Parkinson-kór

meghatározás

a Parkinson-kór (PD) gyakori neurodegeneratív állapot. Jellemzően az élet hatodik vagy hetedik évtizedében kezdődik, a nyugalmi remegés egyoldalú megjelenése jellemzi, különböző fokú merevséggel és bradykinesiával kombinálva. A PD-t eredetileg James Parkinson (1755-1824) írta le, aki sok tehetséggel és érdeklődéssel rendelkezik. Parkinson kémiai, paleontológiai és más különböző témákban publikált műveket. Pályája elején társadalmi aktivista volt, aki a jogfosztottak és szegények jogaiért küzdött. Ezen a területen tett erőfeszítései elegendőek voltak ahhoz, hogy legalább egy alkalommal letartóztassák és megjelenjenek a londoni Titkos Tanács előtt. Fiával, aki sebész volt, együttműködve felajánlotta az első angol nyelvű leírást is egy megrepedt függelékről. Kicsi, de híres kiadványa, “esszé a remegő bénulásról”, 1817-ben jelent meg, hét évvel halála előtt. A 6 eset klinikai leírása részben figyelemre méltó volt, mert soha nem vizsgálta meg az általa leírt embereket. Ehelyett egyszerűen megfigyelte ezeket az embereket London utcáin.

vissza az elejére

prevalencia

a PD a leggyakoribb késői életkorú neurodegeneratív betegségek közé tartozik, amelyek a 60 éves vagy annál idősebb emberek körülbelül 1,5-2,0% – át érintik.

vissza az elejére

patofiziológia

bár a PD etiológiája nem teljesen ismert, az állapot valószínűleg a tényezők összefolyásából származik. Az első a substantia nigra pars compacta-ban található körülbelül 450 000 dopamint termelő Neuron életkorral összefüggő kopása és halála.1 Az élet minden évtizedére a becslések szerint ezeknek a neuronoknak a 9-13% – os vesztesége van. Azok a betegek, akik elég hosszú ideig élnek, ezeknek a neuronoknak a 70-80% – át elveszítik, mielőtt a betegség első jelei és tünetei megjelennek. Ez az életkorral összefüggő lemorzsolódás magyarázatot adhat a finom extrapiramidális eredményekre is, amelyeket gyakran megfigyelnek a nyolcvanéves betegben.

az MPTP (1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridin–1-metil-4-fenilpiridinium) neurotoxin felfedezése az 1980-as években, amely az MPP+ prekurzora és az illegális gyógyszerszintézis mellékterméke, jelentősen hozzájárult a PD javasolt etiológiájához.2 az MPTP véletlenül előállítható az MPPP, egy szintetikus opioid gyógyszer gyártása során, amelynek hatása hasonló a morfin és a meperidin hatásához. Az MPTP Parkinson-indukáló hatásait először a szennyezett MPPP eredményeként véletlen lenyelés után fedezték fel.

az MPTP-nek a substantia nigra dopamin-termelő sejtjeire gyakorolt hatásainak eredeti leírása után számos más környezeti neurotoxint írtak le, amelyek hozzájárulhatnak a Parkinson-kór tüneteinek kialakulásához. Ezek a felfedezések arra a felvetésre vezettek, hogy a PD az öregedés és a környezeti expozíció együttes hatásainak eredményeként keletkezhet, amelyek felgyorsítják a nigrális sejthalál folyamatát. Olyan személyek szokatlan csoportosítása, akik egy kanadai hangstúdióban dolgoztak, akik később kifejlesztették a PD-t (köztük a színész Michael J. Úgy gondolják, hogy hangsúlyozza a környezet lehetséges kapcsolatát a betegség kialakulásával.

a rejtvény harmadik összetevője annak a lehetősége, hogy egyes embereknek előre meghatározott genetikai hajlamuk lehet a környezeti sértésekre.3 bár a PD-t megfigyelték az egész világon és gyakorlatilag minden etnikai csoportban, az ázsiaiak és az afrikaiak körében alacsony az előfordulás, szemben a kaukázusiakkal. Ez a megfigyelés arra utal, hogy a genetikai tényezők szerepet játszhatnak a betegség kialakulásában. Más bizonyítékok ikervizsgálatokat tartalmaznak, amelyek kezdetben nem mutattak magas konkordancia arányt a monozigóta ikrek között, de most új bizonyítékok fényében vizsgálják felül.4

