Remyelination research: mit jelent az emberek MS

K: Szia Nick, Köszönjük, hogy beszélt velünk. Mesélnél egy kicsit a remyelinizációról?

teljesen. Talán a legjobb kiindulópont az, ha azt mondjuk, hogy az SM elsősorban olyan rendellenesség, ahol az idegsejtek védő mielin bélése megsérül. Ezt demielinizációként tudjuk, ahogy említette.

a mielin regenerálása vagy javítása lehetséges, és mindannyiunknak vannak őssejtjei az agyunkban és a gerincvelőnkben, amelyek képesek a sérült területekre vándorolni és elindítani ezt a folyamatot. Sajnos, ez a javítás nem sikerül a legtöbb ember él MS. Remyelinization vagy remyelinisation kezelés azért fontos, mert ez egy olyan terápia, amely képes lehet, hogy fokozza a javítási folyamat, és lehetővé teszi a helyreállítási néhány funkciót.

k: ha lenne olyan gyógyszer, amely képes remyelinálni, mit várnánk tőle az SM-ben szenvedő embereknél?

a remielinizációs terápiák indoklása kettős, és ez a mielin két fő funkciójára, valamint az oligodendrociták néven ismert sejtekre vonatkozik.

a mielinbélés első funkciója az, hogy lehetővé teszi az információk megbízható továbbítását az idegrostok mentén. A mielin második, és gyakran alulértékelt szerepe a mögöttes idegrost szigetelése és védelme.

ez az ideg demielinizált területe, amely sebezhetőségéhez és végül degenerációjához vezet. Tehát a remielinizációs terápiának, úgy gondoljuk, két kulcsfontosságú hatása lesz. Az első az, hogy lehetővé teszi az SM által károsított idegek helyreállítását, remélhetőleg csökkentve az SM tüneteit. A második az, hogy az idegrostok remyelinizálásával megvédik őket a degenerációtól, ezért csökkentik a progresszív fogyatékosságot az SM-ben.

k: tehát ha valakinek már volt progresszív SM-je, a remyelinizációs terápiák is segítenek nekik?

úgy gondoljuk, hogy igen, de van egy figyelmeztetés arra a kérdésre, hogy ezek a terápiák hogyan befolyásolják a progresszív SM-et.ahhoz, hogy a remielinizáció megtörténjen, ép idegsejtre van szükség, mert az oligodendrocita sejtnek fel kell ismernie, és megfelelően fel kell helyeznie a mielint a sejt köré.

a progresszív SM-ben néhány idegrost már degenerálódott, és ez okozza a progresszív fogyatékosságot. Bár úgy gondolom, hogy a remielinizáció minden bizonnyal hatékony lesz a progresszív SM-ben szenvedő embereknél, még nem tudjuk, mennyire lesz hatékony.

k: egy másik szó, amelyet néha hallunk, a neuroprotekció. Mi a különbség a remielinizáció és a neuroprotekció között?

a neuroprotekció csak egy gyűjtőfogalom egy olyan kezeléshez, amely megvédi az idegsejteket a degenerálódástól. A neuroprotekció elérésének vagy az idegek védelmének számos lehetséges módja van, ezek egyike a remielinizáció.

K: nemrégiben hallottunk néhány hírt a Bexarotene-kísérletről, amely Cambridge-ben folyik. Tudna összefoglalót adni a tárgyalás eredményéről?

Igen, így a bexarotene vizsgálat, más néven a Cambridge Center for Myelin Repair trial Number one (CCMR1) nagyon izgalmas eredményeket adott nekünk.

a vizsgálat valójában több mint egy évtizeddel ezelőttre nyúlik vissza, amikor az egyik Cambridge-i laboratórium megjegyezte, hogy ha a sejt egy bizonyos részét, az RXR-gammát célozza meg, akkor fokozhatja az állatok remielinizációját. Bár nincs olyan gyógyszer, amely ezt a pontos területet célozza meg, van egy úgynevezett bexarotén, amely egy ritka típusú bőrrák kezelésére szolgál, amely az RXR-gammát célozza meg néhány más terület mellett. Ezt a CCMR1 vizsgálatban teszteltük annak megállapítására, hogy az állatokban megfigyelt remielinizáció SM-ben szenvedő embereknél is előfordul-e.

