E-Vitamin-kezelés alkoholmentes steatohepatitisben szenvedő betegek számára
Jhonathan Ferney kontra ons M. (1), Gustavo Amador Crespo H. (1), Juan Carlos Restrepo G. MD. Esp, MSc, PhD. (2)
(1) orvostanhallgató az Universidad de Antioquia Orvostudományi Karán Medellben, Kolumbiában.
(2) egyetemi docens a Belgyógyászati Tanszék és a Gastrohepatology csoport a Universidad de Antioquia és hepatológus a kórházban Pablo Tob Apostoln Uribe medellben (Kolumbia). [email protected]
kapott: 12-02-14 elfogadott: 05-11-14
absztrakt
a nem alkoholos steatohepatitist (NASH) szövettanilag a májsejtek ballonozása, lobularis gyulladás és steatosis jellemzi. Ha ez a diagnózis gyanúja merül fel, fontos kizárni a májkárosodás egyéb okait, különösen a túlzott alkoholfogyasztást. Mindazonáltal eddig a biopszia az egyetlen rendelkezésre álló módszer a diagnózis megerősítésére. Az E-vitamint első vonalbeli terápiának kell tekinteni ennek a betegségnek a kezelésére, mivel számos klinikai vizsgálat kimutatta, hogy a 800 UI/nap dózis javítja a Nash-ban szenvedő nem diabéteszes felnőttek szövettanát, még akkor is, ha nincs jelentős hatás a fibrózisra. Ezeket az eredményeket biopsziák igazolták. A gyógyszer használatának bizonyított előnyei ellenére fontos tisztában lenni azzal, hogy használata nem helyettesítheti az étrend és a testmozgás változásait, hanem inkább ezeknek az intézkedéseknek a kiegészítéseként kell tekinteni.
kulcsszavak
alkoholmentes steatohepatitis, E-vitamin, oxidatív stressz.
bevezetés
a Nash-t szövettanilag a hepatocyták ballonosodása, lobularis gyulladás és steatosis jellemzi (1, 2). Jelenleg a NASH-t csak májbiopsziával lehet diagnosztizálni, amely a diagnosztikai arany standard. Információt nyújt a gyulladás, a nekrózis és a fibrózis jelenlétéről és mértékéről is, amelyek mind fontosak a beteg prognózisának megállapításához (2-5). A NASH és az alkoholos steatohepatitis közötti különbségek mikroszkopikusan kicsiek, ami megnehezíti a szövettani megkülönböztetést. Ezért fontos, hogy információt szerezzen a betegtől az ivási szokásairól (4).
a NASH egy sokkal szélesebb entitás része, az úgynevezett NAFLD (alkoholmentes zsírmájbetegség), amely magában foglalja a máj steatosis korai stádiumait: gyulladás nélküli steatosis, enyhe gyulladással járó steatosis. Végül a NAFLD a Nash jellegzetes gyulladásos állapotává alakul, amely fibrózissá, végül cirrhosissá alakul (1, 2, 5). Még nem teljesen világos, hogy az egyének az egyszerű steatosistól a gyulladásos állapotig haladnak. A genetikai érzékenység, az anyagcserezavarok és az oxidatív stressz közötti kölcsönhatások a legfontosabb tényezők (6, 7).
a NAFLD a legelterjedtebb májbetegség világszerte (2, 4, 6). A NAFLD prevalenciája becslések szerint 20-30%, a Nash prevalenciája pedig 2-3% a nyugati világ általános népességében (8).
antioxidáns tulajdonságai miatt az E-vitamint a jelenlegi amerikai Irányelvek ajánlják a NASH kezelésére. “A napi 800 NE / nap adagban alkalmazott E-Vitamin (^- tokoferol) javítja a máj szövettanát nem diabéteszes felnőtteknél, biopsziával bizonyított NASH-szal” ez nem zárja ki a beavatkozás fontosságát a beteg életmódjában és étrendjében, mint a Nash-ben szenvedő betegek alapkezelésének részeként (9, 10). Ebben a cikkben áttekintjük a Nash patofiziológiáját, különös tekintettel az E-vitamin szerepére a betegségben szenvedő betegek kezelésében.
