az LMNA gén legtöbb mutációja befolyásolja a szívet, tágult kardiomiopátiát okozva, általában vezetési hibával és kamrai aritmiával, vázizom érintettséggel vagy anélkül. Bár viszonylag ritka betegség, a kardiológusoknak tisztában kell lenniük a laminopátiákkal (az LMNA génmutációk által okozott betegségekkel), mivel a legtöbb más kardiomiopátiához képest különösen agresszív lefolyás, valamint a korai defibrillátor és a pace maker implantáció előnye miatt.
mik azok a Laminfehérjék?
a lamellák olyan V. típusú közbenső szálfehérjék, amelyek képesek polimerizálni és kialakítani a magréteget, amely a belső magmembrán és a kromatin között elhelyezkedő szervezett háló (lásd az 1.ábrát).1-6 A típusú lamellák, azaz. a Lamin A és a lamin C A B-típusú laminokkal együtt a nukleáris lamina alkotórészei, az A és C lamin izoformákat pedig az lmna gén alternatív splicing útján kódolja (lásd a 2.ábrát). Az LMNA gén az 1q21.2-q21.3 kromoszómára lokalizálódik, megközelítőleg 24 kb-ot ölel fel, és 12 exonból áll, amelyek négy lamin izoformát kódolnak (A, A) 10, C és C2). A két fő izoforma, a lamin A és a C azonos az első 566 aminosavra, de különböznek a C-terminális doménjeiktől.A 7 Lamin A-t kezdetben prekurzorként, prelamin A-ként szintetizálják, 98 egyedi C-terminális aminosavval. A Prelamin a-T farnezilezzük egy C-terminális CaaX doboz cisztein maradékán, majd endoproteolitikusan feldolgozzuk a ZMPSTE24 proteáz (cink-metalloproteáz Ste24 homológ) eltávolítja az utolsó 18 aminosavat, hogy az érett a laminot (74 kDa) kapjuk. A Lamin C (65 kDa) hat egyedi C-terminális aminosavat tartalmaz, és a farnezilezés nem módosítja a transzláció utáni transzlációt. A Lamin A és a lamin C (a továbbiakban: lamin A/C) terminálisan differenciált szomatikus sejtekben expresszálódnak, de hiányoznak a korai embriókból. Ezzel szemben a különböző gének (LMNB1 és LMNB2) által kódolt B-típusú rétegek szintén jelen vannak a differenciálatlan sejtekben.
a laminok központi rúddoménje megközelítőleg 360 maradék erősen konzervált alfa-spirális magja, amely két laminfehérje-lánc kölcsönhatását tekercselt tekercs dimer kialakulásához vezeti. A Laminok A / C tovább összeállnak, hogy fej-farok polimereket képezzenek, amelyek a B – típusú laminokkal együtt alkotják a nukleáris laminát. A lamina egyik funkciója a sejtmag szerkezeti támogatása és a sejtek mechanikai integritásának fenntartása azáltal, hogy összekapcsolja a nukleoszkeletont a citoszkeletonnal.8 más vizsgálatok is alátámasztják a laminok komplex szerepét a nukleáris pórusfunkcióban, a kromatinszervezésben,a DNS-replikációban és a transzkripciós szabályozásban9, 10 (lásd 1.ábra).
Lamin A/C mutációk és a különböző fenotípusok áttekintése
több mint 450 különböző mutációt azonosítottak az LMNA génben, amelyek sokféle különböző és eltérő betegséget okozhatnak, beleértve a harántcsíkolt izmokat (dilatált cardiomyopathia, csontváz myopathia), a zsírszövetet (lipodystrophia szindrómák), a perifériás idegeket (Charcot-Marie-Tooth neuropathia) vagy a gyorsított öregedéssel járó többszörös rendszereket (progeriák).
