bár a különböző stratégiák—a kalóriakorlátozástól a genetikai manipulációig—bizonyították, hogy meghosszabbítják a laboratóriumi modellszervezetek élettartamát, ezek az állatok nem feltétlenül élvezik hosszabb ideig az egészséget. (Lásd: “mennyiség vagy Minőség?”Végül az öregedést tanulmányozó kutatóknak nemcsak azt kell megtanulniuk, hogyan lehet meghosszabbítani az életet, hanem azt is, hogyan lehet megelőzni az életkorral összefüggő betegségeket és a fizikai hanyatlást.
“a cél az egészség növelése, nem pedig az élettartam növelése” – mondja Rossi. “Nincs semmi szórakoztató abban, ha igazán öregnek élsz, ha az egészséged annyira csökken, hogy már nem szórakoztató élni.”
kárelhárítás
ahogy a DNS replikálódik, a folyamatban részt vevő sejtgépezet hibákat követ el, ami a DNS-szekvencia megváltozásához vezet. A mutagének, például a reaktív oxigénfajok (ROS) vagy az UV sugárzás szintén károsíthatják a DNS-t. Legtöbbször a DNS-javító mechanizmusok javítják a károkat, de a hibák átcsúsznak és felhalmozódnak az organizmus öregedésével. Az öregedés a DNS-javító gépek romlásához is kapcsolódik, lehetővé téve az állandó hibák gyakoribbá válását az idősebb organizmusokban.
miután a DNS túlságosan megsérült, a sejtek megölik magukat, vagy nem replikáló állapotba kerülnek, ezt a folyamatot öregedésnek nevezik. A sejtek elvesztése szöveti atrófiához és diszfunkcióhoz vezethet. És az öregedő sejtek, bár nagyrészt szunnyadnak, valójában felgyorsíthatják az öregedési folyamatot azáltal, hogy olyan gyulladásos citokineket választanak ki, amelyekről úgy gondolják, hogy hozzájárulnak az ateroszklerózishoz és más öregedéssel kapcsolatos betegségekhez. Ezenkívül a DNS-állványfehérjék, amelyek általában segítenek a genom stabilizálásában, változásokat mutatnak az életkorral, hozzájárulva a károsodott sejtosztódáshoz, a megnövekedett öregedéshez és más öregedéssel kapcsolatos folyamatokhoz.
bár nem világos, hogy a DNS-károsodás pontosan hogyan járul hozzá az öregedéshez, az biztos, hogy a károsodás és a mutációk hozzájárulnak a rákhoz, mondja Jan Vijg, a New York-i Albert Einstein Orvostudományi Főiskola genetikusa. “Az öregedés során exponenciálisan növekszik a rák kockázata, tehát egyáltalán nem valószínűtlen . . . a genom károsodásának felhalmozódása itt valóban fontos tényező ” – mondja.
az emberek korai öregedési betegségei szintén rámutatnak a DNS-javító és stabilizáló mechanizmusok szerepére az öregedési folyamatban. Például a Hutchinson-Gilford progeria szindrómában szenvedő embereknek mutációi vannak egy olyan génben, amely a nukleáris laminoknak nevezett állványfehérjéket kódolja, és gyermekként hajhullást, idős megjelenést, látásromlást és érelmeszesedést szenvednek. Egy másik példában a Werner-szindrómás betegeknél, akiknél tinédzserként előrehaladott öregedés tünetei jelentkeznek, mutációk vannak a DNS-javításban részt vevő génben. (Lásd: “az öregedő agy táplálása.”)
az öregedés a DNS-javító gépek romlásához kapcsolódik, lehetővé téve az állandó hibák gyakoribbá válását az idősebb organizmusokban.
de hogy a DNS-károsodás hogyan vezet az öregedéshez normális felnőtteknél, továbbra is nyitott kérdés. “Gyönyörű újgenerációs szekvenálási módszereink vannak, és képesek vagyunk szekvenálni azt a DNS-t, amelyet egy szövetből izolálunk. De ez nem sokat segít nekünk, mert a mutációk véletlenszerűek, és sejtenként eltérőek lesznek” – mondja Vijg, aki most azt próbálja megérteni, hogy a sejtek ilyen mozaikjai hogyan működnek együtt az öregedés előidézésében. – Kate Yandell
epigenetikus eltolódások
az 1990-es évek elején Jean—Pierre Issa, akkor a Johns Hopkins Egyetemen, a vastagbélrákos sejtek DNS-metilációjának változásait tanulmányozta, amikor észrevette, hogy az epigenetikai jelek idővel eltolódnak-nemcsak a tumorsejtekben, hanem kisebb mértékben számos egészséges sejtben is. Valójában a DNS-metiláció feltérképezése az emberi sejtekben azt mutatta, hogy a genom egyes területei az életkor előrehaladtával hipermetilálódnak, míg mások csökkent metilációt mutatnak. Kimutatták, hogy a hiszton módosítások, az epigenetikai jelek egy másik típusa az életkorral változik egyes emberi szövetekben.