patofiziológia
míg a Nash patogenezise még nem teljesen világos, az eddigi legjobban elfogadott hipotézis a steatosishoz, majd a steatohepatitishez vezető események magyarázatára a “kétütemű” elmélet. A betegség kialakulásának első találata a zsír túlterhelése (11, 12). Az ülő életmód, a genetikai tényezők és a megnövekedett kalóriabevitel miatt az egyének hajlamosabbak az inzulinrezisztencia és a hiperinsulinémia kialakulására, ami a máj lipidszintézisének növekedéséhez és a szabad zsírsavak felszabadulásához vezet a zsírszövetből. Ha a máj ebben az állapotban marad, akkor képtelenné válik az összes előállított zsírsav metabolizálására, amelyeket eltávolítanak a keringésből. Ez az állapot végül a második találathoz vezet, amely a máj steatosis és az oxidatív stressz (4, 5, 13).
az oxidatív stressz olyan egyensúlyhiány, amely előnyben részesíti a pro-oxidánsokat az antioxidánsokkal szemben (3). A máj steatosis során a hepatociták hipermetabolikus állapotba kerülnek, ami a szabad gyökök fokozott termeléséhez vezet a sejtorganellákban (13). A hepatocitákban a reaktív oxigénfajok (ROS) növekvő mennyisége lipidperoxidációhoz vezet, amely olyan reakció, amely további, potenciálisan pusztító hatású szabad gyökök folyamatos ellátását biztosítja (14, 15).
az egyik antioxidáns az E-vitamin (tokoferol), amely reagál a lipid-peroxidokkal, hogy zsírsavakká redukálja őket. Ezek alkotják a viszonylag stabil tokoferoxil gyököt, amely elég hosszú ideig fennmarad ahhoz, hogy a sejtfelszínen a C-vitaminnal való reakció útján visszatérjen a tokoferolba (12). E tulajdonság miatt az E-vitamint fontolóra vették a Nash-ben szenvedő betegek kezelésére (13, 16).
megnyilvánulások és diagnózis
a NAFLD egy gyakori szindróma, amely az egyszerű steatosistól a steatohepatitisig (Nash) terjed, majd fibrózissal és cirrhosissal (5). Bár a diagnózis során a legtöbb beteg tünetmentes, egyes betegek, különösen a gyermekek, panaszkodhatnak a fáradtságról és a kényelmetlenségről. A has jobb felső negyedében fellépő kellemetlenség, az aminotranszferázok megnövekedett szintjének gyanúja, valamint a hasi ultrahang fényes májbetegséggel mind a betegség jelei. Az elhízást, a cukorbetegséget és a diszlipidémiát is figyelembe kell venni a NAFLD-vel és a NASH-val kapcsolatos állapotok értékelésekor (5, 17).
a diagnosztikai értékelés során a májbetegség egyéb gyakori okait ki kell zárni, de végső soron a májbiopszia az egyetlen rendelkezésre álló módszer a diagnózis megerősítésére. Fontos a beteg prognózisának meghatározása is (1.táblázat) (3, 4). Nagy klinikai értéke ellenére a biopszia drága, és a morbiditás enyhe növekedéséhez vezet, és ritka esetekben mortalitást eredményez. Ezt az eszközt csak azoknál a betegeknél kell figyelembe venni, akiknél alkoholmentes máj steatosis gyanúja merül fel, akiknél magas a steatohepatitis és az előrehaladott fibrózis kockázata (elhízás, II.típusú diabetes mellitus, diszlipidémia és metabolikus szindróma), valamint bizonytalan diagnózis esetén (3, 9).
az E-VITAMIN szerepe a nem alkoholos STEATOHEPATITIS kezelésében
jelenleg nincs hatékony kezelés a NASH számára. Mindazonáltal, figyelembe véve az E-vitamin mint antioxidáns faktor fontos szerepét, számos klinikai vizsgálatot végeztek annak érdekében, hogy bemutassák előnyeit a betegség klinikai és kórszövettani fejlődésében (2.táblázat).
