a mesangialis sejtek kritikus szerepet játszanak a glomerulusok fejlődésében, a podocitákkal és az endothel sejtekkel összhangban működnek, hogy funkcionális szűrőegységet képezzenek. A JASN ebben a számában két papír1, 2 azonosítja a mesangialis sejtek működéséhez szükséges transzkripciós faktorokat, következésképpen a glomeruláris csomó fejlődését.
a Glomerulogenezis a nephrogenezis kezdetén kezdődik. A Nephron progenitor sejteket fokozatosan toborozzák, hogy létrehozzanak egy epiteliális struktúrát, az úgynevezett vese vezikulumot. A legújabb adatok arra utalnak, hogy a sejtek toborzásának időzítése és helyzete kritikus: azok a progenitorok, amelyeket utoljára vesznek fel, és a vese vezikulumához közel helyezkednek el, podocita és parietális epithelialis prekurzorokká válnak.3 amint ez a szerkezet s alakú tubulussá érlelődik, a podocita és a parietális epithelialis prekurzorok proximális farokká válnak (1.ábra). Az endothel “csúcssejt” progenitorok a farok proximális hasadékába vándorolnak a környező kapilláris plexusból (ezt a folyamatot csírázó angiogenezisnek nevezik), hogy kialakuljon az első glomeruláris kapilláris cső. A FoxD1 + mezangiális prekurzorok szintén a hasadékba vándorolnak. Széles körben elfogadott, hogy a PODOCITA prekurzorok által kiválasztott VEGFA endothel prekurzorokat toboroz, amelyek pdgfb-t választanak ki mezangiális prekurzorok toborzására (áttekintve ref. 4). Ahogy a proximális s alakú tubulus kiszélesedik, a kapilláris cső is megteszi, végül bonyolult kapilláris csomóvá válik.
a mezangiális sejteket több okból is közismerten nehéz tanulmányozni. A mesangialis hibák értékelésére használt szövettani paraméterek nem könnyen számszerűsíthetők, funkcionális vizsgálatok hiányoznak. Az izolált mesangialis sejtek gyorsan differenciálódnak a tenyészetben, és a rendelkezésre álló immortalizált mesangialis sejtvonalak is differenciálatlanok. Továbbá, és talán a legfontosabb, hiányzik az in vivo eszközök, például mezangiális sejtspecifikus CRE vonalak egerekben, amelyek lehetővé teszik a sejttípus–specifikus módosítást/megfigyelést in vivo. Bár egysejtű RNAseq kísérleteket végeztek a fejlődő és érett vesében, a mezangialis sejtekben egyedülállóan expresszált géneket, amelyek alkalmasak lehetnek egy CRE vagy fluoreszcens riporter vonalra, még nem írtak le. A mezangiális sejtekben a génfunkció tanulmányozására tett kísérletek gyakran a FoxD1-cre egérvonalat használják. A FoxD1 + sejtek olyan progenitor sejtek populációját alkotják, amelyek vese stromát, pericitákat, vaszkuláris simaizomsejteket és mesangialis sejteket eredményeznek. Jellemzően a feltételesen törölt gének jelen vannak a FoxD1+ progenitor sejtek és származékaik mindegyikében vagy egy részében, ami problémát jelent a sejttípus–specifikus szerepek hozzárendelésekor. Különösen a kortikális stromális sejtek játszanak szerepet a nephron differenciálódásának elősegítésében, 7 a periciták pedig a mikrovaszkuláris integritáshoz szükségesek.8,9 így a FoxD1 + sejtekből származó gén deléciója potenciálisan csökkent nefronszámot, nephron tubuláris rendellenességeket, vascularis vérzést és/vagy peritubularis kapilláris ritkulást okozhat, ami másodlagosan glomerulus-és mesangiumhibákat okozhat. Például a nephron számának és a vese tömegének jelentős csökkenése a fennmaradó glomerulusok hiperfiltrációját okozza, ami végül glomerulosclerosishoz vezethet. Ezenkívül a FoxD1 egyes podocitákban már a glomerulogenezis késői szakaszában expresszálódik, ami tovább bonyolítja az adatok értelmezését.10,11 e hiányosságok ellenére, ha gondosan végrehajtják, a génfunkció vizsgálata a FoxD1-cre (vagy más stromális Cre vonal) segítségével felfedheti a mesangialis sejtfunkció érdekes aspektusait.
