Woodring “Woody” Wright 12 évvel ezelőtt rájött, hogy Myeloma multiplexe van, amikor tüsszentett és eltörte a csigolyát, amelyet a rák károsított. Wright, aki a Texasi Egyetem Délnyugati Orvosi Központjának Sejtbiológiájának professzora Dallasban, orvosai pedig erőteljesen harcoltak a betegség ellen. De egy évtizedes kezelés után kezdett kifogyni a lehetőségekből, és fontolóra vette a hospice-t.
ezután Wright beiratkozott egy “élő gyógyszer” klinikai vizsgálatába, amelyet saját immunsejtjeinek kivonásával készítettek, genetikai kód hozzáadásával, hogy felismerjék a mielómáját, és újra bevezessék ezeket a fegyveres sejteket a testébe, hogy megtámadják a rákot, amelyet általában gyógyíthatatlannak tartanak.
ma, több mint két évvel később, Wright nem mutat bizonyítékot a myeloma multiplexre, visszatért a kutatáshoz, és gyógyultnak tartja magát. Még az orvosai is, akik óvatosabban “tartós teljes válasznak” nevezték az esetét, kezdik azt gondolni, hogy a “gyógyítás” nem lehet túl erős szó.
“tényleg azt hiszem, hogy Woody gyógyítható” – mondja Adam D. Cohen, a philadelphiai Pennsylvaniai Egyetem myeloma immunterápiájának igazgatója és a 2017.decemberi absztrakt vezető szerzője, amely beszámolt a tanulmány eredményeiről, amelyben Wright részt vett. “A myeloma kezelésének új szakaszába lépünk. Nem emlékszem egy másik alkalomra, amikor olyan sok fázis volt 1 myeloma vizsgálatok, amelyeknek ilyen magas volt a válaszaránya.”
mozgó MYELOMA
Kiméra antigén receptor (CAR)-T-sejt terápiák, mint például a kezelés Wright volt, eredetileg kifejlesztett más vérrák és jóváhagyta az élelmiszer-és Gyógyszerügyi Hivatal (FDA) bizonyos típusú limfóma és leukémia. A különböző antigének felismerésére és leküzdésére tervezett, testreszabott változatokat más rosszindulatú daganatokban tesztelik, a legígéretesebb adatok a myeloma multiplexben szenvedő betegek kezelésére szolgáló vizsgálatokból származnak. Más csapatok olyan gyógyszereket terveznek, amelyek összekapcsolják a kemoterápiás szereket a myelomatargeting immunsejtekkel. Beszélnek arról is, hogy a közelmúltban más célzott kezeléseket alkalmaznak néhány olyan betegnél, akiknek a mielóma előfutára van, annak érdekében, hogy megakadályozzák őket a betegség kialakulásában.
a CAR-T-sejtterápiára adott válaszok aránya a myeloma multiplexben megdöbbentő: Az amerikai hematológiai Társaság (ASH) 2017.évi decemberi éves ülésén a kutatók arról számoltak be, hogy a követés medián 40 hetében az 17 18 értékelhető beteg közül objektív választ ért el, vagyis daganataik legalább minimális zsugorodási célokat teljesítettek. Ebbe a csoportba tartozott 10 akik teljes választ tapasztaltak, vagyis a rák majdnem vagy teljesen megszűnt; közülük kilenc elég jól reagált ahhoz, hogy negatív eredményt érjen el a minimális maradék betegség szempontjából: Az érzékeny detektálási technikák minden 100 000 normál csontvelősejtben csak a myeloma sejtek nyomait fedezték fel-ez egy csodálatos megállapítás, figyelembe véve, hogy a vizsgálatban részt vevő betegek átlagosan hét korábbi kezelésen estek át a beiratkozás előtt.
jelenleg ezt az úttörő kezelést csak klinikai vizsgálatokban kínálják, elsősorban azoknak a betegeknek, akiknek a betegsége számos terápia után visszaesett. Wright például 11 kezelési rendet vagy vonalat próbált ki, mielőtt beiratkozott a CAR-T-sejt kísérletbe. Erőteljes vita folyik arról, hogy ez a kezelés alkalmazható-e a betegség korábbi stádiumában szenvedő betegeknél, bár a legtöbb szakértő szerint ez legalább néhány év múlva van.
a myeloma multiplex a plazmasejtek, a csontvelőben található fehérvérsejtek betegsége, amelyek az immunrendszer kulcsfontosságú részeként antitesteket termelnek. A plazmasejtek ellenőrizetlen növekedése vérszegénységhez, törésekhez és csontfájdalomhoz vezethet, csökkentheti a normál vérsejtek számát, és nagy mennyiségű abnormális fehérjét üríthet ki, amelyek károsíthatják a veséket és más szerveket, és elnyomhatják az immunrendszert.