ezek között szerepel a PIVENS vizsgálat (pioglitazon versus E-vitamin versus placebo nem diabéteszes betegek kezelésére alkoholmentes steatohepatitisben). Ez egy multicentrikus, kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálat volt, amelyben a szövettani javulást 247, NASH-kezelésben részesülő, nem diabéteszes és nem cirrhotikus betegnél értékelték. A betegeket véletlenszerűen osztották be napi adag pioglitazon (80 beteg), E-vitamin (84 beteg) vagy placebo (83 beteg) kezelésére kilencvenhat héten keresztül (18). A napi adag 30 mg volt a pioglitazon és 800 NE Az E-vitamin esetében. ez a vizsgálat azt mutatta, hogy az E-vitamint kapó betegek 43% – A (P = 0, 001) javult, szemben a pioglitazont kapók 34% – ával (P = 0, 04) és a placebót kapók 19% – ával. A pioglitazon és a placebo javulási arányában mutatkozó különbség nem volt statisztikailag szignifikáns, míg az E-Vitamin és a placebo javulási arányában mutatkozó különbség igen. Mindazonáltal mindkét gyógyszer az aminotranszferáz szint javulásával, a steatosis és a lobularis gyulladás csökkenésével járt, de egyik sem eredményezett javulást a fibrosisban. Ugyanez a vizsgálat azt mutatta, hogy a kezelés után az E-vitamin volt szuszpendált aminotranszferáz szintje emelkedett, jelezve, hogy határozatlan beadása a kezelés lehet szükség. Ezenkívül nem találtak szignifikáns különbséget az E-vitamin káros hatásai és a placebók káros hatásai között (19).
a PIVENS vizsgálat újraértékelése Hoofnagle et al. az E-vitamint vagy placebót kapó betegek szérum ALT-válaszára összpontosított, és arra, hogy ez a válasz összefüggésbe hozható-e a kezdeti klinikai, szövettani elváltozásokkal és a testtömeg-változásokkal való kölcsönhatásokkal. Megállapították, hogy az ALT változásai gyakoribbak voltak azok között, akik E-vitamint kaptak (48%), mint azoknál, akik placebót kaptak (16%; p <0,001). Az E-vitamint kapó csoportban az ALT-válaszok a nem alkoholos zsírmájbetegség (NAFLD) csökkent aktivitásával társultak, de a fibrózis nem javult a kezelés befejezése után a 96.héten. Az ALT-szint az E-vitamin csoportban emelkedett a beadás befejezése után, de a placebo csoportban nem emelkedett a beadás befejezése után. A 120. héten mindkét kezelési csoportban majdnem azonos volt az ALT-szint. Ezek az eredmények hasonlóak a PIVENS-vizsgálat fő publikációjának teljes kohorszában bemutatottakhoz. Ezenkívül az eredmények azt mutatták, hogy a testsúlycsökkenés (2 kg vagy annál nagyobb) szintén összefügg az ALT-válasszal, javult a NAFLD (<0,001) és javult a fibrózis (p <0,02), de az E-vitamin nagyobb hatással volt a NAFLD-re, függetlenül a testtömeg változásától. Végül meg kell jegyezni, hogy az E-vitamin és a fogyás hatása az ALT válaszra és a szövettanra független, ami azt jelenti, hogy még azok a betegek is, akik lefogynak, részesülnének az E-vitamin terápiában (20).
a TONIC (nem alkoholos zsírmájbetegség kezelése gyermekeknél) vizsgálat egy másik multicentrikus, kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálat volt. A vizsgálatban 173, nyolc és tizenhét év közötti beteg vett részt. A betegeket véletlenszerűen E-vitaminra (58 beteg), metforminra (57 beteg) vagy placebóra (58 beteg) osztották be 96 héten keresztül. Az E-vitamin adagja naponta kétszer 400 NE, a metforminé pedig naponta kétszer 500 mg volt (21). Egyik szer sem volt jobb a placebónál a kiindulási ALT-szint legalább 50% – os tartós csökkenése, illetve a 40 E/L-es vagy annál kisebb tartós ALT-szint elérése tekintetében. A méréseket 12 hetente végeztük a 48. héttől a 96.hétig. Ez a tanulmány azt is megállapította, hogy a Nash felbontása szignifikánsan magasabb volt az E-vitaminnal kezelt betegek csoportjában, mint a placebo csoportban. Ezt az eredményt a hepatocelluláris ballonozás jelentős csökkenésének tulajdonították, amelyet az E-vitaminnal kezelt betegeknél találtak. Ez hasonló a PIVENS eredményeihez, annak ellenére, hogy a tonikos vizsgálat nem vizsgálta elsődleges eredményként a csökkent hepatocelluláris léggömbölyödést, mivel a nalfd kórszövettani különbségei voltak a gyermekgyógyászati betegeknél és a felnőtteknél. A tónusos vizsgálat nem talált javulást a fibrózisban (22).
