Kerry A. Schwarz, PharmD, CSPI
Bevezetés
Colchicine egy széles körben felírt és hatékony gyógyszer kezelésére köszvényes ízületi gyulladás. Az olyan növények, mint az őszi sáfrány vagy a réti sáfrány (Colchicum autumnale) és a glory lily (gloriosa superba) kolchicin alkaloidokat tartalmaznak. A kolhicin egy mitotikus inhibitor, amely megszünteti a sejtosztódást, és úgy gondolják, hogy gyulladáscsökkentő hatása van a leukocita migráció és a gyulladásos glikoproteinek szekréciójának gátlójaként. A kolhicin-toxicitásban szenvedő betegek kezdetben hányinger, hányás, hasmenés és hasi fájdalom gastrointestinalis tüneteivel jelentkeznek. A kolhicintoxicitás késleltetett tünetei közé tartoznak a görcsrohamok, cardialis dysrhythmiák, hypotonia, shock, coagulopathia, pancytopenia és légzőszervi, vese-és májelégtelenség. A halál leggyakrabban a lenyelést követő két időszakban fordul elő: 48 órán belül multiorganikus elégtelenség és az azt követő cardiovascularis összeomlás miatt, vagy a bevétel után három-hét nappal szepszis miatt.
eset bemutatása
egy 78 éves nő, akit három napig hányinger, hányás, hasi fájdalom és hasmenés mutatott be a sürgősségi osztálynak (ED). Egy héttel az ED-be érkezés előtt a beteget ismeretlen betegség miatt engedték ki a kórházból. Nem volt biztos a gyógyszereinek nevében, de beismeri, hogy “fájdalomcsillapítókat” szed.”Korábbi kórtörténete jelentős az ízületi gyulladás szempontjából, és nincs ismert gyógyszerallergiája.
az ED során a beteg tachycardiás lett, hipotenzív, szisztolés vérnyomása 50-60 Hgmm volt, és légzésleállást tapasztalt. Sikeresen újraélesztették, majd az intenzív osztályra szállították intubálva és szellőztetve. Hipotenziója miatt dopamin, epinefrin és vazopresszin infúziókkal kezdték a következő létfontosságú jelekkel: vérnyomás 116/88 Hgmm, pulzusszám 106 ütés / perc, hőmérséklet 94,4 fok. A fizikális vizsgálat során nem reagált a fájdalmas ingerekre, a bőr hűvös és száraz volt, a pupillák pedig középpozícióban voltak, és nem reagáltak. A bélhang normális volt, a tüdő pedig kétoldalúan tiszta.
a laboratóriumi eredmények között szerepelt a nátrium 131 meq/L, a kálium 5, 0 meq/L, a klorid 91 meq/L, a szén-dioxid 17 meq/L, a vér karbamid nitrogénje 63 mg/dL, a szérum kreatinin 4, 4 mg/dL, a glükóz 91 mg/dL, a fehérvérsejtszám 1700 sejt/mcL, a hemoglobin 13, 1 gm/dL, a vérlemezkék összetapadtak, CPK 834 NE/L, CK-MB 13, 6 NE/L, troponin < 0.2 ng/mL, AST 129 IU/l, ALT 40 IU/L, alkaline phosphatase 153 IU/L, direct bilirubin 0.7 mg/dL, and total bilirubin 2.0 mg/dL . An arterial blood gas showed pH 7.32, pCO2 23 mmHg, pO2 477, base excess -13.2, and oxygen saturation 99%. An electrocardiogram revealed sinus tachycardia.