Tami Tolpathezek a változások a replikációs folyamatok vagy a DNS-károsodás helyreállításának hibái révén történnek. A replikáció során a DNS metiláció és a hiszton módosítások nem mindig tökéletesen reprodukálódnak. Ha a DNS sérült, a javító fehérjéknek gyakran el kell távolítaniuk az epigenetikai jeleket, hogy hozzáférjenek a sérült genetikai anyaghoz és megjavítsák. Az epigenetikai jelek ezután elhagyhatók vagy helytelenül cserélhetők.
a kérdés most az, hogy ezek az epigenetikai változások befolyásolják-e az öregedést. “Ez egy epifenomenon, amely csak azért történik, mert öregszünk, vagy valójában az öregedés tüneteit vagy betegségeit okozza, és korlátozza az élettartamot?”mondja Issa, aki jelenleg a philadelphiai Temple Egyetemen tanulmányozza a rák és az öregedés epigenetikáját.
az epigenetikai változásokról ismert, hogy hozzájárulnak a rák kialakulásához, és állati modellekből származó érdekes bizonyítékok vannak arra, hogy a hiszton módosításai befolyásolják az öregedést. Például egy hiszton-demetiláz enzim gátlása meghosszabbítja az élettartamot a Caenorhabditis elegans-ban (Cell metabolit, 14:161-72, 2011), míg a hisztonok metilezésében részt vevő fehérjék változásai hosszabb élettartamú legyeket (PNAS, 107:169-74, 2010) és férgeket (Nature, 466:383-87, 2010) eredményeznek. Hasonlóképpen, az acetilezés megváltoztatása befolyásolhatja az élesztő élettartamát. (Lásd: “Weiwei Dang: epigenetika az öregedésben.”Az Issa jelenleg olyan gyógyszereket keres, amelyek modulálhatják a DNS metilációját a rákban, és reméli, hogy egy nap lelassíthatják az öregedést.
de a DNS-metiláció változása az életkorral nem egységes, jegyzi meg. “Egyes helyszíneken nyerünk, más helyeken veszítünk” – mondja Issa. A metiltranszferázok egyszerű törlése vagy túlexpressziója nem lesz elegendő a fiatalok metilezési mintáinak összefoglalásához. – Kate Yandell
telomer trouble
.. .. Tami TOLPAA különösen befolyásos formája a DNS-károsodás fordul elő a telomerek, az ismétlődő szekvenciák, hogy a sapka kromoszómák és lerövidíti az életkorral. Míg a csírák és az őssejtek egy telomeráz nevű enzimet expresszálnak, amely feltölti a telomereket, a legtöbb sejt telomere minden osztódással zsugorodik, mivel a DNS-polimeráz nem képes teljes mértékben megismételni a kromoszómák végeit. Ha a telomerek túlságosan zsugorodnak vagy megsérülnek, a sejtek apoptózison mennek keresztül, vagy öregednek.
a telomerek károsodásának egyértelmű hatása van az öregedésre. A rövid telomerekkel rendelkező egerek élettartama csökkent, csökkent az őssejt-és szervfunkció, míg azok az egerek, amelyek telomerázát felnőttkorban fokozzák, lassabban (EMBO Mol Med, 4:691-704, 2012). Emberben a mutált telomeráz olyan rendellenességekkel jár, amelyek szervi diszfunkcióval és megnövekedett rákkockázattal járnak (J Clin Invest, 123:996-1002, 2013).
az elmúlt években a kutatók azt is kimutatták, hogy a telomerek a stressz által kiváltott DNS-károsodás célpontjai (Nat Comm, 3:708, 2012). “Olyan okok miatt, amelyeket még nem igazán értünk, nagyon érzékenyek a külső stresszre, jobban, mint a genom többi része” – mondja Jo Appoino Passos, a Newcastle Egyetem öregedési Intézetének kutatója.
