paraneoplasztikus autoimmun szindrómák
a paraneoplasztikus szindrómák a klinikai szindrómák széles skáláját képviselik, amelyek rákos betegek körében alakulnak ki. A rákos betegek körülbelül 7-10% – ánál alakul ki az egyik paraneoplasztikus szindróma. Ezek különböző hormonok és hormonszerű peptid tumorsejtek általi szekréciójának vagy autoimmun jelenségek aktiválódásának következményei lehetnek.56 Cushing-szindróma és hypercalcaemia alakulhat ki az adrenokortikotróf hormon és a mellékpajzsmirigy hormonhoz kapcsolódó fehérjék ektopiás szekréciója következtében. A tumorsejtek által kiválasztódó egyéb hormonok közé tartoznak az inzulinszerű növekedési faktorok, az antidiuretikus hormon, a növekedésihormon-felszabadító hormon, az eritropoetin és mások.57
az autoimmun mechanizmusok aktiválása a rákos betegek körében autoimmun reumás betegségek kialakulásával járhat. Betegek különböző reumás betegségek, beleértve a dermatomyositis, polymyositis, vasculitis, scleroderma, fokozott kockázata a rák kialakulásának. Jelentős számú betegnél azonban a rosszindulatú betegséget hónapokkal vagy évekkel diagnosztizálják a reumás betegségek megjelenése előtt.
a Dermatomyositis erősen összefügg a rosszindulatú daganattal. A proximális izmok gyulladásos myopathiája, valamint a bőr és a belső szervek, köztük a tüdő, a szív és a gyomor-bélrendszer érintettsége jellemzi ezt a betegséget. A rosszindulatú betegséget a dermatomyositisben szenvedő betegek mintegy 25% – ánál diagnosztizálják, 50 év feletti betegséggel. A rák általában a dermatomyositis diagnózisától számított két éven belül alakul ki.5859 egy metaanalízis szerint a rosszindulatú daganatok kialakulásának relatív kockázata dermatomyositisben szenvedő betegeknél 4,4, polimiositisben szenvedő betegeknél 2,1 volt.58az idiopátiás gyulladásos myopathiákban szenvedő betegek körében leggyakrabban előforduló daganatos megbetegedések a nők mell-és nőgyógyászati daganatai, a férfiak tüdőrákja és a gyomor-bélrendszeri rosszindulatú daganatok mindkét nemnél.
a rák és az idiopátiás gyulladásos myopathiák közötti időbeli összefüggés nem egyértelmű. A myositis néhány esetben paraneoplasztikus mechanizmust javasoltak. Ez a myositis teljes remissziójának megfigyelésén alapult egy rosszindulatú daganat reszekciója után kortikoszteroidok alkalmazása nélkül.
a rosszindulatú betegségekben, különösen a hematológiai malignus betegségekben szenvedő betegeknél a bőr vasculitikus szindrómáinak különböző formái, egyetlen belső szervre korlátozott vasculitis vagy a vasculitis szisztémás formája jelentkezhet. Nyolc vasculitis esetet diagnosztizáltak az 1730 rosszindulatú hematológiai eset közül.60 a 11 rákos vasculitises esetből hétnek hematológiai daganata volt, négynek pedig szolid daganata.61 a rákkal összefüggő vasculitis közzétett eseteinek áttekintése azt mutatta, hogy a hajas sejtes leukémia és a tüdőrák a vasculitishez társuló leggyakoribb rosszindulatú daganatok.62 a szolid tumorral összefüggő vasculitis 36 esetéből kilenc betegnél volt tüdőrák (hét esetben nem kissejtes rák és két esetben kissejtes rák).63
a Leukocytoclasticus vasculitis a rosszindulatú daganatokkal járó vasculitis leggyakoribb típusa. A rákkal összefüggő vasculitis 14 esetéből hét (50%) leukocytoclasticus vasculitis volt. A perifériás idegek és izmok véredényeit érintő kis ér vasculitis szintén a vasculitis gyakori típusa, amelyet rosszindulatú daganatokban szenvedő betegeknél észlelnek. A polyarteritis nodosa-hoz hasonló vasculitist főként hajas sejtes leukémiával hozták összefüggésbe.64
a dermatomyositishez hasonlóan vasculitissel és rákkal egyidejűleg jelentkező betegekről is beszámoltak. A Wegener-granulomatosisban szenvedő 29 beteg közül 14 egyidejűleg jelentkezett rákkal és vasculitissel.65 egyéb jelentett esetek közé tartozik a vasculitis és a tüdőrák egyidejű diagnózisa, valamint a gyomorrák melletti kis ér vasculitis jelenléte a reszektált gyomor szövettani vizsgálatakor.66 mindezek a megfigyelések paraneoplasztikus mechanizmusra utalnak a vasculitis előfordulására a rákos betegek körében.