ezenkívül a családi anamnézis erős előrejelzőnek tűnik az életkor után a betegség kialakulásában. Görögországban és Olaszországban számos olyan családnál, ahol magas a PD penetráció, kimutatták, hogy az alfa-szinuklein gén 4-es kromoszómáján mutáció van.5 A 6. kromoszóma hosszú karján egy másik gén rendellenességet azonosítottak a fiatal kezdetű PD sajátos autoszomális recesszív formájával rendelkező betegeknél. Ennek a génnek a fehérjetermékét Parkin-nak nevezték el, és úgy tűnik, hogy elősegíti bizonyos neuronális fehérjék lebomlását. Szorosan kapcsolódik az ubiquitin fehérjecsaládhoz, amely számos neurodegeneratív betegségállapotban vesz részt.6 a kutatás folytatódik annak érdekében, hogy további fényt derítsen a genetikára, és azonosítsa azokat a géneket, amelyek hozzájárulnak az érzékenységhez és a PD-hez.

vissza az elejére

jelek, tünetek és diagnózis

a PD diagnózisa klinikai. Hasznos kiindulópont a parkinsonizmus meghatározásával kezdeni, mint határozott, valószínű, vagy lehetséges. Számos klinikai extrapiramidális tulajdonság (nyugalmi remegés, merevség, bradykinesia, poszturális instabilitás és fagyás) alkalmazásával a klinikus magabiztosan mondhatja el, hogy a betegnek határozott parkinsonizmusa van, ha az 5 tulajdonság közül bármelyik 2 jelen van, a 2 közül 1 tremor vagy bradykinesia.

a parkinsonizmus diagnosztizálása után az orvosnak feltétlenül ki kell zárnia a farmakológiai okokat. Mivel felismerték, hogy a rezerpin extrapiramidális mellékhatásokat okozhat, a parkinsonizmust okozó gyógyszerek listája évről évre növekszik (1.táblázat). Ezen túlmenően, megmagyarázhatatlan extrapiramidális betegség egy fiatal személy mindig azonnali kizárása Wilson-kór, anyagcsere-rendellenesség a réz anyagcsere, ami oda vezethet, hogy degeneratív változások az agyban.

a tabletta-gördülő nyugalmi remegés aszimmetrikus és egyoldalú megjelenése valószínűleg az egyetlen legjobb klinikai nyom, amely a PD-t sugallja, bár néhány parkinsonizmus hasonló módon nyilvánulhat meg. A levodopára adott robusztus választ a valódi PD erős mutatójának is tekintik. A parkinsonizmusra utaló atipikus jellemzőket a 2. táblázat sorolja fel. A Parkinson extrapiramidális tulajdonságokkal rendelkező neurodegeneratív betegségek (többszörös rendszer atrófia, progresszív szupranukleáris bénulás stb.) tükröződik a mozgászavar szakértői körében a téves diagnózis magas arányát mutató statisztikákban, amikor a betegeket betegségük során a boncolásig követik.7,8 két esetsorozat, az egyik Európában, a másik Észak-Amerikában történt, nagyjából 24% – os téves diagnózisra utal.

egyre több irodalom található a fej mágneses rezonancia képalkotásának (MRI) hasznosságáról a parkinsonizmus megkülönböztetésére a valódi PD-től. Talán a legmegbízhatóbb és következetes eredmények a vaszkuláris parkinsonizmusban találhatók, ahol a többszörös korábbi stroke felfedezése egyértelmű diagnózist biztosít.

2011-ben az Egyesült Államok Élelmiszer-és Gyógyszerügyi Hivatala (FDA) jóváhagyta egy új képalkotó vegyület alkalmazását egy foton emissziós számítógépes tomográfia (SPECT) képalkotáshoz, amely lehetővé teszi a dopamin transzporter neuronok vizualizálását a beteg agyában.9 Ez olyan képalkotó technológiát biztosít, amely lehetővé teszi a klinikus számára, hogy különbséget tegyen az esszenciális tremorban szenvedő betegek és a PD-ben szenvedők között a transzporter veszteség mintája alapján. Egy közelmúltbeli esetsorozat szerzői arról számoltak be, hogy ennek a technológiának a használata klinikailag bizonytalan Parkinson-szindrómában szenvedő betegeknél az esetek 45% – ában megváltoztatta a klinikai diagnózist.10