miután a telomerek megsérültek, nehéz megjavítani őket. Megvédik a kromoszómákat az egymással való összeolvadástól azáltal, hogy fehérjekomplexeket toboroznak shelterinek amelyek megakadályozzák a túlbuzgó DNS-javító fehérjéket abban, hogy a laza végeket összekeverjék a kettős szálú törésekkel. Ez megakadályozhatja azt is, hogy a javító fehérjék hozzáférjenek a jogos DNS-károsodáshoz, ami sejthalálhoz vagy öregedéshez vezet.
a telomerek különösen hajlamosak lehetnek a DNS károsodására, hogy megvédjék a testet a ráktól-javasolja Passos. Mivel a stresszorok aránytalanul károsítják őket, és mivel a telomerek károsodása gyakran elöregedéshez vezet, olyanok lehetnek, mint a Kanári-szigetek a szénbányákban, figyelmeztetve a sejteket, hogy rákkeltő anyagok vannak jelen. A telomerek valójában DNS-károsodást okozó érzékelők lehetnek, amelyek stressz idején leállítják a sejtproliferációt-mondja Passos. Ez egy kétélű kard, mivel az öregedés csökkenti a rák kockázatát, de az öregedés tüneteihez is vezet. – Kate Yandell
a redőkben
az élet a megfelelő fehérje funkciótól függ. A megfelelő fehérje funkció pedig a megfelelő fehérje hajtogatásról szól. A torz fehérjéket gyakran használhatatlanná teszik, és a sejtekben lévő más, rosszul összehajtott fehérjékkel együtt összeomolhatnak. Még nem világos, hogy a fehérje hibás összecsukása öregedéshez vezet-e, de úgy tűnik, hogy szinte elkerülhetetlen fiziológiai valóság, hogy a kettő egybeesik. A sérülés sértése érdekében az életkor előrehaladtával csökken a molekuláris chaperonok, amelyek elősegítik a hajtogatási folyamatot, valamint a védő útvonalak, amelyek általában segítenek a rosszul összehajtott fehérjék eltávolításában a sejtekből.
Tami TOLPA “a nagy nyitott kérdés az, hogy a rosszul összehajtott fehérje aggregátumok felhalmozódása az öregedési folyamat oka vagy következménye-e” – mondja Claudio Soto, a Texasi Egyetem Houstoni Egészségtudományi Központjának idegtudósa, aki a rosszul összehajtott fehérje aggregációk hatásait tanulmányozza az agyban. “A hipotézis az, hogy talán széles körben felhalmozódnak a rosszul összehajtott fehérje aggregátumok, amelyek a test összes sejtjét érintik, és ez a test sejtjeinek progresszív diszfunkcióját eredményezi, ami öregedéshez vezet.”
a modell organizmus C. elegans kínzó nyomokat adott, amelyek segíthetnek megválaszolni a csirke vagy tojás kérdését a fehérje hibás összecsukásával és öregedésével kapcsolatban. A Northwestern Egyetem Molekuláris biológusa, Richard Morimoto és kollégái kimutatták, hogy a féreg proteosztázis gépezete, amely magában foglalja a molekuláris chaperonokat, a stressz-válasz transzkripciós faktorokat és a fehérjebontó enzimeket, nagyon korán kezd lebomlani az állat háromhetes élettartama alatt (PNAS, 106:14914-19, 2009). “Érdekes, hogy ez nagyon korán történik a felnőttkorban” – mondja Morimoto. “Ezeket a változásokat a felnőtté válástól számított napokon belül látja.”
Soto szerint a fehérje hajtogatásával kapcsolatos problémák központi szerepet játszhatnak az öregedő testet jellemző molekuláris hiányosságok sokaságában. Végül is a normál fehérje hajtogatás szükséges a génexpresszióhoz, az enzimfunkcióhoz és számos más fontos fiziológiai eseményhez. “Ez valójában egyesítheti a különböző folyamatokat” – mondja.
és ha a fehérje hibás összecsukása egyfajta kapocsként működik az öregedésben, akkor annak kijavítása lehet egy módja annak, hogy megakadályozza az életkorral kapcsolatos betegségeket, vagy akár magát az öregedést is, teszi hozzá Soto. “A jó hír az, hogy ha ez a helyzet, akkor elképzelhető, hogy valóban beavatkozik ebbe és késlelteti az öregedési folyamatot.”- Bob Grant
a Goldilocks Organelle
.. Tami TOLPAThe szabad gyökök elmélete az öregedés, kifejlesztett az 1950-es években, azt javasolja, hogy a reaktív oxigén fajok (ROS) okozhat öregedés wreaking globális sejtkárosodást. Mint a ros egyik fő forrása, a mitokondriumok—és különösen ezeknek az organelláknak és DNS—nek a ROS sérülései-feltételezhetően szerepet játszanak az öregedésben is. “Ez az öregedés egyik robusztus elmélete” – mondja Gerald Shadel, aki a mitokondriumokat tanulmányozza a Yale Egyetemen. Gyakran, mondja, ez jut először eszembe, amikor az emberek az öregedés molekuláris és sejtes mechanizmusaira gondolnak. És bár vannak bizonyítékok, amelyek alátámasztják, ” most sok bizonyíték van e koncepció ellen.”