a rosszindulatú daganatok kialakulásának kockázata 2, 1-szeresére emelkedett az SSc-ben szenvedő betegek körében. A leggyakoribb sclerodermával összefüggő rákok a mell-és tüdőrák voltak. A tüdőrák kialakulásának relatív kockázata 8,3 volt, és minden scleroderma-ban szenvedő betegnél, akiknél tüdőrák alakult ki, tüdőfibrózis volt a rák diagnosztizálása előtt. A mellrákot egyidejűleg diagnosztizálták szklerodermával. Az emlőrák legtöbb esetét röviddel a szkleroderma diagnosztizálása után vagy előtt (két éven belül) diagnosztizálták. Bár a szkleroderma kialakulásának paraneoplasztikus mechanizmusáról nem számoltak be, az emlőrák és az SSc diagnózisa közötti időbeli összefüggés közös genetikai háttérre, lehetséges közös okra vagy paraneoplasztikus szindrómára utalhat.3
paraneoplasztikus szkleroderma szindrómáról számoltak be a POEMS-szindrómában szenvedő betegek körében. Ez a szindróma IgA plazmacitómában szenvedő betegeknél fordul elő, és polyneuropathia, osteolyticus léziók, hepatosplenomegalia, lymphadenopathia és scleroderma-szerű jellemzők jellemzik.
a hipertrófiás osteoarthropathia erősen összefügg a nem SCLC-vel. A disztális ujjpercek ütődései és fájdalmas duzzanata és érzékenysége jellemzi. A szövettani vizsgálat subperiostealis ödémát és új csontképződést mutat a végtagok tubuláris csontjainak tengelyei mentén. A hipertrófiás pulmonalis osteoarthropathia javulását figyelték meg kemoterápia vagy sugárterápia után.6768
Sweet-szindróma egy klinikai entitás, amely a karok, a nyak és a fej lázában, neutrofiliájában és gyengéd erythemás coetan plakkjaiban nyilvánul meg. Ebben a szindrómában izom-csontrendszeri, pulmonalis és hepatikus érintettség fordulhat elő. Malignus betegségeket, leggyakrabban akut myelogenetikus leukaemiát társítottak ezzel a szindrómával.69
az autoimmun haematológiai paraneoplasztikus tünetek közé tartozik az autoimmun haemolyticus anaemia és a thrombocytopenia. Ezek a szindrómák általában krónikus lymphocytás leukaemiában és B-sejtes lymphomában szenvedő betegeknél alakulnak ki, mind a meleg, mind a hideg vörösvérsejtek, mind az anti-thrombocyta autoantitestek szekréciójának eredményeként.7071
az eritropoetin szekréció következtében kialakuló Polycythaemiát vesesejtes carcinomával, sarcomával és feochromocytomával hozták összefüggésbe.72
az idegrendszer paraneoplasztikus szindrómái nem gyakoriak, és a rosszindulatú betegségben szenvedő betegek 1% – ánál fordulnak elő.65 ezek a szindrómák az autoimmun mechanizmusok aktiválódásának eredménye. Az onkoneurális antigének génexpressziója anti-onkoneurális autoantitestek képződését eredményezheti, ami különféle neurológiai szindrómákhoz vezethet.2973
az Encephalomyelitis az idegrendszer gyulladásos betegsége. Ezt SCLC-ben és anti-Hu antitestekben szenvedő betegek körében jelentették. A gyulladásos folyamat befolyásolhatja a dorsalis ganglionokat, a gerincvelőt, az autonóm és a perifériás idegrendszert.387475
az SCLC-ben szenvedő betegek 1-3% – ánál van Lambert-Eaton myastheniás szindróma (LEMS). Proximális izomgyengeség, autonóm diszfunkció és a koponyaidegek érintettsége jellemzi ezt a rendellenességet.76 anti-feszültség kapuzott kalciumcsatorna antitesteket találtak a LEMS-ben szenvedő betegek szérumában. Megkötik a preszinaptikus kolinerg szinapszisok aktív zónáját, és blokkolják az acetilkolin felszabadulásához szükséges kalcium bejutását.77
motoros, szenzoros vagy autonóm perifériás neuropathia alakulhat ki rákos betegeknél. Azoknál az SCLC-ben szenvedő betegeknél, akik magas anti-Hu antitest titert termelnek, akut forma és gyorsan progresszív szenzoros neuropathia alakul ki az összes végtagban. Alternatív megoldásként autonóm polyneuropathiával járhatnak, amelyet gastroparesis, posturalis hipotenzió vagy vizeletretenció jelent.75 az anti-Hu szindrómához kapcsolódó motoros perifériás neuropathiák közé tartozik a Hodgkin-kórban szenvedő betegek körében a Guillain-Barran-szindróma, a lymphomában szenvedő betegek körében az anterior horn cell neuropathia.