ezt a két nagy vizsgálatot megelőzően más kisebb vizsgálatok is voltak, amelyek eredményei jelentős különbségeket mutattak az értékelt elsődleges eredményekben. A sokkal kisebb populációk mellett ezeknek a vizsgálatoknak kevesebb volt a monitorozási ideje, és néhányat nem kontrolláltak placebo csoportokkal.
egy 2007-es tanulmány Yakaryilmaz et al. megvizsgálta az E-vitamin hatását kilenc olyan betegre, akiknek a Nash diagnózisát biopsziával igazolták. A tanulmány az E-vitamin hatását értékelte a peroxiszóma proliferátor által aktivált Gamma receptorra (PPARG) és az inzulinrezisztenciára. A betegek 800 mg E-vitamint kaptak naponta 24 héten keresztül. A kezelés megkezdése előtt a betegek máját biokémiai és szövettani vizsgálatnak vetették alá. Ezeket az értékeléseket a kezelés befejezése után megismételték. A 24. hét végén statisztikailag szignifikáns AST, ALT és steatosis csökkenést észleltek, de a gyulladás és a fibrosis szintjében nem találtak szövettani változást. Egyetlen beteg sem tapasztalt káros hatásokat az E-vitamin Ezen adagolásakor (23).
Vajro, et al. (2004) tanulmányt készített egy 28 gyermekből álló csoportról, amelynek elhízással összefüggő májműködési zavara volt. A betegeket két csoportra osztották. Az első csoport átlagéletkora 9,88 (+/- 3,97) év, a második csoporté pedig 10,7 (+/- 3,45) volt. A betegeket megvizsgálták annak megállapítására, hogy az E-vitamin-kezelés jótékony hatással van-e a testsúlycsökkenésre, a transzaminázszintre és az ultrahanggal mért steatosisra. A vizsgálatba bevont gyermekek mindegyike krónikus hypertransaminasemia (AST vagy ALT szint 1,5-szerese a normál érték felett több mint 6 hónapig), valamint ultrahangban steatosis jelei voltak. A vizsgálat egy-vak elrendezésű volt, amelyben a betegeket két csoport egyikébe randomizálták: 1. csoport (placebo plusz étrend) és 2.csoport (E-vitamin + diéta). Később minden csoportot felosztottak attól függően, hogy a beteg megfelel-e a kezelésnek. Az 1. csoportot az étrendnek megfelelők számára az 1a alcsoportra, az 1b alcsoportra pedig azok számára, akik nem feleltek meg. A 2. csoportot 2A alcsoportra osztották azok számára, akik megfeleltek az E-vitamin-terápiának, és 2b alcsoportra azok számára, akik nem feleltek meg az E-vitamin-terápiának. A 2A alcsoportot tovább osztottuk a 2A1 alcsoportra azok számára, akik nem tartották be az étrendet, a 2A2 alcsoportra pedig azok számára, akik betartották az étrendet. A tanulmány megállapította, hogy az E-Vitamin napi 400 mg-os dózisa jelentősen csökkentette az ALT-értékeket a 2A alcsoportba tartozó betegeknél, akik a súlyváltozásoktól függetlenül közelítették meg a normalizálódást. Másrészt azok a betegek, akik magas E-vitamin szérumszintet értek el, és lefogytak, elérték az ALT normalizálódását és a steatosis remisszióját. Továbbá, az 1a alcsoport összehasonlítása, amely csak a diétát tartotta be, és a 2A1 alcsoport, amely csak az E-vitamin terápiát alkalmazta, azt találta, hogy mindkét betegcsoportban csökkent az ALT szintje a monitorozás két hónapjában, de az 1A alcsoportban (csak a diétát tartotta be) nagyobb csökkenés volt tapasztalható, mint a 2A1 alcsoportban (csak az E-vitamint tartotta be) az ellenőrzés öt hónapjában. A steatosis minden jele eltűnt az ultrahangképekből a 2A2 alcsoportban, akik 400 mg E-vitamin-kezelés alatt fogytak. Ezek az eredmények kiemelik az egészséges táplálkozás előmozdításának fontosságát, mint a Nash-ben szenvedő betegek egyik fő kezelési beavatkozását, de azt is meg kell jegyeznünk, hogy sok beteg nem felel meg az étrendi rendszereknek, amelyek a beavatkozás kudarcához vezetnek. Ez hangsúlyozza az antioxidánsok, például az E-vitamin jó alternatív terápiaként történő alkalmazásának fontosságát ezeknek a betegeknek (24).