Megnyitás új lapon
a csíkos izom Laminopátiái
a laminopátia története 1999-ben kezdődött,amikor azonosítottuk az lmna gén első mutációját, 11 autoszomális domináns Emery-Dreifuss izomdisztrófiában (EDMD) szenvedő betegeknél, amelyet a korai ínkontraktúrák (könyök, Achille-inak, gerinc) hármasa jellemez, izomgyengeség/pazarlás túlnyomórészt humero-peronealis eloszlással és dilatált cardiomyopathia/vezetési hiba. Ezt követően LMNA mutációkat azonosítottak az EDMD-hez hasonló dilated cardiomyopathiában és vezetési defektusban (DCM-CD) szenvedő betegeknél, de a vázizom minimális vagy egyáltalán nem érintett.12 röviddel ezután LMNA mutációkat jelentettek az 1b típusú végtag-öv izomdisztrófiában (LGMD1B) szenvedő betegeknél13,amelyeknél az EDMD kardiális jellemzői megegyeznek, de az izomgyengeség/pazarlás túlnyomórészt a medence és a lapocka öv izmait érinti, és nincs vagy enyhe ínkontraktúra. Újabban LMNA mutációkat azonosítottak az izomdisztrófia (L-CMD) veleszületett formáiban, amelyek kétéves kor előtt jelentkeztek, és súlyos légzési elégtelenség felé fejlődtek.14
egyéb szövetek Laminopathiái
a zsírszövet laminopathiáinak fő entitása a Dunnigan-féle familiáris parciális lipodystrophia (fpld), melyet a bőr alatti zsír abnormális eloszlása (végtagvesztés és a nyak és az arc felhalmozódása), inzulinrezisztenciával járó metabolikus szindróma, hypertriglyceridaemia és esetenként 2-es típusú diabetes jellemez. A perifériás idegi laminopathia a Charcot-Marie-Tooth axonális neuropathia recesszív formájához kapcsolódik, amelyet disztális izomsorvadás/gyengeség, valamint az axonális degeneráció következtében fellépő osteotendinos reflexek hiánya jellemez. A gyorsított öregedési laminopátiákat elsősorban a Hutchinson-Gilford progeria szindróma képviseli, egy rendkívül ritka rendellenesség, amelynek szegmentális korai öregedése megkímélte az agyat, az alanyok átlagosan 13 éves korban halnak meg szív-érrendszeri betegségben (érelmeszesedés). Más ritka vagy átfedő szindrómákat is összekapcsoltak az LMNA mutációkkal, beleértve a mandibuloacralis dysplasiát (MAD), az atipikus Werner-szindrómát és a restriktív dermopathiát.15
Laminopathiák és genetikai heterogenitás
a nagy fenotípusos pleiotropián kívül nagy genetikai variabilitás is van, több mint 450 különböző mutációval azonosítva az LMNA génben, amelyek mindegyike elérhető az UMD-LMNA mutációs adatbázisban a www.umd.be/LMNA. a mutációk minden típusát jelentik:16 missense mutáció, amely a leggyakoribb mechanizmus (72% a 301 első publikált LMNA mutációk), in-frame inszerció / deléció (9 %), out-of-frame inszerció/deléció (9 %), splice-site (7 %) és nonszensz (5 %) mutációk. A genotípus-fenotípus kapcsolatok nem teljesen ismertek. A harántcsíkolt izomtól eltérő szöveteket érintő mutációk azonban általában specifikus aminosavmaradékokhoz vagy specifikus exonokhoz kapcsolódnak (lásd a 2.ábrát). Ezzel szemben a harántcsíkolt izomhoz kapcsolódó mutációk (68% missense mutáció) a gén mentén eloszlanak, egyértelmű kapcsolatok vagy forró pont nélkül a különböző szív – /csontváz klinikai entitások számára. Sőt, a három szív / csontváz klinikai entitás (EDMD, DCM-CD, LGMD1B) együtt létezhet ugyanazon a családon belül.17,18 érdekes módon, a korábbi jelentésekkel összhangban, a szívfenotípusú betegek 19 UMD-LMNA adatbázis-elemzése kimutatta, hogy az izolált szívbetegséget mutató betegek 33%-a mutációkat hordoz, amelyek csonka fehérjékhez vezetnek (nonszensz, kereten kívüli ins/del, splice-hely), míg a szív-és csontvázhibákban szenvedő betegek csak 8% – a hordozza ezt a típusú mutációt.