perifériás polineuropátia a Waldenstr-féle Macroglobulinaemiában szenvedő betegek körülbelül 5% – ánál fordul elő. Ezen esetek többségében a monoklonális komponens glikuronil-szulfát-epitópot köt egy myelin-asszociált glikoproteinhez (MAG). Az anti-MAG perifériás idegekhez való kötődése demielinizáló perifériás neuropathia kialakulását eredményezi.78 myeloma multiplexben szenvedő betegeknél perifériás szenzomotoros polyneuropathia alakulhat ki az IgG vagy IgA monoklonális fehérjék 58, 43 és 8 kDa humán endoneurium antigénekhez való kötődésének eredményeként.
a merev ember szindrómát a vázizmok súlyos görcsje jellemzi. SCLC-ben, emlőrákban és thymomában szenvedő betegek körében jelentették, és megállapították, hogy anti-amfifizin antitestekkel társul. Ez az autoantitest reagál egy 128 kDa fehérjével a szinaptikus terminálon, amely megköti a vezikulum mag fehérje adaptert AP2 és dinamin. Ennek az autoantitestnek az amfifizinhez való kötődése megakadályozza a neurotranszmitterek felszabadulását.79 a Neuromyotonia egy másik klinikai entitás, amelyet az izmok merevsége és elhúzódó aktivitása jellemez. Összefüggésbe hozták az anti-Hu antitesttel.75
a vesék különböző paraneoplasztikus szindrómáiról számoltak be. A membrán nefropátia, a nefrotikus szindrómában megnyilvánuló klinikai entitás erősen összefügg a rosszindulatú daganatokkal. Az idiopátiás membrán nephropathia eseteinek huszonkét százalékában rákot találtak, leggyakrabban tüdő -, vastagbél-és gyomorrákot. A rákhoz kapcsolódó antigének lerakódását találták néhány rákkal összefüggő membrános nefropátiában szenvedő beteg alapmembránjában.
a lymphoproliferatív malignus tumorokban, különösen Hodgkin limfómában szenvedő betegeknél nefrotikus szindróma is kialakul, de a szövettani jellemzők a minimális változású betegség jellemzői. Beszámoltak arról, hogy a Hodgkin limfómában szenvedő betegek legfeljebb 50% – ánál alakulhat ki minimális változás glomerulopathia. Egyéb vese paraneoplasztikus szindrómák közé tartozik a gyorsan progresszív glomerulonephritis kialakulása a plazmasejtes rendellenességekben szenvedő betegek körében, valamint a fokális és szegmentális glomerulonephritis a T-sejtes limfómában szenvedő betegek körében.80
az adatok arra utalnak, hogy a malignus transzformáció összefüggésbe hozható az immunrendellenességgel, a B-és T-sejtek aktiválódásával, valamint a patogén autoantitestek széles skálájának kialakulásával, amelyek különböző klinikai entitások kialakulását eredményezik.