kísérleti tanulmány Kugelmas, et al. (2003) értékelte az American Heart Association diéta 1.lépésének hatását fokozott aerob testmozgással kombinálva az E-vitamin napi adagolásával és anélkül a citokinek (TNF alfa, IL-8, IL -6) profiljára és a májenzimek szintjére 16, 18 és 65 év közötti betegnél, biopsziával bizonyított Nash-szal. Ez egy egyszeri vak vizsgálat volt, amelyben a betegeket véletlenszerűen 800 NE E-vitaminra osztották be naponta. Azok a betegek, akik nem kaptak E-vitamint, placebót kaptak. A vizsgálatot 12 hét alatt végezték el. A citokin értékek nem csökkentek szignifikánsan a testsúlycsökkenéssel E-vitamin beadásával vagy anélkül a vizsgálat során. Az életmódbeli változások a májenzimek és a plazma koleszterin szintjének javulásával jártak együtt a NASH-ben szenvedő betegeknél, míg az E-vitamin dózisa ebben a vizsgálatban nem mutatott további előnyöket. Ennek oka lehet a kis mintaméret, a rövid követési idő vagy az alkalmazott E-vitamin adagolása (25, 26).
a 2013 novemberében közzétett áttekintés A Nash-ben szenvedő betegek kezelésének jelenleg rendelkezésre álló lehetőségeiről elismerte az E-vitamin első vonalbeli terápiaként történő alkalmazására vonatkozó jelenlegi ajánlást biopsziával megerősített Nash-ben szenvedő betegeknél, akik nem cirrhotikusak és nem rendelkeznek cukorbetegséggel, de kiemelte azt a tényt is, hogy ez a terápia csak a betegek kevesebb mint felénél mutatott jelentős előnyt. Ezért a felülvizsgálat arra a következtetésre jutott, hogy a jövőbeni kezelési stratégiáknak a patogén betegség útjain kell alapulniuk, ha a Nash-ben szenvedő betegek hatékony kezelését valaha is kidolgozzák (27).
Ji H-F et al. meta-analízist végzett, hogy értékelje az E-vitamin hatását az aminotranszferázok csökkentésére NAFLD-ben, Nash-ban és krónikus hepatitis C-ben (CHC) szenvedő betegeknél. Az általuk megvizsgált négy vizsgálatban NASH-ben szenvedő betegek vettek részt, akik E-vitamin-kiegészítőket kaptak. A vizsgálatok a TONIC és a PIVENS vizsgálatokat foglalták magukban. Megállapították, hogy az E-vitamin képes optimalizálni az AST és az ALT szintjét ezekben a betegekben. Meg kell azonban jegyezni, hogy ezt a metaanalízist korlátozta az életmódbeli változtatásokkal, testmozgással és egyéb antioxidánsok alkalmazásával járó beavatkozások hatásainak kizárására való képtelenség, valamint a krónikus májbetegség egyéb kockázati tényezőinek, például az alkohol-és kábítószer-fogyasztásnak a kizárására való képtelenség, emellett a vizsgálatok heterogenitását is figyelembe kell venni, mivel ez korlátozza az átfogó elemzést, valamint az aminotranszferáz-szintek tekintetében kevésbé specifikus, mint a májbetegség diagnosztizálásakor és értékelésekor vett biopsziák (28).