Megnyitás új lapon
Laminopátiák kardiális megnyilvánulásai
kardiális klinikai entitások
az eredetileg lmna mutációval és kardiális expresszióval leírt három fő betegségen, az Emery-Dreifuss izomdisztrófián (EDMD), a dilatált kardiomiopátián és vezetési defektuson (DCM-CD), az 1b típusú végtag-öv izomdisztrófián (LGMD1B) kívül további entitásokat is társítottak a génhez. Ez a nagyon kevés jelentés kapcsolódik a DCM-hez és a korai pitvarfibrillációhoz,20,21 bal apikális aneurysma vezetési hiba nélkül,22 bal kamrai nem tömörödés,23 DCM és egy quadriceps cardiomyopathia, 24 a korai kezdetű myocardialis fibrosis öröklött formája25 és arrhythmogén jobb kamrai cardiomyopathia.26 átfedő fenotípust is leírtak, valamint különálló fenotípusokat egy adott családon belül,17,18,21,24,27-29 annak érdekében, hogy célszerűbb lenne figyelembe venni a laminopátiák globális kardiális expresszióját annak főbb jellemzőivel (dilatált kardiomiopátia, vezetési hiba és kamrai arrhythmia), vázizom érintettséggel vagy anélkül.
az LMNA mutációk öröklődése és prevalenciája
a szív laminopátiák öröklődésének módja autoszomális domináns (50% az utódokra történő átvitel kockázata). A penetranciát, vagyis a kardiális expresszió százalékos arányát mutációhordozókban nem értékelték teljes mértékben, de nagyon magasnak tűnik, és egy vizsgálatban 100% – ra becsülték 60 éves korra.30 kivételes vizsgálatról számoltak be homozigóta betegeken vagy digenizmuson, nagyon korai és súlyos fenotípussal társítva.A 31-34 LMNA az egyik leggyakoribb gén, amely részt vesz a dilatált kardiomiopátiában. A 324 DCM-ben szenvedő betegen végzett legnagyobb vizsgálatban az LMNA mutáció prevalenciája 7,5% volt a családi esetekben és 3.6% szórványos esetekben, bár egyes változatok jelentősége nem volt egyértelmű (a családon belüli szegregáció hiányában).35 egyetlen klinikai kritérium sem képes megkülönböztetni az LMNA génhez kapcsolódó DCM-et más genetikai vagy nem genetikai okoktól. Az LMNA mutáció néhány klinikai előrejelzőjét azonban javasolták DCM betegeknél: vázizom érintettség jelenléte, supraventricularis aritmia, vezetési hiba, enyhén kitágult bal kamra, függetlenül a családtörténettől.36,37 valójában az LMNA mutációk prevalenciája ~30% – ra nőtt a DCM-ben és vezetési defektusban szenvedő betegeknél,37,38,de nagyon ritka volt az izolált dcm21, 37 vagy izolált pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél.39 A szérum kreatin-kináz csak a mutációhordozók egy részében emelkedett (<30 %), enyhe emelkedéssel (általában a normál érték kétszeresével), és nem tekinthető az LMNA mutáció erős előrejelzőjének.12,17,36,37
cardialis szövődmények
a szív főbb jellemzőit a princeps-vizsgálatban írták le a DCM-ről és az LMNA mutációkkal kapcsolatos vezetési defektusról.12-ből 39 szívbetegségben szenvedő beteg (átlagos életkor 38 év, 19-53 év) öt családból, 34 betegnél (87 %) volt atrioventricularis blokk (AVC) vagy sinus node dysfunctio, 23 (59 %) pitvarfibrilláció vagy flutter és 25 (64 %) volt DCM (szívátültetés hatban). Megjegyzendő, hogy 21 beteget (54 %) ültettek be pace maker-be jelentős vezetési hiba miatt. Ebben a vizsgálatban további 20 rokon mutációhordozó volt, de szív rendellenességek nélkül, mind 30 évnél fiatalabbak voltak. A klinikai jellemzőket ezután 299 mutáció hordozójának meta-analízisével állították össze DCM, EDMD vagy LGMD1B.40 Dysrhythmia (vezetési defektus, supra-ventricularis vagy ventricularis arrhythmia) az élet korai szakaszában (2 gyermek <10 év) fordult elő, és erősen penetráns volt: 74% a 20-30 éves korosztályban, majd a betegek 92% – a 30 év felett (lásd 3.