vissza a lap tetejére

kezelés és eredmények

legalább 2 legfontosabb alapelvnek kell irányítania a PD betegek terápiáját: oktatás és individualizáció. Ami az oktatást illeti, bőséges szabad források állnak rendelkezésre, amelyekre a kezelőorvos utalhat a betegre. Ezek közé tartozik a Cleveland Clinic Center for Consumer Health Education, a National Parkinson ‘s Disease Foundation és az American Parkinson’ s Disease Association, amelyek brosúrákat, füzeteket és online információkat kínálnak a betegek és a családok számára. A betegek oktatását, mint az orvosi terápia kiegészítését, Montgomery tanulmányozta, és kimutatták, hogy javítja a középtávú eredményeket.11

a második vezérelvnek a kezelés individualizálásának kell lennie az adott beteg és betegség stádiuma alapján. Hasznos legalább 2 átmeneti korszak megfogalmazása: korai és előrehaladott betegség. A széles körben használt Hoehn és Yahr skála néhány tereptárgyat kínál, amelyek segítenek az orvosnak a beteg betegségének stádiumában (3.táblázat). Ebben a rendszerben a tisztán egyoldalú betegséget I. stádiumnak nevezik. A III-as és IV-es stádium növekvő fokú testtartási instabilitást és esést jelez. Stage V betegség általában tükrözi a beteg, aki már nem önállóan ambuláns lényegében kerekesszék zárt.

a közelmúltban algoritmust javasoltak a PD tüneti kezelésére. A következő lépéseket javasolja: 1) a diagnózis után azonnal fontolja meg a neuroprotektív terápiákat; 2) adjon be dopamin agonistákat a tünetek kezelésére; 3) Adjon hozzá levodopát, ha az agonisták önmagukban nem hatékonyak; 4) használjon katekol-O-metiltranszferáz (COMT) inhibitort levodopával együtt a hosszabb ideig tartó kezelés érdekében; 5) fontolja meg a műtétet az összes orvosi lehetőség kimerítése után.12

az orvosi kezelés és az alapvető betegségmechanizmusok megértése szempontjából a PD jobban teljesített, mint sok más jól ismert neurodegeneratív betegség, például az Alzheimer-kór. Ha összehasonlítjuk az orvosi terápia korábbi alapvető áttekintéseit,mint például a Yahr13 és a Calne,14 és a Lang aktuális áttekintő ajánlata, 15 értékelhetjük az előrehaladást ezen a területen.

a neuroprotektív terápia tekintetében a DATATOP vizsgálat eredményei megsemmisítették azt a reményt, hogy a szelektív MAO-B inhibitor szelegilin neuroprotekciót kínál.16 bár a gyógyszer némi tüneti enyhülést nyújt, ebből a tanulmányból nincs egyértelmű bizonyíték arra, hogy bármilyen neuroprotekciót kínálna. Hasonlóképpen, az E-vitamin antioxidáns tulajdonságait remélték, hogy neuroprotektívak, de kimutatták, hogy hatástalanok a PD ellen. A Parkinson-kór neuroprotekciójának jövőbeli fejlődése csak a betegség etiológiájának teljesebb megértésével jár. Gyógyszerek, amelyek modulálják a szabad gyökök képződését oxidatív foszforiláció és stabilizáló kalcium homeosztázis valószínűleg fontos szerepet játszanak ezen a területen. A szelektív MAO-B inhibitor, a razagilin már elérhető a betegek számára. Ez a gyógyszer monoterápiaként napi 1 mg dózisban hatékonynak bizonyult a korai PD-ben.17

a tüneti kezelés a betegség stádiumától függ a diagnózis során. Enyhe betegség esetén az egyik stratégia az, hogy a beteget az amantadin triádjával, a szelektív MAO-gátló razagilinnel, és egyes esetekben egy antikolinerg szerrel kezelik, amely hatásosnak bizonyult a remegés szempontjából, annak érdekében, hogy szerény enyhülést nyújtson (4.táblázat).