The following morning labs showed a sodium 135 meq/L, potassium 3.6 meq/L, chloride 101 meq/L, carbon dioxide 12 meq/L, blood urea nitrogen 47, serum creatinine 3.6 mg/dL, glucose 142 mg/dL, magnesium 3.0 meq/L, calcium 9.3 meq/L, phosphorus 7.1 mmol/L, white blood count 0.8 cell/mcL, hemoglobin 11.2 gm/dL, vérlemezkék 93 000 / cmm, PT 19 másodperc, PTT 39,5 másodperc, INR 1,9 és CPK 2983.
további történelem során kiderült, hogy a beteget egy héttel ezelőtt engedték ki a kórházból akut köszvényes ízületi gyulladás epizódja után, amelyre naponta kétszer 0,6 mg kolchicint írtak fel neki. Az ED-be érkezés előtti héten elfogyasztott kolchicin teljes mennyisége nem volt elérhető. Többszörös szívmegállás után a család visszavonta a lélegeztető támogatást.
kérdések
- milyen jelek, tünetek és kórtörténet emelheti fel a klinikus kolchicin-toxicitás gyanújának indexét ebben az esetben?
- a beteg által tapasztalt jelek és tünetek összhangban voltak-e a kolchicin toxicitás különböző fázisaival?
- van-e antidotum a kolchicin mérgezésre?
Epidemiológia
a kolchicin elsődleges alkalmazása a köszvényes ízületi gyulladás fájdalmas exacerbációinak megelőzésére és kezelésére szolgál. Több mint kétmillió amerikai szenved köszvényben, és a kockázati tényezők közé tartozik a családtörténet, az elhízás és az alkoholtartalmú italok rendszeres fogyasztása. A köszvény a megnövekedett urát – és húgysavszint következménye, leggyakrabban a csökkent renális elimináció miatt. Bár a betegek sok éven át magas urátszinttel rendelkezhetnek, az akut köszvényes ízületi gyulladás epizódjainak megjelenése általában harminc éves kor után következik be. A gyógyszer által kiváltott köszvény diuretikumokból, ciklosporinból, niacinból vagy levodopából származhat, mivel ezekről a szerekről ismert, hogy csökkentik az urát eliminációját. A felesleges urát húgysavkristályok lerakódását eredményezi az ízületekben és a szinoviális folyadékban. Ez serkenti a polimorfonukleáris (PMN) leukociták és más gyulladásos mediátorok mozgósítását az érintett ízületekbe, leggyakrabban a nagy lábujjba vagy a könyökbe, ami súlyos fájdalmat, duzzanatot és köszvényes epizódot eredményez.
a köszvény kezelésére a kolhicin ajánlott adagja 0,5-1,2 mg orálisan a tünetek megjelenésekor, majd két óránként 0,5-0,6 mg, amíg a fájdalom enyhül, vagy hányinger, hányás vagy hasmenés alakul ki. A tünetek általában tizenkét órán belül enyhülnek, és 48-72 órán belül megszűnnek. A kolhicin intravénás gyógyszerformában is kapható, amelyet a tünetek megjelenésekor 2 mg, majd hat óránként 0, 5 mg-ot adnak a tünetek javulásáig, legfeljebb 4 mg-os adagig 24 órán belül. 2000 – ben az IV.kolhicin helytelen jelölése 0,5 mg/mL-nek 5 mg/mL helyett két esetben jelentős és hosszan tartó multiorgan toxicitást eredményezett. Azoknál a betegeknél, akiknél gyakori a köszvényes ízületi gyulladás, az ajánlott profilaxis adag legfeljebb 2 mg orálisan naponta két-három alkalommal osztott adagban.
a kolchicin alkaloidok a Colchicum autumnale (őszi sáfrány, más néven réti sáfrány) és a Gloriosa superba (glory lily) növényekben találhatók. A kolhicintartalmú növényekből kevesebb toxicitás jelentkezik, mint a gyógyszerből. Az őszi sáfrány és réti sáfrány Angliában, Európában és Afrikában őshonos, de az Egyesült Államokban és Kanadában termesztik. A magok legfeljebb 0-at tartalmazhatnak.8% kolhicin, a corm (szár) legfeljebb 0,6%, a virágok pedig 0,1%. A kolchicin toxicitás a szárított növényi anyagok lenyeléséből is származhat. A glory lily az Egyesült Államokban termeszthető, de Afrikában és a trópusi Ázsiában őshonos. A gumók körülbelül 6 mg kolhicint tartalmaznak 10 gramm gumónként.
