vizsgálat
a distalis myopathiára utaló klinikai képpel rendelkező betegeken végzett vizsgálatokat először a mögöttes myopathiás folyamat jelenlétének megerősítésére kell irányítani, és ki kell zárni az elsődleges neurogén rendellenességet, mint például a motoros neuropathiát vagy neuronopathiát vagy a myopathia más specifikusabb formáit (2.táblázat), majd meg kell határozni a distalis myopathia sajátos formáját.
tekintse meg ezt a táblázatot:
- belső nézet
- felugró ablak megtekintése
2. táblázat
a disztális myopathiák differenciáldiagnózisa
kreatin-kináz
a szérum kreatin-kináz-koncentráció hasznos lehet, ha megemelkedik, de normális vagy csak enyhén emelkedik a distalis myopathia bizonyos formáiban (1.táblázat). A legmagasabb koncentrációk a Miyoshi formában találhatók, amelyben akár 100-szoros növekedés is előfordulhat.5a Nonaka és a Markesbery-Griggs fajtákban a normál felső határ ötszörösének megfelelő kreatin-kináz koncentrációt jelentettek.34
elektromiográfia
az elektromiográfiai vizsgálatok lehetővé teszik az elsődleges myopátiás rendellenesség megerősítését és a myotonikus rendellenesség, valamint a neurogén állapotok, például a motoros neuropathiák és neuronopathiák kizárását. A tűvizsgálat megmutatja a jellemző korai toborzást, alacsony amplitúdójú, rövid időtartamú motoregység potenciálok, különösen a legsúlyosabban érintett izmokban, de olyan izmokban is, amelyek klinikailag normálisak lehetnek, jelezve a myopátiás folyamat diffúz jellegét. A spontán aktivitás, mint például a fibrillációs potenciál és a pozitív hullámok a disztális myopathia bármely formájában megtalálhatók, és különösen a súlyosabban érintett izmokban kiemelkedő lehet.15 ezek a megállapítások összefüggésben lehetnek a szegmentális nekrózison vagy degeneráción áteső izomrostok funkcionális denervációjával (myogén denerváció). A Laing myopathia egyes eseteiben ( FL Mastaglia, publikálatlan megfigyelések) a megnövekedett jitter és blokkolás, valamint a megnövekedett rostsűrűség megállapítása szintén összeegyeztethető az izomrostok denervációjának és reinnervációjának folyamatával, amely a motoros axonok terminális csírázásának eredményeként30 a motoregység architektúrájának átalakításával jár, mint az izomdisztrófia más formáiban.31 mindazonáltal nem zárható ki annak a lehetősége, hogy a distalis myopathia egyes formáiban elsősorban a motoros idegvégződések érintettek, különösen a Welander formában, amelyben az érzékszervi és autonóm idegműködés változásai, valamint a suralis idegben a mielinizált rostok számának csökkenése figyelhető meg.14
izombiopszia
a biopszia olyan szórványos vagy családi esetekben javallt, amelyekben a diagnózist nem állapították meg, és lehetővé teszi más, jellegzetes szövettani változásokkal járó myopathiák, például mitokondriális myopathia, glikogén, lipid vagy desmin tárolási myopathiák, veleszületett myopathiák, például nemalin, vagy mag myopathiák és inklúziós test myositis, valamint krónikus neurogén rendellenességek kizárását (2.táblázat).