a myeloma multiplex kezelése összetett, általában a hagyományos kemoterápia, a rákos sejteket megcélzó nem kemoterápiás gyógyszerek, a kortikoszteroidok, valamint az azt toleráló betegeknél az őssejt – /csontvelő-transzplantáció valamilyen kombinációját foglalja magában. Ezeknek a kezeléseknek a pontos kombinációja és időzítése betegenként változik. De még az elmúlt néhány évtizedben a túlélési időtartam és az életminőség terén elért nagy előrelépés ellenére is a myeloma multiplex végleges gyógymód nélkül marad.
a betegség egyéb kezeléseivel összehasonlítva a CAR-T-sejtek más állatok — élő gyógyszerek. Az eljárás adaptálja a beteg immunrendszerét a saját rák elleni küzdelemhez, amely egy nagyobb, immunterápiának nevezett terület része, amely viharral vette át az onkológiai világot. Ahelyett, hogy hónapokig vagy évekig húzná a beteget a terápián, a CAR-T — sejt kezelés csak néhány hétig tart-ezt követően a módosított T-sejtek tovább osztódnak a testben, és küzdenek a lehetséges visszaesésekkel, hosszú távú védelmet biztosítva. A stratégia tartós gyógymód lehetőségét kínálja azoknak a betegeknek, akiknek korábban nem volt lehetőségük.
kezelési rend, nem gyógyszer
a CAR-T-sejtes kezelések pontosabban leírhatók kezelési rendként, mint gyógyszerként. A technika felveszi a beteg T-sejtjeit, egyfajta limfocita, vagy fehérvérsejt. A limfociták azonosítják és emlékeznek a behatoló baktériumokra és vírusokra azáltal, hogy felismerik a markereket a fertőző vagy rosszindulatú sejtek felületén. A genetikai módosítás révén a T-sejtek képesek felismerni a rák bizonyos típusaihoz kapcsolódó markereket. A myeloma multiplexben szenvedő betegeknél célzott markert BCMA-nak vagy B-sejt érési antigénnek nevezzük.
az orvosok veszik a beteg vérsejtjeit, izolálják a fehérvérsejteket, és a HIV erősen módosított formáját, az AIDS-et okozó vírust használják, hogy új kódolást helyezzenek be a beteg T-sejtjeit létrehozó génbe. A vírus nem tudja továbbítani a HIV-t vagy az AIDS-et a betegeknek, de ideális szállítási rendszer az új kódoláshoz. Ez azért van, mert a HIV általában a saját DNS-jének beillesztésével fertőzi meg a sejteket, hogy replikálódjon. A HIV általában specifikus receptorok felismerésével fertőzi meg a T-sejteket, más sejteket érintetlenül hagyva.
az új kódolás beillesztésével a vírus a T — sejt receptorokat kimérává alakítja, vagy a beteg genetikai kódjának és sajátjának keverékévé, mindezt úgy programozva, hogy megtalálja és megölje a rákos sejteket, amelyeket egy adott marker vagy antigén-ebben az esetben a BCMA-jelölt.
a CAR-T-sejtek, amelyeket tavaly engedélyeztek a leukémia és a limfóma kezelésére, egy CD19 nevű antigén markert céloztak meg. A myeloma multiplex vizsgálatok a BCMA-t célozzák meg, mert a legtöbb olyan betegnél expresszálódik, akiknél a betegség kialakul, de általában nem expresszálódik nem vérsejtekben vagy egészséges B-sejtekben. Ez jó kezelési célt jelent: a CAR-T sejtek elpusztítják a myeloma sejteket, és többnyire egyedül hagyják az egészséges sejteket.
az élő gyógyszer előállításához a T-sejteket úgy távolítják el, hogy teljes vért vesznek egy dialízisszerű gépen keresztül, amely leforgatja a limfocitákat (beleértve a T-sejteket is), és a többi vérkomponenst visszaadja a betegnek. Az összegyűjtött sejteket transzfektáljuk (HIV vagy más technika alkalmazásával) azzal a génnel, amely a T-sejt receptor azon részét kódolja, amely felismeri a BCMA-t. Ezután ezeket a szerkesztett CAR-T sejteket a laboratóriumban több száz millióra bővítik. Eközben a beteget általában kemoterápiával kezelik, hogy felszámolják a kóros myeloma sejtek nagy részét, néhány normál limfocitával együtt, helyet adva az új sejteknek.
végül a CAR-T sejteket visszaadják a beteg keringési rendszerébe. Ha minden jól megy, egy előrenyomuló hadsereggé szaporodnak, és eltávolítják az összes rákos plazmasejtet a sejtmembrán felszakításával, a beteg remisszióba kerülésével. A CAR-T sejtek évekkel később kimutathatók a keringésben.
bizonyos értelemben a CAR-T-sejt kezelés egyesíti a sejtterápiát, a génterápiát és az immunterápiát egy csomagban. A szakértők szerint ez radikális eltérést jelent az összes gyógyszertől.