a betegség előrehaladásával a gyógyszerek fő osztályai vagy a dopamin agonisták, vagy maga a levodopa. Az 1960-as évek végi bevezetése óta a levodopa, a dopamin közvetlen prekurzora volt a Parkinson-tünetek hatékony kezelésének standardja. A levodopát a perifériás dekarboxiláz inhibitor karbidopával kombinálják. Ez a kombináció csökkenti a levodopa dekarboxilezését dopaminná a vér-agy gáton kívül, ezáltal lehetővé téve a levodopa hatékonyabb adagolását. A gyógyszerkombináció felfedezése előtt nagy dózisú levodopára volt szükség, mivel az adott levodopa dózis 98%-a dopaminná alakult át a periférián, és mivel a dopamin nem lép át a vér-agy gáton, hatékony volt.

némi vita övezi a levodopa terápia megkezdésének megfelelő idejét. A korai alkalmazás (azaz a minimális tünetekkel és jelekkel rendelkező beteg esetében) kiszámítható kezelési komplikációkhoz vezet több éves terápia után. Ezek közé tartozik a kopás, az on-off motoros ingadozások és a diszkinéziák kialakulása. A levodopa felezési ideje csak körülbelül 60 perc, ami a gyógyszeres szint többszörös csúcsát és völgyét eredményezi a terápia egy tipikus napján. Ma már úgy gondolják, hogy a dopamin receptorok pulzáló stimulációja nem fiziológiás, összehasonlítva az állandóbb és tónusosabb fiziológiailag normális állapottal. Több éves kezelés után csökkent hatékonyság, diszkinéziák vagy ki-be időszakok (radikális ingadozások a működő és nem működő állapotok között) kezdenek megjelenni. Ezért a jelenlegi gyakorlat a dopamin agonisták egyikével történő kezelés megkezdése, amelyek felezési ideje hosszabb, mint a levodopa, amikor a beteg életminősége agresszívebb kezelést igényel.

az összes agonista tartalmaz egy dopaminszerű gyűrűs részt, amelyről úgy gondolják, hogy a molekula azon része, amely ténylegesen stimulálja a dopamin receptort. Történelmileg a dopamin agonistákat először csak tüneti kezelésre használták, amikor a hagyományos terápia kudarcot vallott. Ennek a gyógyszercsoportnak a használata a kezelési ciklus korábbi szakaszában a jelenlegi elméletet képviseli, ami arra utal, hogy a PD-kezeléssel járó késői kezelési szövődmények közül sok a levodopa rövid felezési idejének eredménye. Az Egyesült Államokban jelenleg elérhető agonisták a ropinirol és a pramipexol. Legutóbb, 2012 nyarán, az FDA jóváhagyta az agonista rotigotin dermális tapasz-készítményének felszabadulását, lehetővé téve a gyógyszer napi egyszeri alkalmazását tapaszként.

úgy véljük, hogy ezeknek a gyógyszereknek a hosszú távú hatása a levodopa-hoz képest a fő oka a diszkinéziák és a válasz ingadozásainak kevésbé gyakori kialakulásának. Az 5. táblázat felsorolja a dopamin agonistákat, valamint a levodopa készítményeket és az ezen gyógyszerek adagolási rendjét.

2007 közepén a legújabb dopamin agonista patch formában jelent meg a piacon. A rotigotin tapasz állandó 24 órás gyógyszerszintet biztosít a dopamin receptorok nagyon stabil stimulálásával. A gyógyszert 2008-ban kivonták az amerikai piacról a formulációs problémák miatt, majd 2012-ben visszatértek a piacra.

az elmúlt években sok kutatás irányult a COMT enzimrendszer gátlására, amely lebontja a levodopát a periférián. Jelenleg 2 COMT inhibitor áll rendelkezésre, a legszélesebb körben alkalmazott entakapon. Minden levodopa-karbidopa dózissal együtt 200 mg-os tabletta formájában adva az entakapon megnöveli a levodopa eliminációs felezési idejét és meghosszabbítja hatását. Így a dopaminreceptor hosszan tartó és folyamatos stimulálásának stratégiája a levodopa karbidopával és entakaponnal történő kombinálásával maximalizálható. Egy 255 fluktuációval rendelkező betegen végzett nagy vizsgálatban az entakapon hozzáadása az on-idő körülbelül 1 órás emelkedését eredményezte, és lehetővé tette a levodopa adagjának csökkentését.18 a kontrollált hatóanyag-leadású készítmény alkalmazása a levodopa terápia korai szakaszában további megnyúlást eredményezhet. Jelenleg az entakapon alkalmazására vonatkozó ajánlás azokra a betegekre korlátozódik, akiknél a levodopa és karbidopa kombinált szedése során a kezelés hatásosságának csökkenése tapasztalható.