a disztális myopathiák a szövettani változások szempontjából nagyjából két csoportba sorolhatók: először is azok, amelyekben a fő változások közé tartozik az izomrost-nekrózis és a változó fokú dystrophiás változásokkal járó regeneráció, mint például a Miyoshi és a Markesbery-Griggs fajtákban35; másodszor pedig azok, amelyek az izomrostokban az inclusion body myositisben és az örökletes inclusion body myopathiákban található peremes vakuolák és tubuloszálas zárványok jelenlétével jellemezhetők. Ez utóbbi megállapításokat először a disztális myopathia (Nonaka)432 autoszomális recesszív Japán formájának szövettani jellemzőjeként ismerték el, de azóta a skandináv formákban is megtalálhatók1014, de a mai napig nem a Laing myopathia.7 peremes vakuolát és 16-18 nm fonalas zárványt is jelentettek recesszív oculopharyngodistalis myopathia esetén, de ezekben az esetekben nem voltak jelen az oculopharyngealis izomdisztrófiában jellemző 8,5 nm intranuclearis zárványok.33
a peremes vakuolák nagyobb valószínűséggel találhatók meg a klinikailag érintett disztális végtag izmokban, például az elülső tibialis izmokban, és hiányozhatnak a proximális izmokban, mint például a vastus lateralis. A biopsziához a legmegfelelőbb izom tehát az egyik borjú – vagy alkarhosszabbító izom, feltéve, hogy nem túl súlyosan atrofált, ebben az esetben a biopszia kevés vagy semmilyen maradék izomszövetet nem mutathat, és nem lehet meggyőző. A mágneses rezonancia képalkotás vagy CT tapasztalataink szerint hasznos volt a borjú és az alkar izmainak érintettségének felmérésében, és hasznos lehet a biopsziához szükséges izom kiválasztásában. Ha a disztális izmok túlságosan súlyosan érintettek, célszerű proximális izom biopsziát végezni, mint például a vastus lateralis, rectus femoris vagy bicepsz brachii
molekuláris genetikai vizsgálatok
kapcsolódási vizsgálatok
1995 óta a disztális myopathia mind a hat fő elismert formájának génjeit lokalizálták az emberi genomban (1.táblázat). Ezek közé tartozik a gyermekkori kezdeti disztális myopathia (MPD1) 14Q–ig,7 Miyoshi myopathia 2p12-14,8 Nonaka myopathia (distalis myopathia peremes vakuolákkal) 9P1-q1-ig,9 tibialis izomdisztrófia (Udd myopathia) 2q31-ig,34 Welander distalis myopathia 2p13.35 ezenkívül a Markesbery-Griggs disztális myopathia ugyanarra a lókuszra lett feltérképezve, mint az Udd tibialis muscularis dystrophy3637, így a két rendellenesség valószínűleg allél, a nyilvánvaló jelölt gén a kapcsolódási régióban az óriás izomfehérje, a titin génje.34 A Nonaka myopathia a 9. kromoszóma hasonló régiójához kapcsolódik, mint az örökletes inklúziós test myopathia quadriceps sparing (hIBM)38-mal, ezért ez a két rendellenesség valószínűleg allélos is. A Welander és a Miyoshi myopathia lokuszai nagyon közel állnak egymáshoz, és ez a két állapot allélos is lehet, annak ellenére, hogy nagyon eltérő klinikai és patológiai fenotípusuk van. Genetikai heterogenitást állapítottak meg a Miyoshi myopathia fenotípus esetében.39Linssen et al39 kimutatta, hogy néhány Miyoshi fenotípusú család nem mutatott kapcsolatot az ismert 2.kromoszóma génrégióval. Valószínű kapcsolatot mutattak ki a 10-es kromoszóma 23 cM-es régiójával a d10s189 és a D10S1423 markerek között két ilyen családban. A kapcsolat azonban a családok kis mérete miatt nem volt jelentős (LOD 2.57). A szerzők azt is felvetették, hogy a Miyoshi fenotípusnak lehet egy harmadik lokusza is, mivel négy családjuk egyike nem mutatott kapcsolatot sem a 2., sem a 10. kromoszómával.39
nem tettek közzé kapcsolatvizsgálatokat oculopharyngodistalis myopathiában szenvedő családokban. Az 5q31-hez való kapcsolódást azonban nemrégiben kimutatták egy dominánsan átvitt disztális myopathiában szenvedő családban, amely a hangszalaggal és a garat gyengeségével jár, de a szemizmok bevonása nélkül.40
vannak olyan disztális myopathia családok, amelyek nem kapcsolódnak egyik ismert lókuszhoz sem.41 a disztális myopathiák és az örökletes inklúziós test myopathiák (hIBM) közötti nyilvánvaló kapcsolat azt jelenti, hogy a hIBM-re azonosított összes lokuszt át kell vizsgálni a disztális myopathia családokban való kapcsolat szempontjából, amelyek nem mutatnak kapcsolatot a többi ismert lokusszal. Ezen hIBM lokuszok némelyike valószínűtlennek tűnhet-például a veleszületett ízületi kontraktúrákkal, ophthalmoplegiával és peremes vakuolákkal járó autoszomális domináns myopathia nemrégiben leírt lokusza42—mivel a klinikai kép, amely magában foglalja a proximális gyengeséget, annyira különbözik a klasszikus disztális myopathiáktól. A diszferlin fenotípus és a 2Q kromoszóma (Udd/Markesbery/Griggs) fenotípus pleiotropikus jellege azonban arra utal, hogy a többszörös fenotípusok más disztális myopathiával/hIBM lokuszokkal is összefüggésbe hozhatók.