ábra). A tipikus kezdeti EKG alacsony P hullám amplitúdót, PR intervallum megnyúlást és normál QRS időtartamot mutat. A Pace maker – t a betegek 3% – ában ültették be 10-20 éves korban, majd a betegek 44% – ára növelték 30 éves kor után. Szívelégtelenséget egy későbbi életkorban, 10% – ban jelentettek a <30 éves betegek körében, és fokozatosan, 64% – ra emelkedett az 50 év feletti betegek körében. A kamrai aritmiát meglehetősen gyakorinak javasolták ebben a metaanalízisben, mivel a hirtelen halálesetek közel fele (16 beteg vagy 46 %) pace-készítővel rendelkező betegeknél fordult elő.40 Az ezt követő kis vizsgálatokban vagy esetjelentésekben megfigyelték, hogy kamrai arrhythmia vagy megfelelő defibrillátor terápia előfordulhat a myocardialis dysfunctio/DCM41,42 előtt, és néha az első cardialis megnyilvánulásként a vezetési hiba előtt.43,44 egy adott LMNA mutáció (c.908-909delCT) összefüggésbe hozható a vezetési hiba gyors előrehaladásával és a korai hirtelen halállal.27
szívhalál
a laminopátiák klinikai lefolyását rossz prognózis és a súlyos kardiális események magas aránya jellemzi. 105 DCM-es betegből álló kohorszban a kumulált túlélés szignifikánsan rosszabb volt az LMNA mutációs hordozókban, mint a nem hordozók.36 45 éves korukra a mutációhordozók 55 % – ánál volt kardiovaszkuláris halál vagy szívátültetés, szemben a nem hordozók 11% – ával (p=0,0001 a globális kumulált túlélés összehasonlításában). 299 lmna mutációhordozó meta-analízisében 76 betegnél (átlagéletkor 46 év) figyeltek meg szívhalált, és a hirtelen halál gyakoribb volt, mint a szívelégtelenségben bekövetkezett halál (a szívhalál 46% – a, szemben a 12% – kal).40 érdekes módon a hirtelen halál hasonló volt az izolált szívfenotípusú betegeknél, valamint a szív-és vázizom fenotípusú betegeknél.40 nemrégiben beszámoltunk egy multicentrikus tanulmányról, amely gondosan megvizsgálta 269 Európai LMNA mutációs hordozó prognózisát egy 43 hónapos medián követés (Fu) során.45 Ez a retrospektív vizsgálat megerősítette a kamrai aritmia magas kockázatát: a betegek 18% – ánál alakult ki hirtelen halál, újraélesztés vagy megfelelő defibrillátor terápia. Azoknál a betegeknél, akiknek a vizsgálat megkezdésekor defibrillátort ültettek be, a Fu alatt a megfelelő kezelés aránya a másodlagos prevencióban évente 13%, az elsődleges prevencióban pedig évente 8% volt. Összességében azonban a hirtelen halál miatti szívhalál alacsonyabb volt, mint a szívelégtelenség miatti szívhalál (31, illetve 47%).45
a szívhalál előrejelzése
kevés tanulmány vizsgálta a kardiális és nem kardiális jellemzők prediktív szerepét a mutációhordozók prognózisában. A 94 olasz mutációhordozó monocentrikus vizsgálata egy 57 hónapos FU során két független kockázati tényezőt azonosított a teljes kardiális eseményeknél:NHYA III-IV osztály és rendkívül dinamikus versenysport 10 év alatt.30 ugyanebben a vizsgálatban az LMNA génen belüli mutáció típusa (splice site mutations) és a versenysportok története független kockázati tényezők voltak a hirtelen szívhalál (SCD) szempontjából. Egy vizsgálatban 19 mutáció hordozók vezetési hiba igénylő pace maker, de normális bal kamra ejekciós frakció (LVEF), cardioverter defibrillátort szisztematikusan ültettek be, és nyolc beteg (42%) kapott megfelelő defibrillátor terápia során FU 34 hónap, ami arra utal, defibrillátor beültetése jelenlétében jelentős vezetési hiba.42 mindazonáltal jelentős vezetési defektust nem találtak kockázati tényezőnek két nagyobb, 94 és 269 betegből álló kohorszban.30,45 az elektrofiziológiai vizsgálat és az indukálható ventricularis tachycardia nem volt az SCD kockázati tényezője a 19 