a szelegilin transzmucosalis formája, amelyet Zydis formulának neveznek, közvetlenül a szájüreg nyálkahártyáján keresztül szívódik fel a szisztémás keringésbe, megkerülve a bélrendszert, és ezáltal a máj first-pass metabolizmusát. A szokásos szelegilinnel összehasonlítva ez a gyógyszer magasabb vérszintjét eredményezi, de a szelegilin amfetaminszerű metabolitjainak jelentős csökkenésével jár. A nyeléshez nem szükséges víz, mert a gyógyszer teljesen feloldódik a nyálban.

a karbidopa-levodopa és entakapon kombinációja egyetlen tablettában kapható. A 4 adag mindegyike 200 mg entakapont tartalmaz 50, 100, 150 vagy 200 mg karbidopa-levodopával. Az 50 és 100 mg – os tabletta fizikai mérete kisebb, mint a karbidopa-levodopa tablettáé, hogy megkönnyítse a nyelési nehézségekkel küzdő betegek kezelését. A Levodopa gyorsan széteső készítményben is kapható, ugyanolyan erősségben, mint a szokásos karbidopa-levodopa tabletta a nyelési nehézségekkel küzdők számára.

entacapon alkalmazása esetén a dyskinesiák hangsúlyosabbá válhatnak, és a levodopa adagjának megfelelő csökkentése indokolt. A gyógyszert szedő betegek körülbelül 5-10% – a jóindulatú vizelet elszíneződést (narancssárga árnyalatot) tapasztal, amely nem igényli a terápia módosítását.

megvitatták a folsav hozzáadásának előnyeit a levodopát szedő betegek gyógyszeres rendjéhez.19,20 a levodopa beadása hiperhomociszteinémiát eredményez, amely érrendszeri endothel károsodást okozhat. A folsav hozzáadása csökkenti a homocisztein koncentrációját.

végül a Parkinson-beteg napi testmozgásának értékét nem lehet túlzottan hangsúlyozni. Alberts bebizonyította a kényszerített aerob kerékpáros testmozgás figyelemre méltó képességét a PD-ben szenvedő betegek általános működésének javítására.21 az egységes Parkinson-kór besorolási skála (UPDRS) motoros pontszámának 35% – os javulását sikerült elérni ezzel a technikával a betegek gyógyszeres kezelésének megváltoztatása nélkül.

vissza az elejére

következtetés

a PD etiológiájának és neurobiológiájának megértése tovább fejlődik. Az ezeken a területeken szerzett ismeretek összehangolása a neuroterapeutika hasonló fejlődésével egy nap kezeléseket kínálhat a betegség terheinek teljes enyhítésére.

Betegoktatási források *

Amerikai Parkinson-kór Egyesület

135 Parkinson Avenue
Staten Island, NY 10305
Tel: (800) 223-2732
Fax: 718-981-4399
e-mail: apda apdaparkinson.org
www.apdaparkinson.org

Cleveland Clinic Center for Consumer Health Education

Parkinson-kór: áttekintés

Nemzeti Parkinson Alapítvány

1501 N. W. 9. sugárút / Bob Hope Road
Miami, Florida 33136-1494
Tel(800) 473-4636 or(800) 327-4545
fax: (305) 243-6073
e-mail: kapcsolat parkinson.org
www.parkinson.org

* minden webhely új lapon/ablakban nyílik meg.

vissza az elejére

összefoglaló

• a Parkinson-kór okával kapcsolatos fogalmak továbbra is fejlődnek.
• hatékony terápiák az oktatástól, a testmozgástól és a fizikoterápiától kezdve, valamint számos gyógyszer létezik a Parkinson-kór tüneteinek kezelésére.
• a betegség közepétől későig tartó műtéti beavatkozás mély agyi stimulációval sok beteget megment az előrehaladott Parkinson-kórban kialakuló szövődményektől.

vissza az elejére

javasolt olvasás

• Rajput AH, Rozdilsky B, Rajput a: a parkinsonizmus klinikai diagnózisának pontossága a prospektív vizsgálat. Can J Neurol Sci 1991;18: 275-278.

vissza a lap tetejére

vissza a lap tetejére