az 1990-es évektől kezdve a modellszervezeteket tanulmányozó tudósok olyan jelenségeket figyeltek meg, amelyek ellentmondanak a szabad gyökök elméletének. Például az ros termelését blokkoló enzimek nem hosszabbították meg az egerek élettartamát; a férgekben a mitokondriumok hangsúlyozása a fejlődés egy bizonyos szakaszában valóban megnövelte az élettartamot; és ahogy Shadel csoportja 2011-ben megmutatta, a mitokondriális ROS felgyorsítása meghosszabbította az élesztőben a hosszú élettartamot (Cell metabolit, 13:668-78, 2011). “Úgy tűnik, hogy a ROS jelzés fontos a normális fiziológia szempontjából” – mondja Shadel.
ezek a bizonyítékok segítenek a mitokondriumok oxidatív károsodásának új nézetének kialakításában. “Ha a károsodás nem túl súlyos, van valamiféle védő válasz” – mondja Toren Finkel, a Nemzeti Szív, Tüdő és Vér Intézet öregedési kutatója. “Ami nem öl meg, az erősebbé tesz.”
van azonban egy határ, hogy mennyi kárt képes kezelni az organella, és a mitokondriális diszfunkció hozzájárulhat az öregedéshez. Az egereken végzett legújabb bizonyítékok azt mutatják, hogy a mitokondriális DNS mutációi a rövidített élettartamhoz kapcsolódnak (Sci Rep, 4:6569, 2014). “Ez összhangban van ezzel az elképzeléssel, hogy talán az anyagcseréből oxidatív stresszt kap, akkor DNS-károsodást kap, majd a mitokondriális funkció csökkenése öregszik” – mondja Finkel. “Azt hiszem, még mindig sok van ebben .”
az 1990-es évektől kezdve a modellszervezeteket tanulmányozó tudósok olyan jelenségeket figyeltek meg, amelyek ellentmondanak a szabad gyökök elméletének.
Shadel szerint a mitokondriumok szerepe az öregedésben valószínűleg nem korlátozódik a ROS-ra vagy akár a DNS-károsodásra. Tekintettel arra, hogy az organellák széles körben részt vesznek az anyagcserében, a gyulladásban és a nukleáris DNS epigenetikus szabályozásában, Shadel azt mondja: “Azt hiszem, ők az öregedés számos útjának központi integrátorai.”Kerry Grens
őssejtek
egészséges felnőttek naponta körülbelül 200 milliárd új vörösvértestet termelnek, hogy 24 óránként ugyanazt a számot helyettesítsék a keringésből. De a vérsejt-termelés aránya az életkorral csökken. Ezen és más okok miatt a 65 éves és annál idősebb emberek körülbelül 10 százaléka vérszegény. A tudósok most azt vizsgálják, hogy a hematopoietikus őssejtek (HSC) és más őssejtpopulációk hogyan mutatnak csökkent regenerációs képességet az életkorral. (Lásd: “Régi Vérben”, A Tudós, 2014.Augusztus.)
“egy kicsit rejtély, hogy miért nem működnek ezek az önmegújuló sejtek a különböző szövetekben” – mondja Norman Sharpless genetikus az Észak-Karolinai Egyetemen, a Chapel Hill Orvostudományi Iskolában. “A molekuláris öregedés jellege sejtszinten nem teljesen ismert.”
Tami tolpamíg a HSC-k hosszabb ideig szunnyadnak vagy nyugalomban maradnak, sebezhetőek maradnak a DNS-károsodással szemben. És ezekben a nyugalmi időszakokban az egér HSC-kben a DNS-károsodási válasz és a javítási utak gyengülnek, a Harvard Derrick Rossi és kollégái a közelmúltban jelentették (Cell Stem Cell, 15:37-50, 2014). Ez a csökkent DNS-károsodási képesség lehetővé teszi a káros mutációk elhúzódását. “Azt találtuk, hogy ez a luxus élet a kanapén körülbelül annyira káros a HSC egészségére, mint az állandóan a kanapén töltött élet” – mondja Rossi.
