szerepe az oxidatív stresszben
legfőképpen az SOD1 kulcsfontosságú a reaktív oxigén fajok (ROS) felszabadulása során oxidatív stressz ischaemia-reperfúziós sérülés, különösen a szívizomban szívroham részeként (más néven ischaemiás szívbetegség). A szívkoszorúér-betegség, amely az egyik fő koszorúér elzáródásából ered, jelenleg még mindig a morbiditás és a halálozás vezető oka a nyugati társadalomban. Az ischaemia reperfúzió során a ROS felszabadulása jelentősen hozzájárul a sejtkárosodáshoz és a halálhoz a sejtre gyakorolt közvetlen hatás révén, valamint apoptotikus jelek útján. Az SOD1-ről ismert, hogy képes korlátozni az ROS káros hatásait. Mint ilyen, az SOD1 fontos kardioprotektív hatásai szempontjából. Ezenkívül az SOD1 szerepet játszik az ischaemia-reperfúziós sérülés elleni kardioprotekcióban, például a szív ischaemiás előkondicionálása során. Bár ismert, hogy a ROS nagy robbanása sejtkárosodáshoz vezet, a Ros mérsékelt felszabadulása a mitokondriumokból, amely az ischaemia nem halálos rövid epizódjai során jelentkezik, jelentős kiváltó szerepet játszhat az ischaemiás előkondicionálás jelátviteli útjaiban, ami a sejtkárosodás csökkentéséhez vezet. Még azt is megfigyelték, hogy a ROS felszabadulása során az SOD1 fontos szerepet játszik az apoptotikus jelátvitel és a sejthalál szabályozásában.
egy vizsgálatban a gén delécióit jelentették két keratoconus családi esetben. Az SOD1 hiányában szenvedő egereknél megnövekedett az életkorral összefüggő izomtömeg-veszteség (szarkopénia), a szürkehályog korai kialakulása, makula degeneráció, thymikus involúció, hepatocelluláris karcinóma és rövidített élettartam. A kutatások azt sugallják, hogy a megnövekedett SOD1 szint biomarker lehet a krónikus nehézfém-toxicitás esetén a hosszú távú fogászati amalgám tömésekkel rendelkező nőknél.
Amiotróf laterális szklerózis (Lou Gehrig-kór)Szerkesztés
mutációk (eddig több mint 150-et azonosítottak) ebben a génben családi amiotróf laterális szklerózishoz kapcsolódtak. Számos bizonyíték azonban azt is mutatja, hogy a vad típusú SOD1 sejtes stressz esetén a szórványos ALS esetek jelentős részében érintett, amelyek az ALS betegek 90% – át képviselik.A leggyakoribb mutáció az A4V (az Egyesült Államokban) és a H46R (Japánban). Izlandon csak SOD1-G93S találtak. A legtöbbet vizsgált als egér modell a G93A. ritka transzkriptum variánsokról számoltak be erre a génre.
gyakorlatilag az összes ismert ALS-t okozó SOD1 mutáció domináns módon hat; a SOD1 gén egyetlen mutáns példánya elegendő a betegség kiváltásához. A pontos molekuláris mechanizmus (vagy mechanizmusok), amelyek révén a SOD1 mutációk betegséget okoznak, nem ismertek. Úgy tűnik, hogy valamilyen toxikus funkciónövekedés, mivel sok betegséghez kapcsolódó SOD1 mutáns (beleértve a G93A és az A4V) megtartja az enzimatikus aktivitást, és a Sod1 knockout egerek nem fejlesztenek ALS-t (bár erős életkorfüggő disztális motoros neuropathiát mutatnak).
az ALS egy neurodegeneratív betegség, amelyet az izom atrófiát okozó motoros neuronok szelektív elvesztése jellemez. A 8-OHdG DNS-oxidációs termék az oxidatív DNS-károsodás jól megalapozott markere. A 8-OHdG felhalmozódik az ALS-ben szenvedő személyek gerincmotoros neuronjainak mitokondriumaiban. Mutáns SOD1 gént hordozó transzgénikus als egerekben a 8-OHdG felhalmozódik a gerincmotoros neuronok mitokondriális DNS-ében is. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a motoros neuronok mitokondriális DNS-ének oxidatív károsodása a megváltozott SOD1 miatt jelentős tényező lehet az ALS etiológiájában.