patofiziológia
a kolhicin hatékonysága a köszvény kezelésében annak köszönhető, hogy képes csökkenteni a granulociták és más gyulladásos sejtek válaszát. A kolhicin nem csökkenti az uráttermelést, nem fokozza a vese urát kiválasztását, és nem rendelkezik analgetikus tulajdonságokkal. A kolhicin gátolja a sejtosztódást a metafázis korai szakaszában azáltal, hogy zavarja a mitotikus orsókat és a szol-gél transzformációt az osztódó és nem osztódó sejtekben. Ez gátolja a leukociták motilitását, anyagcseréjét és kemotaktikus képességét, és végül sejthalált eredményez. Kimutatták, hogy a kolchicin csökkenti a gyulladásos mediátorok, például a hisztamin szintjét, hogy tovább csökkentse a fájdalmas gyulladásos választ a húgysavkristály lerakódására. A kolhicin anti-mitotikus hatásai nem specifikusak a granulocitákra, és minden sejtvonalat érintenek, ami többszervi toxicitást eredményez. A kolhicin-toxicitás halálozási arányát 0,5 mg/kg-nál nagyobb lenyelés esetén tíz százalékra becsülik, 0,8 mg/kg-nál nagyobb lenyelés esetén pedig akár 100% is lehet.
klinikai megjelenés
a kolchicin toxicitás korai és késői fázisai vannak. Mitotikus inhibitorként a kolhicin toxikus hatásait először a gyomor-bél epithelium gyorsan szaporodó sejtjeiben észlelik. Két-tizenkét órán belül a lenyelés vagy beadása IV kolhicin, hányinger, hasi fájdalom, hányás és hasmenés, ami jelentős folyadékveszteség lehet látni. Elektrolit-egyensúlyhiány és hipotenzió fordulhat elő.
a kolchicin-mérgezés kezdeti fázisát követő többszervi elégtelenség általában a bevétel után nyolc-72 órán belül jelentkezik. Shockot, delíriumot, görcsrohamokat, myocardialis infarctust, cardialis dysrhythmiákat, tüdőödémát, rhabdomyholysist, coagulopathiát, acidózist, emelkedő paralízist, máj-és veseelégtelenséget jelentettek. Pancytopenia alakul ki a fehérvérsejtszám nadirs majd ezt követő szepszis három-hét nappal a kezdeti tünetek. A betegek általában csak hét-tíz nappal a lenyelés után gyógyulnak meg a jelentős toxicitásból.
szenzoros és motoros neuromyopathiákat, paretéziákat és egyéb neurológiai toxicitásokat jelentettek a kolhicin-mérgezés második fázisából való felépülést követően. Egyes esetekben ezek a tünetek egy évnél tovább fennmaradtak.
diagnózis
a kolchicin-mérgezés diagnózisát olyan harminc évnél idősebb betegeknél kell gyanítani, akiknek kórtörténetében ízületi gyulladás vagy köszvény szerepel, hányinger, hányás, hasmenés vagy multisystem elégtelenség korai gastrointestinalis tüneteivel, amelyek késői megjelenésre utalnak. Sok klinikus írja elő a kolchicint, amíg a köszvény megszűnik, vagy hányinger, hányás és hasmenés tünetei alakulnak ki. Ez az ajánlás nem szándékos túladagolást eredményezhet, és a kolhicin analgetikus tulajdonságainak hiányával és a köszvény tüneteinek enyhülésének lehetséges 12 órás késleltetésével kombinálva sok beteg nem kérheti a kezelést, amíg jelentős szervi toxicitás nem alakul ki.