beteg bevonásával végzett vizsgálatban.42 a közelmúltban 269 mutációs hordozó vizsgálata kifejezetten az SCD előrejelzésére összpontosított.45 négy független és kumulatív kockázati tényezőt azonosítottunk a rosszindulatú kamrai arrhythmia (SCD, újraélesztés, megfelelő defibrillátor terápia) (lásd 4. ábra): LVEF < 45% az első klinikai érintkezéskor, nem tartós kamrai tachycardia, férfi nem és az LMNA mutáció specifikus mechanizmusa (nem missense mutáció: ins-del / csonkolás vagy a splicinget befolyásoló mutációk). Nulla vagy egy kockázati tényezővel rendelkező betegeknél nem fordult elő rosszindulatú kamrai aritmia, így a defibrillátor beültetése javasolt ezen kockázati tényezők közül legalább kettő jelenlétében.45
nyissa meg az új lapon
patofiziológia
annak megértése, hogy egy gén, az lmna mutációi, amelyek mindenütt expresszált fehérjéket, a lamin A/C-t kódolják, olyan hibákat okozhatnak, amelyek kifejezetten befolyásolják a szívizomot, eddig megoldatlan kihívás. Számos tanulmány próbálta megoldani ezt a mechanisztikus rejtvényt mutált betegekből származó szövetek és/vagy sejtek, vagy különféle sejt-és állatmodellek felhasználásával, amelyeket az emberi betegség kontextusának fenokópiája céljából hoztak létre.46
a nonszensz LMNA mutációkat hordozó betegek különféle explantált szívszöveteiben feltárt Lamin A/C expressziója csökkent lamin A/C szintet, azaz haplo-elégtelenséget mutatott a kardiomiocita magokban.17,37 ennek oka vagy a korai stop kodont hordozó mutált mRNS lebomlása a nem értelem által közvetített bomlási úton, vagy a megfelelő csonka Lamin A/C lebomlása a proteaszóma által.47 ami a missense mutációkat illeti, a lamin A/C expressziós szintek a normálistól a csökkentig változhatnak, ezekben az esetekben a mutáns fehérje domináns negatív hatása.37 nemrégiben elemeztük az LMNA kvantitatív génexpresszióját 311 DCM-ben szenvedő betegnél, és megfigyeltük, hogy az lmna mRNS expressziója a perifériás vérből és a szívizomból csökkent az LMNA mutációval rendelkező DCM betegeknél (p<0,001).48 ezért a csökkent mRNS expressziós szint a vérben új potenciális biomarker lehet, amely prediktív a szív laminopátiáira. A különböző mutációkat hordozó explantált szívek ultrastrukturális elemzése fokális zavarokat és a cardiomyocyta magmembránok bleb képződését tárta fel.37 ezek a szerkezeti nukleáris rendellenességek a megváltozott kromoszómális pozícionálással és abnormális génexpresszióval társulnak.49 számos missense LMNA variáns patogenitását vizsgálták, és kimutatták a rendellenes intranukleáris aggregátumokat, amikor heterológ kontextusban, például Hela sejtekben50 vagy C2C12 myoblastok.39
Megnyitás új lapon
a patofiziológiai mechanizmusok további megismeréséhez számos egérmodellt hoztak létre.46 lamin A/C (Lmna-/-) nélküli egérben izomdisztrófia, dilatált kardiomiopátia, axonális neuropathia jelei, a zsírszövet csökkenése és nyolc hetes korban elpusztulnak.51-53 a lamin A/ C 50% – át expresszáló heterozigóta lmna+/ – egereknél 10 hetes korban arrhythymiák és vezetési hibák alakulnak ki, a vezetőszövet apoptózisával összefüggésben, enyhe kamrai dilatáció alakul ki egy éves korig, és 20% – uk nyolc hónapos kor után meghal.6,54 a mechanotranszdukciós utak vizsgálata abnormális desmin hálózatot és hibás erőátvitelt tárt fel