ötvenkét SM-ben szenvedő beteg vett részt a vizsgálatban, akik fele Bexarotént, fele placebót kapott. MRI-felvételekkel az idegrostok szerkezetét és a vizuális kiváltott potenciált vizsgálva (egy teszt, amely azt méri, hogy az agy mennyi ideig reagál a szem által küldött üzenetekre), láthattuk, hogy a bexarotén valóban remielinizációhoz vezetett. Az eredmények attól függtek, hogy mennyire sérültek az idegek, és hol volt a károsodás az agyban. Úgy tűnt, hogy a remielinizáció a szürkeállomány régióiban volt a legnagyobb az agy fehérállomány régióihoz képest.

a vizsgálat kiábrándító oldala az volt, hogy maga a gyógyszer számos mellékhatást okozott. Ez mindenkinek, aki megkapta a gyógyszert, nem aktív pajzsmirigy kialakulását okozta. Bár a gyógyszer abbahagyása után felépültek,az emberek fáradtságot és csökkent energiaszintet tapasztaltak. Ez a vér zsírszintjének, a trigliceridszintjének emelkedéséhez is vezetett, és bár ezek a bexarotén ismert mellékhatásai, a mi vizsgálatunkban valamivel gyakrabban fordultak elő, mint azoknál az embereknél, akik a gyógyszert rák ellen kapták.

következtetésünk az volt, hogy ez a remielinizáció nagyon fontos kísérlete volt, de először ki kell fejlesztenünk egy olyan gyógyszert, amely képes erre a mellékhatások nélkül.

k: ez még mindig izgalmas eredmény. Milyen más kísérletek történnek ezen a területen?

volt néhány más kísérletek. A bexarotén-vizsgálat (CCMR1) volt az első, amely pozitív bizonyítékot mutatott a remielinizációra mind az agyi vizsgálatokból, mind a vizuális kiváltott potenciálokból (Veps).

a többi kísérlet közül talán a leginkább figyelemre méltó volt a rebuild tanulmány, amely egy klemasztin néven ismert antihisztamint használt, és kis jótékony hatást mutatott a Vepsre.

jelenleg számos más vizsgálatot végeznek, köztük egy másik Klemasztint, amelyet olyan embereken tesztelnek, akiknek nemrégiben optikai ideggyulladása volt.

az Opicinumab néven ismert gyógyszer, valamint Amerikában és Kanadában is végeztek kísérleteket nanokristályos arany felhasználásával, ami nagyon érdekes módja a remyelinizáció előmozdításának.

Q: Tehát egyértelműen egy olyan mező, amely nagyon izgalmas! Egy másik kísérlet, amiről hallottunk, egy másik, Metformin nevű újrafelhasznált gyógyszerre összpontosít, mesélne nekünk erről?

a CCMR2, amint azt hívják, a metforminra, egy cukorbetegség elleni gyógyszerre összpontosít, amely a bexaroténhez hasonló módon elősegítheti az állatok remielinizációját. Ahol a Metformin változik, az az, hogy azt mondja az agyunkban lévő őssejteknek, hogy képesek legyenek reagálni a jelekre, amelyek azt mondják nekik, hogy kezdjék meg a javítási folyamatot.