a kihívások továbbra is fennállnak: a CAR-T-sejtek kezelése hihetetlenül bonyolult, és minden kezelés több százezer dollárba kerül. A kutatók továbbra sem biztosak abban, hogyan lehet ezt a myeloma kezelés széles körben elterjedt, standard részévé tenni.
ezenkívül a fegyveres T-sejtek bevezetése gyakran “citokinvihart” okoz, amelyben sok rákos sejt egyszerre meghal, és maguk a T-sejtek is felszabadítják a gyulladást okozó anyagokat. Ez nyomorúságos influenzaszerű tünetekhez vezethet, beleértve a lázat, sőt az alacsony vérnyomást és a szervkárosodást is, amelyek életveszélyesek lehetnek.
az ASH-ben bemutatott 21 beteges vizsgálat eredményei azt mutatták, hogy a résztvevők 71 százaléka tapasztalt citokin felszabadulási szindrómát, a legtöbb esetben enyhe vagy közepes. Ezen kívül 86 százalék tapasztalt súlyos neutropeniát (vérkép probléma, amely fertőzéshez vezethet); 57 százalék, súlyos vérszegénység (alacsony vörösvérsejtszám); 43 százalék, súlyos thrombocytopenia (alacsony vérlemezkeszám); és 21 százalék, neurotoxicitás (az agy vagy az idegrendszer károsodása).
az elv bizonyításán túl
ezen hátrányok ellenére a CAR-T-sejtek kezelését számos ráktípusban tesztelik. A myeloma multiplexet célzó tanulmányok középpontjában a marylandi Bethesda Nemzeti Egészségügyi Intézete; Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) New Yorkban; és a Pennsylvaniai Egyetem Philadelphiában. Az Egyesült Államokban, Kanadában és Európában számos más rákközpont működik együtt ezekben a vizsgálatokban, és fogadja a betegeket. A kutatók nagyobb számú betegnél szeretnék tesztelni a megközelítést, hogy kiderítsék, miért tartanak ki a módosított T-sejtek egyes betegeknél, másokban nem. “Most sokkal több vizsgálat áll rendelkezésre a megfelelő betegek számára” – mondja Cohen.
“bizonyítékunk van az elvre” – mondja C. Ola Landgren, Ph.D., az MSK myeloma szolgálatának vezetője. “Tudomásom szerint jelenleg hét folyamatban lévő kísérlet van nyitva az emberek számára. Különbségek vannak a kísérletek részleteiben: A kondicionáló kezelések (hogyan készítik fel a betegeket a kezelés előtt) eltérőek, és a betegpopulációk és az adagolás is eltérő.”Egy kis kínai tanulmány mindössze 10 betegről, amelyet az ASH találkozón mutattak be, hozzáadta a CD19 célpontot a BCMA-célzott myeloma kezeléshez CAR-T sejtekkel, és a betegek úgy tűnt, hogy ezt tolerálják, szakértők szerint. “A következő lépés az, hogy ezeket a kezeléseket a betegség folyamán korábban áthelyezzük olyan betegekre, akiknek csak egy-négy korábbi terápiája volt” – mondja Cohen. “Ezek a betegek egészségesebbek, és a T-sejtjeik nincsenek annyira megverve. Oda megyünk.”
nagyobb tanulmányok azt is feltárják, hogy más antigén célpontok, például a CD38 vagy a jelátviteli limfocita aktivációs molekula F7 (SLAMF7) hatékony lehet-e a myeloma kezelésében, mondja Cohen. Az antigének jó célpontok, mivel ezek a rákos sejtek a limfocitákból származnak és antitesteket termelnek; a fehérjékre fókuszáló célzott gyógyszerek kevésbé hasznosak a mielómában, mint sok szilárd tumortípusban, mivel a plazmasejtek nem expresszálnak sok ismert fehérjét.
egyéb erőfeszítések egy mérgező gyógyszer összekapcsolása egy sejthez, amely a BCMA célpontját keresi. Tavaly az FDA és az Európai Gyógyszerügynökség a gsk2857916 nevű Zippy nevű antitest-gyógyszer konjugátumot választotta gyors áttekintésre. Az előkezelt betegek 1. fázisú vizsgálatában, kevés más lehetőséggel, a terápia 60% – os általános válaszarányt és tartós, hosszú válaszokat eredményezett a betegek 51% – ánál. A GlaxoSmithKline kutatási szponzor gyorsan tervezi a szer nagyobb kísérleteit, mind önmagában, mind más terápiákkal párosítva. “Garantálom, hogy az immunterápiák megváltoztatják a myeloma multiplex tájat” – mondja Larry Anderson, Ph. D., aki Wrightot a Southwestern Medical Centerben kezelte. “Végül a betegek többsége megkapja ezeket a kezeléseket, és sok ilyen betegnek hosszú távú remissziói lehetnek, amelyek gyógymódnak tűnnek.”