mind az Lmna -/ -, mind az Lmna+/- egerekben, ez utóbbiaknál a transzaortikus kontúr utáni csökkent hypertophiás válaszhoz kapcsolódott.52,55 a ki-LmnaH222P, az EDMD-s betegeknél azonosított LMNA p.His222Pro mutációt reprodukáló knock-in egerekben az emberi állapothoz hasonló izomdisztrófia és DCM-CD alakult ki, 56 homozigóta állapotban. A kardiális génexpresszió mikroarray analízise a szívhibák kezdetén, a MAP kináz kaszkád (ERK1/2, JNK, p38a) és az AKT jelátviteli út különböző ágainak abnormális aktiválásának kimutatása, amely a mutációt a kontraktilis diszfunkcióhoz és a myocardialis fibrosishoz köti.57-59 egy másik knock-in modellt hoztak létre a DCM-CD, A KI-LmnaN195K tanulmányozására, amely egy DCM-CD-vel kapcsolatos LMNA mutációt reprodukál. A homozigóta egerek DCM-CD-t fejlesztettek ki minimális izomdisztrófiával vagy anélkül, és három hónapon belül aritmia miatt meghaltak. A hf1b/Sp4 transzkripciós faktor, valamint a connexin 40 és 43 rosszul expresszálódott / rosszul lokalizálódott a mutáns szívekben. Ami a kiütéses egereket illeti, a desmin rendellenes szervezettséget mutatott.60
Összességében ezek a megfigyelések arra utalnak, hogy az LMNA mutációk cardiomyopathiát okozhatnak a haploinsufficiency és/vagy a domináns negatív hatás miatt, megzavarva a cardiomyocyta belső szervezetét és/vagy megváltoztatva a transzcipciós faktorok és a különböző jelátviteli útvonalakban részt vevő fehérjék génexpresszióját, amelyek mind nélkülözhetetlenek a normális szívfejlődéshez, öregedéshez és működéshez.
a terápiák perspektívája
még akkor is, ha a kardiális laminopátiák patofiziológiája továbbra is teljes mértékben tisztázandó, az egérmodellek elemzése, amelyek fenokópiát végeznek az emberi betegség lehetővé tette számos terápiás megközelítés tesztelését. Az első vizsgált megközelítés farmakológiai volt. A MAPK és AKT utak különböző ágainak inhibitorai a KI-LmnaH222P egerekben nemcsak késleltetik a betegség kialakulását, hanem lassítják a szívbetegség progresszióját is.57,61 – 64 mivel egyes MAPK inhibitorokat klinikai vizsgálatok során más indikációkban is teszteltek embereken, hatásosságuk és biztonságosságuk laminopátiában további vizsgálatokat érdemelt. A kalcium-szenzibilizáló jótékony hatással van a kontraktilis funkcióra is, és növeli az egerek túlélését.65
egy másik lehetséges megközelítés a génterápia. Valójában az őssejt – alapú megközelítések és a génszerkesztő technológiák kombinációja a közelmúltban beszámoltak a laminopátiáról, és vonzó terápiás stratégiát képvisel.66 több LMNA mutáció homológ rekombináció alapú génkorrekciója helper-dependent adenoviral Vector (HDAdVs) alkalmazásával rendkívül hatékony és biztonságos módszert mutatott a humán indukált pluripotens őssejtek (hIPSC) mutációinak korrigálására.66 a hIPSC67 gyorsan fejlődő területe minden bizonnyal innovatív terápiás megközelítésekhez vezet a közeljövőben.
végül, a terápiás kezelés javulása a szívelégtelenségben már alkalmazott gyógyszerekkel végzett nagyon korai kezelésből származhat. Megterveztük a dilatált cardiomyopathiában szenvedő családok preklinikai mutációhordozóit ACE-gátlók (PRECARDIA) vizsgálat, amely egy multicentrikus, randomizált kettős vak vizsgálat (perindopril versus placebo), amelyet jelentős szisztolés diszfunkció nélküli résztvevőknek javasoltak, de akik dilatált kardiomiopátiában szenvedő családok mutációhordozói (bármi is legyen az alapul szolgáló gén) a szisztolés diszfunkció késleltetése vagy megelőzése érdekében. A résztvevők beiratkozása folyamatban van.68
kulcsfontosságú üzenetek a kardiológus számára
az LMNA gén mutációinak azonosítása a klinikai gyakorlatban gyorsan növekszik, így a kardiológusok egyre gyakrabban szembesülnek a betegek és rokonok optimális kezelésével kapcsolatos nehéz kérdésekkel. A következő rész röviden összefoglalja az általunk javasolt Menedzsmentet, amely tükrözi személyes nézeteinket, és a rendelkezésre álló adatokon és tapasztalatainkon alapul.