kemoterápia utáni reuma
rosszindulatú betegségben szenvedő betegeknél kemoterápia után reumás megnyilvánulások alakulhatnak ki. A kemoterápia és a reuma közötti összefüggésről szóló első jelentést nyolc emlőrákos beteg között írták le, akiket adjuváns kemoterápiával kezeltek. Minden beteg metotrexáttal és fluorouracillal vagy doxorubicinnel és fluorouracillal kombinált ciklofoszfamidot kapott. A reumás tünetek a kemoterápia befejezése után 2-16 hónappal jelentkeztek, beleértve a myalgiát, arthralgiát, arthritist, periarticularis duzzanatot és tenosynovitist. Minden beteg esetében a vörösvérsejt-üledékképződés normális volt, és a szérumokban nem mutattak ki reumatoid faktort.81
későbbi vizsgálatok hasonló összefüggést jelentettek az emlőrák és a reuma kemoterápiája között.8283 ezt a szindrómát petefészekrákban és non-Hodgkin limfómában szenvedő betegeknél is megfigyelték.8384 az emlőrákos nők 23 esetének áttekintésében, akiknél a kemoterápia után reuma alakult ki, egy betegnél SLE alakult ki. Ennek a betegnek azonban autoimmun hemolitikus anémiája volt az emlőrák diagnosztizálása előtt, ami arra utal, hogy a kemoterápia aktiválhatja az autoimmun mechanizmusokat.85 azt is megjegyezték, hogy a kemoterápia súlyosbíthatja a reumás tüneteket azoknál a betegeknél, akiknek a kemoterápia előtt panaszuk volt.
ennek a szindrómának a mechanizmusa nem egyértelmű, és multifaktoriális lehet. A lehetséges mechanizmusok közé tartozik a szteroid megvonás, a korai menopauza vagy a ciklofoszfamid és más kemoterápiás szerek mellékhatásai.86 a Warner sorozatában szereplő 23 beteg közül Kilenc85 röviddel a tamoxifen-kezelés megkezdése után alakult ki reumás tünetei. Egy másik vizsgálatban három betegnél gyulladásos polyarthritis alakult ki a tamoxifen-kezelés után.87
más kemoterápiás szerekkel végzett kezelés után reumatikus és autoimmun jellemzők alakulhatnak ki. Raynaud jelensége a bleomicin, vinblasztin, ciszplatin kezelés után fordulhat elő.88digitális ischaemiát és nekrózist észleltek az 5-fluorouracillal összefüggésben.89 SSc-szerű betegségről számoltak be a bleomicin-kezelést követően. Raynaud jelensége, a bőr megvastagodása és a tüdőfibrózis jellemzi ezt az entitást.
a neoplasztikus betegségek immunmoduláló szerekkel történő kezelése autoimmunitási állapotot eredményezhet. Az Interferon-kezelés összefüggésbe hozható autoantitestek képződésével és autoimmun betegségek kiváltásával.90 pajzsmirigy autoantitestet, köztük antitiroglobulint és antitiroid peroxidázt, valamint autoimmun hepatitishez társuló autoantitestet észleltek az interferon-kezelés alatt és után.90 hasonlóképpen szimmetrikus polyarthritis, SLE és más autoimmun betegségek alakulhatnak ki az interferon-kezelés után.91-93
Interferon-és interferon-xhamsterekkel végzett kezelést követően számos myeloproliferatív betegségben, köztük krónikus myeloid leukaemiában és esszenciális thrombocytosisban szenvedő betegnél alakult ki SLE.91-93 huszonhét (20%) krónikus myeloid leukaemiában vagy esszenciális thrombocytosisban szenvedő beteg közül 137 alakult ki reumás tünetek93 az interferon-kezelés után. Az interferon-kezelés alatt 18 (72%) 25 krónikus myeloid leukaemiában szenvedő beteg antinuclearis antitest pozitivitást mutatott. Ezek közül 15 reumás betegséggel kapcsolatos tünetről számoltak be, három beteg pedig megfelelt az SLE osztályozási kritériumainak. Egy másik vizsgálatban a malignus carcinoid szindrómában szenvedő betegek 19% – ánál 135 autoimmun betegség alakult ki, beleértve az autoimmun pajzsmirigy betegséget, az SLE-t, a pernicious anaemiát és a vasculitist.94
az adatok azt mutatják, hogy az interferon-kezelés autoimmunitás kialakulását idézheti elő, ezért nem alkalmazható olyan betegeknél, akiknek klinikai és laboratóriumi jellemzői autoimmun betegségre utalnak.