a kutatók az epigenetikai változásokat, például a DNS-metiláció locus-specifikus változásait is összekapcsolták az őssejtek csökkent regenerációs képességével az életkorral. És az életkorral összefüggő változások a környezetben, amelyben az őssejtek osztódnak és differenciálódnak, amit őssejt-résnek neveznek, szintén hozzájárulhatnak az őssejtek öregedéséhez. Például, amint azt Hartmut Geiger, a németországi Ulmi Egyetem kollégái 2012-ben megmutatták, a támogató réssejtek életkorral kapcsolatos változásai befolyásolják a hematopoietikus progenitor sejtpopulációkat: a fiatal mikrokörnyezetek homogénebb sejtcsoportokat elősegítettek az idősebbekhez képest (PLOS ONE, doi:10.1371/journal.pone.0042080, 2012).
még mindig rejtély, hogy pontosan miért és hogyan lassulnak le az őssejtek az életkorral. “Mindenkinek van egy kedvenc elmélete” – mondja Sharpless, de “ez egyfajta nyitott kérdés.”Tracy Vence
Cell talk
az őssejtek és más sejtek, amelyek károsodnak és hanyatlanak, nem öregszenek elszigetelten. A kutatók azt találták, hogy az öregedés egyes folyamatai befolyásolják a vérben keringő szabályozók felszabadulását. “Egy időben mindenki azt gondolta, hogy a sejtek csak megöregednek és meghalnak” – mondja Paul Robbins, a Scripps Kutatóintézet munkatársa. “De a sejtek nem csak meghalnak. Negatív dolgokat tesznek, és kitartanak.”
Tami TOLPAOne ilyen szabályozó a növekedési differenciálódási faktor 11 (GDF11), amely szabályozza azokat a génexpressziós mintákat, amelyek elölről hátra orientálódnak az emlős embriókban, és mérhetően csökken az életkorral. Nemrégiben a Harvard Medical School kutatócsoportja sebészi úton csatlakozott a fiatal és öreg egerekhez—a parabiosisnak nevezett klasszikus technikához -, hogy megvizsgálja a vér által terjesztett tényezők szerepét az öregedésben. Amy Wagers, Richard Lee és kollégáik azt találták, hogy a fiatal vér helyreállíthatja az idősebb egerek szívében, agyában és vázizmaiban elveszett funkciókat, és hogy ezek a hatások megismételhetők az öreg egerek GDF11-gyel történő kezelésével (Cell, 153:828-39, 2013; Science, 344:630-34; 344:649-52, 2014).
a kutatók most azon dolgoznak, hogy pontosan meghatározzák a keringő GDF11 forrásait, valamint megértsék azokat a mechanizmusokat, amelyek révén átalakítja az öregedő szöveteket. Egy másik fontos kérdés az, hogy “mennyire következetes ez az emlősök között” – mondja Lee, ” mert akkor ezek a dolgok, amelyeket egerekben csinálunk, relevánsabbá válhatnak az emberek számára.”
a csapat vérmintákat gyűjt különböző korú emlősökből—”a macskáktól a tehenekig” és más haszonállatoktól, mondja Lee -, hogy megvizsgálják GDF11 szintjüket. Azt is remélik, hogy kifejlesztenek egy érzékenyebb módszert az emberi fehérje mérésére, hogy teszteljék a GDF11 szint és az öregedéssel kapcsolatos betegségek közötti összefüggéseket.
más tudósok az NF-kB transzkripciós faktorra, a gyulladás központi aktivátorára összpontosítanak, mint az öregedés mozgatórugójára. Az NF-kB túlaktiválása miatt az öregedő sejtek citokineket szabadíthatnak fel, amelyek stimulálják a gyulladást és további degenerációhoz vezetnek, még a test távoli részein is. “Úgy tűnik, hogy szinte mindennel, ami aktiválja az NF-kB-t, ha csökkenti, javítja az öregedést” – mondja Robbins. Kollégáival bebizonyította, hogy az NF-kB gátlása megakadályozhatja a sejtek öregedését olyan egerekben, amelyek idő előtt öregednek a DNS-Javítási hibák miatt (J Clin Invest, 122:2601-12, 2012). “hogy lássuk, meg tudjuk-e érteni annak a hozzájárulását, ami egy sejten belül zajlik, szemben azzal, amit az a sejt választ ki, ami távolról befolyásolja a sejteket” – mondja. – Molly Sharlach
javítás (március 2.): ezt a történetet frissítették, hogy Norman Sharpless-t helyesen azonosítsák genetikusként, nem pedig klinikai genetikusként. A tudós sajnálja a hibát.