mikor kell a kardiológusnak gyanítania a Laminopathiát?
a diagnózist DCM-ben és vezetési defektusban (atrioventricularis blokk vagy sinus node dysfunctio), DCM-ben és vázizom rendellenességben (izomgyengeség/sorvadás, ínkontraktúrák, emelkedett kreatinin kináz szint) vagy DCM-ben szenvedő betegnél kell gyanítani, amelyet (néhány évvel korábban) surpa-ventricularis vagy ventricularis arrhythmia előz meg, függetlenül a családi körülményektől (családi vagy szórványos forma).
hogyan tudjuk megerősíteni a Laminopathiát?
a fenti kritériumok miatt gyanús diagnózist genetikai vizsgálattal kell megerősíteni az LMNA gén elemzésével. Amikor a hagyományos lmna közvetlen szekvenciaelemzés nem azonosítja a mutációt a szuggesztív törzskönyvekben, alternatív stratégiákat, például multiplex ligációtól függő szonda amplifikációt lehet megvitatni a nagy génátrendezések kimutatására.69 A Differenciáldiagnózisok közé tartoznak más gének, mint például az SCN5A, a desmin, a Dmpk (Steinert), a dystrophin és a desmosomális gének.
mi a Laminopathia klinikai lefolyása?
a betegség rossz prognózissal jár, szívelégtelenséggel és hirtelen szívhalállal (vezetési hiba vagy kamrai arrhythmia okozta). Az első szívkifejezés magában foglalja a vezetési hibát (AVB 1.típus) vagy a szupra-kamrai aritmiát, általában 20-30 éves korig. A DCM 30-50 éves kor között gyakori. A kamrai aritmia a betegség különböző szakaszaiban fordulhat elő. A vázizom gyengesége vagy pazarlása hiányozhat, vagy késői stádiumban fordulhat elő. Egy alany csak a jellemzők egy részét fejlesztheti ki, és a szív kifejezése vagy kronológiája eltérő lehet az adott családon belüli rokonok között.
milyen szűrést javasolhatnak a betegeknek és a hozzátartozóknak?
a beteg diagnózisának rendszeres szívvizsgálatot kell eredményeznie, beleértve az elektrokardiogramot (EKG), az echokardiográfiát, a Holter-EKG-t és a testmozgást. A vázizomzat vizsgálata és a kreatin-kináz adagolása szintén indokolt. Szívvizsgálatot vagy prediktív genetikai vizsgálatot javasolnak minden első fokú rokonnak a családon belül (10-12 éves kortól).70
milyen terápiát kell Jelenleg javasolni?
a versenysportot minden lmna mutációs hordozóban el kell kerülni, függetlenül a betegség stádiumától és a szívbetegségek jelenlététől. A myocardialis szisztolés dysfunctiont, a supra-ventricularis arrhythmiát és a vezetési defektust rendszeresen szűrni kell, és ezek nem specifikus kezeléshez vezetnek (például nincs specifikus indikáció a pace maker beültetésére), kivéve a negatív kronotrop hatású gyógyszerek gondos alkalmazását pace maker hiányában. Ezzel szemben a kamrai aritmia magas és korai kockázata áll fenn. A Cardiovertor defibrillátort két kritérium jelenlétében lehet javasolni a következő négy közül: LVEF <45 %, nem tartós kamrai tachycardia, férfi nem és nem missense lmna mutáció. Ha csak férfi nem és nem missense lmna mutáció van jelen, a helyzet azonban nem elegendő ahhoz, hogy javasoljon egy defibrillátort. Bár kisebb bizonyítékokon alapul, lehetségesnek tűnik a defibrillátor beültetése is jelentős vezetési hiba jelenlétében, amely pace maker beültetést igényel.