bár az E-vitamin Nash-ban szenvedő betegek hatásának felmérésére szolgáló főbb tanulmányok között nem találtunk statisztikailag szignifikáns különbségeket a placebók és más terápiás lehetőségek rövid távon, aggodalomra ad okot az E-Vitamin hosszan tartó használatának lehetséges káros hatásai.
kilenc randomizált szisztematikus áttekintés új randomizált placebo-kontrollos vizsgálatokat tartalmazott az E-vitamin hatásának értékelése érdekében legalább egy évig a cerebrovascularis balesetek általános előfordulására, valamint a cerebrovascularis balesetek altípusaira. Megnövekedett a vérzéses stroke kockázata (RR = 1,22, 95% CI: 1,0-1,48, p = 0,045). A felülvizsgálat eredményei miatt a kutatók azt javasolják, hogy elkerüljék az E-vitamin válogatás nélküli használatát a hemorrhagiás stroke súlyos következményei miatt a morbiditásban és a mortalitásban (29).
egy randomizált, placebo-kontrollos vizsgálat, amelyben 35 533 beteg vett részt, akiket legalább hét évig követtek, tanulmányozta az E-Vitamin prosztatarákkal kapcsolatos kockázatait. Összehasonlított egy placebo csoportot egy E-vitamint kapó csoporttal, napi 400 NE dózisban. Jelentősen megnőtt a prosztatarák kockázata azok között, akik E-vitamint szedtek (HR 1,17; 99% CI, 1,004-1,360; p = 0,008). A kockázat abszolút növekedése 1,6 / 1000 fő év volt (30).
egy másik metaanalízis az E-vitamin-kiegészítés dózis-válasz kapcsolatát és a teljes mortalitást vizsgálta felnőtteknél. Azt mutatta, hogy azoknál a betegeknél, akik nagy dózisú E-vitamint kapnak (400 NE/nap vagy annál nagyobb), minden okból megnövekedett a mortalitás. Ez a metaanalízis a keresést randomizált, kontrollos vizsgálatokra korlátozta, amelyek betegmintái olyan felnőttekből álltak, akik E-vitaminnal vagy más vitaminokkal vagy ásványi anyagokkal kombinációban részesültek, és amelyek kizárták a terhes nőket, és amelyeknek legalább 1 éves kezelése és monitorozása volt. A meta-analízis eredményeit körültekintően kell mérlegelni, mivel számos vizsgálat kis mintanagyságú, és több krónikus betegségben szenvedő beteg körében végezték. Ez korlátozza a tanulmány azon képességét, hogy általánosítsa az eredményeket az egészséges felnőtt populációra (31).
következtetés
bár jelenleg nincs hatékony gyógyszeres kezelés a NASH-ban szenvedő betegek számára, a pivens-vizsgálat által bemutatott bizonyítékok arra utalnak, hogy az E-vitamin megfelelő beadása javítja a máj szövettanát felnőtt, nem cirrhotikus NASH-ben szenvedő betegeknél, akiknek nincs cukorbetegségük. Ennek ellenére további vizsgálatokra van szükség, mielőtt ez az ajánlás kiterjeszthető cukorbetegekre vagy Nash-szal járó cirrhosisos betegekre. A Nash-ban szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél végzett vizsgálatok nem találtak elegendő bizonyítékot az E-vitamin alkalmazásának alátámasztására. az E-Vitamin beadása mellett kimutatták, hogy a fogyás csökkenti a steatosist és a májgyulladást. Minden beteg számára ajánlott az alacsony kalóriatartalmú étrend, a fokozott fizikai aktivitással kombinálva. Ami a mellékhatásokat illeti, nem találtunk statisztikailag szignifikáns különbséget az E-vitamin rövid távú használatában a placebóval és más kezelési lehetőségekkel. Ennek ellenére az E-Vitamin válogatás nélküli használata nem ajánlott hosszú ideig, mivel bizonyítékok utalnak a prosztatarák, a vérzéses stroke és a halál minden okának fokozott kockázatára.
