annak érdekében, hogy a rákos gyógyszereket gyorsabban juttassák el a betegekhez, néhány közelmúltbeli gyorsított gyógyszer-jóváhagyás az Általános válaszarány (ORRs) alapján történt, nem pedig a teljes túlélés (OS) vagy a progressziómentes túlélés (PFS) hagyományosabb onkológiai végpontjain.
ehhez a hírhez a Medscape Medical News több onkológiai szakértőhöz fordult, hogy megkérdezzék, mit gondolnak erről a fejleményről.
2013-ban jelentős lépés történt a gyorsabb gyógyszer-jóváhagyások felé, amikor az Egyesült Államok Élelmiszer-és Gyógyszerügyi Hivatala (FDA) számos új megközelítést vezetett be. Az olyan gyógyszerek kifejlesztésének felgyorsítása érdekében, amelyek “kielégítik a súlyos vagy életveszélyes állapot kezelésében kielégítetlen orvosi igényeket”, az ügynökség gyorsított kijelölést, áttöréses terápiás kijelölést, gyorsított jóváhagyást és elsőbbségi felülvizsgálati kijelölést hozott létre.
ezekben az új szabályozási útvonalakban az egykarú vizsgálatok, amelyek torzítással járhatnak, mert hiányzik egy összehasonlító kar, támogatást nyújtottak a szabályozási jóváhagyáshoz. Egyes esetekben az új gyógyszerek gyorsított jóváhagyást kaptak kizárólag az ORR végpont alapján.
ez egy megfelelő végpont, arra a következtetésre jutott egy nemrégiben készült tanulmány, amelyet a JAMA Oncology júniusi számában tettek közzé.
pontosabban, a szerzők arra a következtetésre jutottak, hogy “adataik arra utalnak, hogy a magas ORR (pl. statisztikailag meghaladja a 30%-os ORR-t) megfelelő végpont az egykarú vizsgálatokhoz, amelyek célja az egyetlen hatóanyagú rákellenes terápia áttörő aktivitásának bemutatása.”
a megfelelő szerzővel Laurence H. Schwartz, MD, A New York-i Columbia Egyetem radiológiai Tanszékéről ezek a kutatók azt is beszámolják, hogy “az ORRs statisztikailag meghaladja a 45% – ot, az ORRs statisztikailag meghaladja a 100% – os jóváhagyási arányt, míg az ORRs statisztikailag meghaladja a 30% – ot, 89% – os jóváhagyási arányt.
“ez az elemzés a nem kissejtes tüdőrákban (NSCLC), colorectalis rákban (CRC), vesesejtes karcinómában (RCC) és melanomában végzett vizsgálatokra korlátozódott-amelyek mindegyike könnyen mérhető a response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) segítségével.
“további vizsgálatokra lesz szükség, mielőtt ezeket az adatokat olyan rákokra lehet alkalmazni, mint az emlőrák, a prosztatarák és a petefészekrák, amelyek jelentős betegségterheléssel járhatnak, amelyet nehezebb mérni a számítógépes tomográfián” – írják a kutatók a beszélgetésükben.
Alan P. Venook, a San Francisco-i Kaliforniai Egyetem Helen Diller Family Comprehensive Cancer Center munkatársa kommentálta, hogy az elemzésben szereplő rákok egyes változatai nem könnyen mérhetők. Például a BRAF v600e mutáns metasztatikus CRC-ben szenvedő betegek gyakran peritoneális betegségben vagy rosszindulatú ascitesben szenvednek, ezért nincs könnyen “mérhető” betegségük — ez kritikus kérdés, mert különböző kutatási stratégiákat alkalmaznak a CRC-ben szenvedő betegek ezen specifikus részhalmazának megcélzására.
“az ORR egyik előnye (szemben az eseményig tartó végpontokkal, mint például a PFS vagy az OS), hogy pontosan mérhető az egykarú vizsgálatokban, mivel a tumor válasz közvetlenül a terápiának tulajdonítható, és a spontán regresszió rendkívül ritka terápia hiányában”-írják a meghívott kommentár szerzői.
Gideon M. Bluementhal, MD, és Richard Pazdur, MD, az FDA Kábítószer-értékelési és kutatási központja, a szerzők. Azt állítják, hogy a RECIST évtizedes tapasztalata lehetővé teszi, hogy “összehasonlítsák a történelmi kontrollokkal és az új terápiák megállapított referenciaértékeivel, hogy jobbak legyenek, mint a rendelkezésre álló terápia.”
az FDA kommentátorai azt is jelezték, hogy a JAMA onkológiai jelentésben bemutatott elemzés összhangban volt az NSCLC terápiáinak saját metaanalízisével, “amelyben az ORR-hatás nagy nagysága a progressziómentes túlélés javulásának nagy nagyságával társult.”
a retrospektív elemzés részletei
az elemzést 578 vizsgálatban végeztük a Clinicaltrials.gov adatbázis a Duke Egyetem klinikai vizsgálatok átalakítási kezdeményezéséből.