Grigorieva et al.,1 A szerzők megvizsgálják a GATA3, az ureter bud és a FoxD1+-stromális sejt progenitorok által expresszált transzkripciós faktor szerepét a fejlődés során és származékaikat felnőttkorban. A homozigóta GATA3 veszteségről ismert, hogy egerekben vese agenesist okoz.12 Ez a hiba, amelyet az ureterikus rügyben betöltött szerepének tulajdonítottak, kizárja a GATA3 vizsgálatát a későbbi fejlődési lépésekben és további sejttípusokban. Ebben a tanulmányban a szerzők úgy találják, hogy a GATA3 haploinsufficiency egerekben kis glomerulusokhoz vezet, ami a mesangialis sejtek fejlődő glomerulusokba történő csökkent behatolásának és proliferációjának köszönhető. A glomerulusok következésképpen csökkentették a kapilláris hurkok számát. Érdekes módon a mesangialis sejtek száma továbbra is csökken a felnőtt glomerulusokban. Egy korábbi tanulmány kimutatta, hogy a mezangialis sejtek sérülése és elvesztése felnőtteknél korrigálható a juxtaglomeruláris apparátusból toborzott sejtek újratelepítésével, 13 amely nyilvánvalóan nem fordul elő ezekben a mutánsokban. Így a GATA3 funkciójának a mesangialis behatolásban és/vagy proliferációban fenn kell maradnia felnőttkorban és / vagy a juxtaglomeruláris készülékből származó progenitor sejtekben. Alternatív megoldásként lehet egy kritikus időszak a mesangialis behatolásra és a normál kapilláris hurok elősegítésére való képességükre.
egy másik jelentős megállapítás Grigorieva et al.Az 1. ábra szerint a GATA3 az egészséges és beteg mesangialis magok robusztus markere mind az egér, mind az emberi glomerulusokban. Ez a nukleáris lokalizáció lehetővé teszi a mesangialis sejtszám könnyű számszerűsítését, elkerülve a sejtszegmentáció kérdéseit, amelyek a citoplazmatikus és membrán markerek használatával küzdenek. A pontos mezangialis sejtek számszerűsítése nagy potenciállal rendelkezik a klinikai alkalmazásokban, mert felhasználható a fejlődési rendellenességek, valamint a megnövekedett mesangialis sejtekkel vagy mezangialis expanzióval szerzett vesebetegségek jobb felmérésére. A végső érdekes megállapítás az, hogy a GATA3 expresszió a proliferáló mesangialis sejtek többségében megnövekedett a kísérleti mesangialis proliferatív GN-ben és az IgA nephropathia betegbiopsziáiban. A GATA3 proliferációban vagy a sérülésekre adott válaszban betöltött szerepének feltárására irányuló jövőbeli kísérletek nagy érdeklődésre tartanak számot.
Nelson et al.,2 a szerzők az EBF1 transzkripciós faktort tanulmányozták a glomeruláris fejlődésben. Korábbi tanulmányaik kimutatták, hogy az EBF1 knockout egereknek kicsi veséjük van glomerulosclerosissal és csökkent kapilláris komplexitással.14 mivel az EBF1 FoxD1+ progenitor sejtekben, mesangialis sejtekben és podocitákban termelődik, az EBF1 feltételes deléciójával rendelkező egereket hoztak létre FoxD1-Cre és Podocin-cre alkalmazásával. Csak a FoxD1-cre használatával történő deléció vezet kis vesékkel rendelkező egerekhez, csökkent szűréssel. Ezek a mutánsok kiterjesztett interstitiummal és kis szklerotikus glomerulusokkal rendelkeznek, kevesebb kapilláris hurokkal, ez utóbbi összhangban van az EBF1 mesangialis sejtekben betöltött szerepével. A mutáns egerekből izolált mesangialis sejtek segítségével végzett kutatás azt mutatta, hogy a prosztenoidok és a COX2 expressziója közvetett mechanizmuson keresztül csökken. Továbbá azt találták, hogy a COX2 indukálható expressziója részben megmentette az EBF1 mutánsok fenotípusát, ezáltal növelve a glomerulusok méretét. További mechanisztikus és funkcionális vizsgálatokra lesz szükség, hogy megértsük ezt az érdekes megállapítást, és boncolgassuk a prosztenoidok és a COX2 szerepét a glomeruláris fejlődésben.
mindkét vizsgálatban a mezangialis sejtek hibája a kapilláris csomó károsodásához vezet. A mezangialis sejtek valóban indukálják a kapilláris plexus kialakulását és a hurkolást, továbbra is kiemelkedő kérdés a területen. Továbbá a kemotaktikus és ragasztó kölcsönhatások, amelyek ezeket a folyamatokat vezérelhetik, nem egyértelműek. Feltehetően a mesangialis sejt kiemelkedések lehorgonyozhatnak a glomeruláris alapmembránhoz. Valójában a Laminin alegységben mutációkkal rendelkező egerek 65 csökkent glomeruláris kapilláris hurok egyéb hibák között, ami arra utal, hogy a laminin közvetíti a mesangialis sejtek adhézióját.15 ezenkívül a kezdeti plexus formák után valószínűleg további lépések történnek a széles körben hurkolt kapilláris csomó létrehozására, amely magában foglalhatja a mesangialis-GBM és a mesangialis-endothel kölcsönhatások kiterjedt átalakítását. A glomeruláris hurok fejlődésének és a mesangialis arborizációnak a háromdimenziós szerkezetét jellemző jövőbeli tanulmányok, valamint az ezeket a folyamatokat irányító molekuláris jelek valószínűleg a glomeruláris fejlődési rendellenességek új aspektusait tárják fel.