mivel a felelős géneket még nem sikerült azonosítani a legtöbb disztális myopathiában, jelenleg csak az ismert domináns és recesszív disztális myopathia loci kapcsolatvizsgálatai lehetségesek ezekre a betegségekre új családokban. A jelentős kapcsolathoz ésszerűen nagy számú érintett tag szükséges a domináns és recesszív családokban: nagyobb, mint 10 a domináns betegség “csak affecteds” elemzéséhez, és a recesszív betegséget elkülönítő egyedülálló családok valószínűleg nem eredményeznek jelentős LOD-pontszámot, hacsak nincs jelentős rokonság. Ezért valószínű, hogy a legtöbb egyéni család nem lesz elég nagy ahhoz, hogy jelentős LOD-pontszámot hozzon létre, és csak azt lehet kimutatni, hogy a kapcsolat kompatibilis a klinikailag diagnosztizált betegséggel a legtöbb családban.
Mutációelemzés
jelenleg csak a dysferlin gén szűrhető mutációk szempontjából. Mielőtt azonban bármilyen Miyoshi fenotípusú betegnél megkezdené a mutáció elemzését, az azonosított genetikai heterogenitás a Miyoshi myopathy39-ben a 2p kromoszóma diszferlin lokuszának összekapcsolási elemzését írja elő. A diszferlin gén nagy, 55 exonból, 6,9 kb cDNS-ből áll, és a mutációk a cDNS hosszában oszlanak el, a mutáció nyilvánvaló hotspotjait még nem azonosították.1213 bár a dysferlin gén mutációival kapcsolatos összes eset emelkedett kreatin-kináz koncentrációt mutat, a klinikai fenotípusok nagyon változóak. Leginkább a borjúgyengeség dominál, de egyes esetekben az elülső tibialis izmok súlyosabban érintettek. Tekintettel a fenotípus ezen variabilitására, ésszerű lehet minden magas kreatin-kináz koncentrációjú beteg diszferlin génmutációinak szűrése, függetlenül a distalis myopathia fenotípusától.
a Laing myopathiáért felelős mutált gént még nem sikerült azonosítani. Bár a kapcsolat régió 14Q 11.A 2-q13 ismert, hogy magában foglalja az oculopharyngealis dystrophia lokuszt, sem a hármas ismételt expanzió a pabp2 génben, amely az oculopharyngealis dystrophy43-hoz kapcsolódik, sem a gén pontmutációját nem azonosították a Laing myopathiában (NG Laing, publikálatlan megfigyelések). Hasonlóképpen, a pab2 génben nem találtak mutációkat az oculopharyngodistalis myopathia Japán eseteiben (I Nonaka, publikálatlan megfigyelések).
végül, amint az a végtagöv disztrófiáiban történt, 44 miután a felelős géneket azonosították, a disztális myopathiák molekuláris diagnózisát nagymértékben segíteni kell immunhisztokémiai vizsgálatok a géntermékek ellenanyagainak felhasználásával.
jövőbeli vizsgálatok
az érintett izmok eloszlása nagyon hasonló a Laing és az Udd/Markesbery/Griggs myopathiákban, a megjelenés korának különbsége ellenére. Érdekes lesz látni a jövőben, hogy az ezekben mutált fehérjék és a többi disztális myopathia kölcsönhatásba lépnek-e, csakúgy,mint az izomdisztrófiákban mutált vagy hiányzó fehérjék.45 két-hibrid vizsgálatok segítségével dysferlin segíthet azonosítani más disztális myopathia gének, ha ez így van.