1. Abbas AK, Fausto N. Hígado, vesícula biliar y vías biliares. En: Robbins SL, Mitchell RN, Kumar V, Abbas AK, Fausto N. funkcionális és szerkezeti egység. 8va Szerk. Barcelona: Elsevier; 2012. o. 645-687.
2. Brunt E, Neuschwander-Tetri B, Burt AD. Zsíros májbetegség: alkoholos és alkoholmentes. Hu: Burt AD, Ferrell, l Portmann BC. MacSween máj patológiája. 6. Kiadás. Egyesült Királyság: Elservier; 2012. o.293-359.
3. Corrado RL, Torres DM, Harrison SA. Az alkoholmentes zsírmájbetegség kezelési lehetőségeinek áttekintése. Med Clin N Am 2014; 98: 55-72.
4. Koek GH, Liedorp PR, Bast A. az oxidatív stressz szerepe alkoholmentes steatohepatitisben. Clinica Chimica Acta 2011; 412: 1297-1305.
5. Cortez-Pinto H, Ermelinda Camilo M. Alkoholmentes zsírmájbetegség / alkoholmentes steatohepatitis (NAFLD/NASH): diagnózis és klinikai lefolyás. Legjobb Gyakorlat & Kutatási Klinikai Gasztroenterológia 2004; 18 (6): 1089-104.
6. Mishra A, Younossi ZM. Az alkoholmentes zsírmájbetegség epidemiológiája és természetrajza. Klinikai és kísérleti Hepatológiai folyóirat 2012; 2(2): 135-44.
7. Rolo AP, Teodoro JS, Palmeira CM. Az oxidatív stressz szerepe a nem alkoholos steatohepatitis patogenezisében. Ingyenes Radic Biol Med 2012; 52(1): 59-69.
8. Machado MV, Cortez-Pinto H. Az alkoholmentes zsírmájbetegség nem invazív diagnózisa. Kritikus értékelés. Hepatológiai folyóirat 2013; 58(5): 1007-19.
9. Chalasani N, et al. Az alkoholmentes zsírmájbetegség diagnosztizálása és kezelése: az American Association for the Study of Liver Diseases, az American College of Gastroenterology és az American Gastroenterological Association gyakorlati útmutatója. Hepatológia 2012; 55.
10. Mazzella N, Ricciardi LR, Mazzotti A, Marchesini G. a gyógyszerek szerepe a NAFLD-ben szenvedő betegek kezelésében. Clin Máj Dis 2014; 18: 73-89.
11. Chunga én, Yeunga SF, Parka HJ, Volekb JS, Brunoa RS. Az étrendi (és a) tokoferol-kiegészítés csökkenti a lipopoliszacharidok által kiváltott oxidatív stresszt és a gyulladásos reakciókat az alkoholmentes steatohepatitis elhízott egérmodelljében. Táplálkozási biokémiai folyóirat 2010; 21: 1200-1206.
12. Nap CP, James OF. Steatohepatitis: mese két slágerről? Gasztroenterológia 1998; 114: 842-4.
13. Harper HA, Murray RK, Rodwell VW, Bender DA. Bioqu Enterprises ilustrada, 28 Szerk. M: McGraw-Hill Interamericana; 2010. o. 484-485.
14. Neuschwander-Tetri BA. Máj lipotoxicitás és az alkoholmentes steatohepatitis patogenezise: a nem triglicerid zsírsav metabolitok központi szerepe. Hepatológia 2010; 52(2): 774-88.
15. Le T, Loomba R. alkoholmentes zsírmájbetegség és Steatohepatitis kezelése. Klinikai és kísérleti Hepatológiai folyóirat 2012; 2: 156-173.
16. Verdam FJ, Dallinga JW, Driessen, de Jonge C, Moonen E, van Berkel J, Luijk J, Bouvy ND, Buurman AW, Rensen SS, Greve JW. Alkoholmentes steatohepatitis: nem invazív diagnózis a kilégzett lélegzet elemzésével. Hepatológiai folyóirat 2013; 58: 543-548.