úgy gondoljuk, hogy ezt a gyógyszert a legjobb kombinált kezelésként adni a klemasztin mellett. Míg a klemasztin jelként szolgál, hogy elmondja az őssejtnek a javítás megkezdését, a Metformin lehetővé teszi, hogy az őssejt képes legyen reagálni a Klemasztinra, így ez szinte a kettő szinergikus hatása.

azt hiszem, ami izgalmas, hogy a Metformin egy cukorbetegség elleni gyógyszer, amelyet széles körben írnak fel, így tudjuk, hogy biztonságos. Általánosságban elmondható, hogy nagyon tolerálható lesz az SM-ben élő emberek számára is, akik cukorbetegségben is szenvednek.

a kísérlet terve hasonló a legutóbbi tanulmányunkhoz. 50 résztvevő vesz részt relapszusos remitáló SM-ben, de mindegyiknek betegséget módosító kezelésben kell részesülnie. Ennek az az oka,hogy meg akarjuk győződni arról, hogy az SM gyulladása szabályozott, így tanulmányozhatjuk a metformin és a klemasztin miatt bekövetkező javítási folyamatot. Ismét mind az agyi, mind a szemvizsgálatokat fogjuk használni annak megállapítására, hogy a gyógyszerek jótékony hatással vannak-e a placebóhoz képest.

Q: Ha az ilyen kísérletek sikeresek a relapszusos remittáló SM esetében, gondolod, hogy lesznek kísérletek a progresszív SM-ben szenvedő emberek számára is?

Igen, teljesen. A progresszív SM kezelése a legnagyobb kielégítetlen igény, amely jelenleg az MS közösségben van.

a relapszusos SM-ben több idegrost lesz abban a helyzetben, hogy remyelinizálódjon, így képesnek kell lennünk biológiai hatás mérésére egy klinikai vizsgálatban, kisebb számú résztvevővel. Ez nem azt jelenti, hogy a gyógyszerek nem fognak működni progresszív SM-ben, ez csak azt jelenti, hogy nehezebb lenne demonstrálni egy kis számú résztvevővel végzett klinikai vizsgálatban. Ez azért van, mert annak érdekében, hogy megmutassuk, hogy ez a gyógyszer működik, MRI és VEPs kombinációkat használunk, ahelyett, hogy megnéznénk, javítja-e például a fogyatékosságot.

minden visszatér a klinikai vizsgálat céljához. E vizsgálatok többsége annak bemutatására törekszik, hogy a gyógyszereknek van-e biológiai hatása az emberre. Ha a válasz igen, nagy klinikai vizsgálatokban kell tesztelni őket, amelyek kétségtelenül magukban foglalják a progresszív SM-ben szenvedő embereket.

k: ha ezek a kísérletek sikeresek, mit gondol, mennyi ideig tart, amíg a remyelinizációt elősegítő gyógyszereket nem látunk a piacon?

a kérdés, hogy mennyi ideig nehéz válaszolni. Azonban a ‘repurposed’ gyógyszerek előnye, amely magában foglalja a metformint, a cukorbetegség gyógyszerét és a Klemasztint, az antihisztamint, az, hogy már engedélyezettek, így tudjuk, hogy biztonságosak az emberek számára. Ha a klinikai vizsgálatokban hatékonynak bizonyulnak, akkor talán nincs annyi akadálya annak, hogy bevezessék őket az MS közösségbe, mint egy teljesen új gyógyszerrel, amelyet korábban nem teszteltek az emberekben.

sajnos az általam említett próbák időbe telik. Például nem számítok arra, hogy a CCMR2 kísérletnek néhány évig eredményei lesznek, és a Covid-19 járvány számunkra is jelentősen késleltette a dolgokat. Reméljük azonban, hogy ezt 2021 első negyedévében kezdjük meg.

mint említettük, van néhány megválaszolatlan kérdés is, mivel nem tudjuk pontosan, ki fogja a legtöbbet profitálni ezekből a gyógyszerekből. Reméljük, mindenki, de nem tudom, hogy. Nem tudjuk, mikor kell adni őket, legyen az folyamatosan, impulzusoknál vagy közvetlenül a visszaesés után. Még nincs minden válaszunk, de a pozitív hír az, hogy vannak emberek, akik dolgoznak rajtuk.

e kihívások ellenére egyre valószínűbbnek tűnik, hogy az SM remyelinizációs kezelése inkább az a kérdés, hogy mikor, nem pedig ha. Ez valóban izgalmas időszak az MS közösség számára, érzem.