a kolhicin-mérgezés diagnosztizálásában és kezelésében hasznos laboratóriumi értékek közé tartoznak az elektrolitok, a vér karbamid-nitrogénje, a szérum kreatinin, a glükóz és a teljes vérkép (CBC) differenciális értékkel. Ha jelentős multisystem toxicitás alakul ki, ellenőrizni kell az artériás vérgázokat, az elektrokardiogramot, a véralvadási panelt, a májfunkciós teszteket, a kreatin-foszfokinázt (CPK), a troponint és a vizeletvizsgálatot. A tünetmentes betegeket legalább nyolc órán keresztül figyelni kell hányás, hasmenés és egyéb kezdeti gastrointestinalis tünetek kialakulására. A kolhicin-mérgezés gyanúja esetén a tüneteket folyamatosan monitorozni kell, amíg a tünetek megszűnnek a jelentős multiorganikus toxicitás lehetősége miatt, beleértve a cardialis dysrhythmiákat is. Azoknál a betegeknél, akik felépülnek a kezdeti kolhicin toxicitásból, monitorozni kell a fertőzés jeleit és tüneteit, és a késleltetett pancytopenia lehetősége miatt a bevétel után három-hét nappal CBC-re lehet szükség.
kezelés
bár a szén potenciálisan előnyös a kolhicin felszívódásának és a jelentős enterohepatikus recirkulációnak a megelőzésében, korlátozott hasznossága van a hányinger, hányás és vérzéses gastritis kezdeti tünetei miatt. A kolhicin gyors és kiváló felszívódással rendelkezik, és hacsak nem adnak szenet a gastrointestinalis toxicitás megjelenése előtt, alkalmazása súlyosbíthatja a tüneteket és korlátozott előnyökkel járhat. A kolhicin kiterjedt eloszlási térfogata és kiváló szöveti kötődése miatt a hemodialízis és a hemoperfúzió nem hatékonyan távolítja el a gyógyszert, és nem ajánlott, kivéve, ha veseelégtelenségben szenvedő betegeknél támogató intézkedésként alkalmazzák.
az agresszív szupportív kezelés kritikus fontosságú a kolhicinnel mérgezett betegek kezelésében. A folyadék korai újraélesztése és az elektrolit rendellenességek korrekciója elengedhetetlen. Cardialis dysrhythmiákat, myocardialis infarctust, görcsrohamokat, fertőzéseket, coagulopathiát, rhabdomyolysist, veseelégtelenséget és hypotoniát tünetileg kell kezelni, ha ezek előfordulnak. A kolhicin által súlyosan mérgezett beteg esetében gyakran szükség van a lélegeztetőgép támogatására és a vérkészítmény transzfúziójára. Azoknál a betegeknél, akiknél csontvelő-szuppresszió alakul ki, neutropeniás óvintézkedéseket kell alkalmazni. Kolónia stimuláló faktorokat, például G-CSF-et alkalmaztak a kolhicin által kiváltott leukopenia kezelésére. Európában kísérleti kolchicin Fab antitest oldatot alkalmaztak súlyos kolchicin mérgezésben szenvedő betegek kezelésére, azonban ez a termék jelenleg nem kapható kereskedelemben Európában vagy az Egyesült Államokban.
az esettanulmányok megvitatása
- milyen kezdeti jelek, tünetek és kórtörténet keltheti fel a klinikus kolchicin-toxicitás gyanújának indexét ebben az esetben?
tartós hányinger, hasi fájdalom, hányás és hasmenés az ízületi gyulladásban szenvedő betegeknél azonnal irányítsa a klinikust, hogy fontolja meg a kolhicin mérgezést a differenciáldiagnózisban. - a beteg által tapasztalt jelek és tünetek összhangban voltak-e a kolchicin toxicitás különböző fázisaival?
a kezdeti gastrointestinalis tünetek, melyeket hypotonia, majd cardiovascularis összeomlás és neutropenia követ, kolchicin mérgezésre utalnak. - van-e antidotum a kolchicin mérgezésre?
kereskedelmi forgalomban kapható antidotum nem áll rendelkezésre. Az agresszív szupportív ellátás a kolhicin mérgezés kezelése.