17. Palmentieri B, de Sio I, La Mura V, et al. A fényes máj echo mintázat szerepe az ultrahang B-mod vizsgálat során a máj steatosisának diagnosztizálásában. Dig Máj Dis 2006; 38: 485-9.
18. Sanyal AJ, et al. Pioglitazon versus E-vitamin versus placebo nem diabéteszes, alkoholmentes steatohepatitisben szenvedő betegek kezelésére: PIVENS vizsgálat tervezése. Contemp Clin Kísérletek 2009; 30(1): 88-96.
19. Sanyal AJ, Chalasani N, Kowdley KV, McCullough a, Diehl AM, Bass NM, et al. Pioglitazon, E-vitamin vagy placebo alkoholmentes steatohepatitis esetén. N Engl J Med 2010; 362(18): 1675-85.
20. Hoofnagle JH, Van Natta ML, Kleiner DE, Clark JM, Kowdley KV, Loomba R és mtsai. E-Vitamin és a szérum alanin-aminotranszferáz szintjének változása alkoholmentes steatohepatitisben szenvedő betegeknél. Aliment Pharmacol Ther 2013; 38(2): 134-43.
21. Lavine JE, Schwimmer JB, Molleston JP, Scheimann AO, Murray KF, Abrams SH, et al. Alkoholmentes zsírmájbetegség kezelése gyermekeknél: tónusos próba tervezés. Contemp Clin Kísérletek 2010; 31(1): 62-70.
22. Lavine JE, Schwimmer JB, Van Natta ML, et al. Az E-vitamin vagy a metformin hatása alkoholmentes zsírmájbetegség kezelésére gyermekeknél és serdülőknél: tónusos randomizált, kontrollos vizsgálat. JAMA 2011; 305(16): 1659-68.
23. Yakaryilmaz F, Guliter S, Savas B, Erdem O, Ersoy R, Erden E, et al. Az E-vitamin kezelés hatása a peroxiszóma proliferátor által aktivált receptor-alfa expresszióra és inzulinrezisztenciára alkoholmentes steatohepatitisben szenvedő betegeknél: egy kísérleti vizsgálat eredményei. Gyakornok Med J 2007; 37(4): 229-35.
24. Vajro P, Mandato C, Franzese A, Ciccimarra E, Lucariello S, Savoia M, et al. E-Vitamin kezelés gyermekkori elhízással összefüggő májbetegségben: randomizált vizsgálat. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2004; 38(1): 48-55
25. Papastergiou V, et al. Kilenc pontozási modell az alkoholos hepatitis rövid távú mortalitására: keresztvalidálás biopsziával bizonyított kohorszban. Aliment Pharmacol Ther 2014; 39: 721-732.
26. Kugelmas M, Hill DB, Vivian B, Marsano L, McClain CJ. Citokinek és NASH: az életmódmódosítás és az E-vitamin hatásainak kísérleti vizsgálata hepatológia 2003; 38 (2): 413-9.
27. Younossi ZM, Reyes MJ, Mishra MA, Mehta R, Henry L. Szisztematikus áttekintés metaanalízissel: alkoholmentes steatohepatitis-a patogén célpontokon alapuló személyre szabott kezelés esete. Aliment Pharmacol Ther2014; 39: 3-14.
28. Ji HF, et al. Az E-vitamin-kiegészítés hatása az aminotranszferázszintre NAFLD-ben, NASH-ban és CHC-ben szenvedő betegeknél: metaanalízis eredménye. Táplálkozás 2014; 1-6.
29. Markus S, Robert JG, Pamela MR, Christophe T, Tobias K. az E-vitamin hatása a stroke altípusokra: randomizált, kontrollos vizsgálatok metaanalízise. BMJ 2010; 341.
30. Klein EA, Thompson IM, Tangen CM, et al. E-Vitamin és a prosztatarák kockázata: a szelén és az E-vitamin rákmegelőzési vizsgálata (select). JAMA 2011; 306(14): 1549-56.
31. Miller ER, 3rd, Pastor-Barriuso R, Dalal D, Riemersma RA, Appel LJ, Guallar E. metaanalízis: a nagy dózisú E-vitamin-kiegészítés növelheti az összes okot okozó mortalitást. Ann Gyakornok Med 2005; 142 (1): 37-46.