A4V mutationEdit
az A4V (az alanin a 4-es kodonnál valinná változott) a leggyakoribb ALS-okozó mutáció az Egyesült Államok populációjában, a SOD1-ALS betegek körülbelül 50% – a hordozza az A4V mutációt. Az összes amerikai családi ALS-eset körülbelül 10% – át heterozigóta A4V mutációk okozzák SOD1. A mutáció ritkán, ha valaha is megtalálható Amerikán kívül.
a közelmúltban becslések szerint az A4V mutáció 540 generációval (~12 000 évvel) ezelőtt történt. A mutációt körülvevő haplotípus arra utal, hogy az A4V mutáció az őslakos amerikaiak Ázsiai őseiben keletkezett, akik a Bering-szoroson keresztül jutottak el Amerikába.
az A4V mutáns a WT-szerű mutánsokhoz tartozik. Az A4V mutációkkal rendelkező betegek változó életkorúak, de egységesen nagyon gyorsak a betegség lefolyása, az átlagos túlélés a kezdet után 1,4 év (szemben a 3-5 évvel más domináns SOD1 mutációkkal, és néhány esetben, mint például a H46R, lényegesen hosszabb). Ez a túlélés lényegesen rövidebb, mint a nem mutáns SOD1-hez kapcsolódó ALS.
H46R mutationEdit
A H46r (a 47-es kodon hisztidinje argininre változott) a leggyakoribb ALS-okozó mutáció a japán populációban, a japán SOD1-ALS betegek körülbelül 40% – a hordozza ezt a mutációt. A H46R a RÉZKÖTŐDÉS mély elvesztését okozza az SOD1 aktív helyén, és mint ilyen, a H46R enzimatikusan inaktív. Ennek a mutációnak a betegség lefolyása rendkívül hosszú, a kialakulástól a halálig tartó tipikus idő meghaladja a 15 évet. Az ezzel a mutációval rendelkező egérmodellek nem mutatják a g93a és G37R als egerekben megfigyelt klasszikus mitokondriális vakuolációs patológiát, és a G93A egerekkel ellentétben a fő mitokondriális antioxidáns enzim, a SOD2 hiánya nincs hatással a betegség lefolyására.
G93A mutáció
A G93A (a glicin 93 alaninná változott) egy viszonylag ritka mutáció, de nagyon intenzíven tanulmányozták, mivel ez volt az első mutáció, amelyet egereken modelleztek. A G93A egy pszeudo-WT mutáció, amely érintetlenül hagyja az enzimaktivitást. Mivel a G93a egér készen áll a Jackson Laboratory – tól, számos tanulmány készült a potenciális gyógyszercélpontokról és a toxicitási mechanizmusokról ebben a modellben. Legalább egy magánkutató Intézet (ALS Therapy Development Institute) kizárólag ebben az egérmodellben végez nagyszabású gyógyszerszűrőket. Jelenleg nem ismert, hogy az eredmények specifikusak-e a G93A-ra, vagy alkalmazhatók-e az összes SOD1 mutációt okozó ALS-re. Azt állították, hogy a G93A egér bizonyos kóros jellemzői a túlzott expressziós műtárgyak, különösen a mitokondriális vakuolációval kapcsolatosak (a Jackson Lab által általánosan használt G93a egérnek több mint 20 példánya van az emberi SOD1 génből). Legalább egy tanulmány megállapította, hogy a patológia bizonyos jellemzői idioszinkratikusak a G93A-val szemben, és nem extrapolálhatók minden ALS-t okozó mutációra. További vizsgálatok kimutatták, hogy a g93a és a H46R modellek patogenezise egyértelműen megkülönböztethető; egyes gyógyszerek és genetikai beavatkozások, amelyek rendkívül előnyösek/károsak az egyik modellben, vagy ellentétesek, vagy nincs hatásuk a másikban.
Down-szindrómaszerkesztés
A Down-szindrómát (DS) a 21.kromoszóma triplikációja okozza. Úgy gondolják, hogy az oxidatív stressz fontos mögöttes tényező a DS-vel kapcsolatos patológiákban. Úgy tűnik, hogy az oxidatív stressz a SOD1 gén triplikációjának és fokozott expressziójának köszönhető, amely a 21. kromoszómában található. Az SOD1 fokozott expressziója valószínűleg a hidrogén-peroxid fokozott termelését okozza, ami fokozott sejtkárosodáshoz vezet.
a DS-ben szenvedő személyek DNS-ében a nyálban mért 8-OHdG-szint szignifikánsan magasabbnak bizonyult, mint a kontrollcsoportokban. A 8-OHdG szint a DS-ben szenvedő személyek leukocitáiban is emelkedett a kontrollokhoz képest. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy az oxidatív DNS-károsodás a DS néhány klinikai jellemzőjéhez vezethet.