összesen 874 kezelési karot elemeztek, ebből 542 kar ORR-t jelentett. A vizsgált ORR-karok 46% – a NSCLC-vel, 28% – a CRC-vel, 13% – a melanomával és RCC-vel végzett vizsgálatokban vett részt. Hatvan százalék volt a 2. fázisú vizsgálat, 22% pedig a 3. fázisú vizsgálat. Az ORR-karok huszonnyolc százaléka monoterápiát, 72%-a kombinációs kezelést vizsgált. Az egy ágensű fegyverek 15% – a hatósági jóváhagyáshoz vezetett.
bár az ORR egyes hatóanyagokra vonatkozóan meghaladta a korábbi vizsgálatok során jelentett maximális orr-értéket, nem mindegyiket hagyták jóvá az ORR alapján. Az RCC-ben a sutinibet (Sutent, Pfizer) 53% – os ORR-érték, a nem kissejtes tüdőkarcinómában pedig a krizotinibet (Xalkori, Pfizer) 74% – os ORR-érték alapján hagyták jóvá.
más szereket azonban a PFS vagy az OS szerint hagytak jóvá: afatinib (Gilotrif, Boehringer Ingelheim) NSCLC-ben, dabrafenib (Tafinlar, Novartis) melanomában, axitinib (Inlyta, Pfizer) RCC-ben és vemurafenib (Zelboraf, Genentech) melanomában.
a kutatók rámutatnak, hogy míg a magas ORR megfelelő lehet az egyes szerek hatósági jóváhagyásához, a kombinációs terápia nagyobb valószínűséggel igényel randomizált vizsgálatot annak bizonyítására, hogy egy második szer hozzáadása valószínűleg javítja a PFS-t vagy az OS-t.
Milyen Végpont Megfelelő?
az FDA kommentátorai rámutattak, hogy a szabályozási jóváhagyás során számos más tényezőt is figyelembe vesznek: klinikai farmakológia, biztonságossági profil, a rosszindulatú daganat összefüggései, kielégítetlen orvosi igény, valamint más biztonságos és hatékony terápiák elérhetősége.
a magas ORR tehát nem mindig a hatósági jóváhagyás slam-dunkja.
például a (Pfizer által kifejlesztett) dacomitinib nem kissejtes tüdőkarcinómában történő kezelésére egy 54% – os ORR-érték egy 2.fázisú vizsgálatban nem vezetett a szer hatósági jóváhagyásához olyan betegségben, amelyre más hatásos szerek is rendelkezésre állnak, beleértve a gefitinibet (Iressa, AstraZeneca), az erlotinibet (Tarceva, Genentech), afatinibet és icotinibet.
az FDA szabályozói azt is jelzik, hogy az immunellenőrzési inhibitorokkal kapcsolatos tapasztalataik azt sugallják, hogy az ORR nem feltétlenül képes teljes mértékben megragadni ezen szerek előnyeit, és más tényezőket is figyelembe kell venni, mint például a tumor növekedési kinetikája, a válasz mélysége, a válasz tartóssága és a tumor térfogata.
ezek az alternatív mutatók betekintést nyújthatnak egy szer klinikai előnyeibe, és DRS Blumenthal és Pazdur azt tanácsolja a gyógyszerfejlesztőknek és a kutatóknak, hogy ezeket a mutatókat használják “az összetett prioritások meghatározásához, a kombinatorikus megközelítések optimalizálásához és a” go/no-go ” döntéshozatal jobb tájékoztatásához.”
“a szabályozók számára a kifinomultabb és kifinomultabb mutatók segítenek a jövőbeli áttörő terápiák azonosításában és a jobb helyettesítők kifejlesztésében a hosszú távú klinikai kimenetel előrejelzéséhez”-zárják le a szabályozók.
ASCO ajánlások
a klinikai vizsgálatok során figyelembe veendő végpontokat az American Society of Clinical Oncology (ASCO) klinikailag értelmes eredmények Munkacsoportja határozta meg 2014-ben.
ez a dokumentum megállapította, hogy a hasnyálmirigy, a tüdő, a vastagbél és az emlőrák esetében a PFS és a OS megfelelő kezelési célnak tekinthető.
más tumortípusok esetében a progressziómentes túlélés és/vagy a teljes túlélés klinikailag jelentős, 25%-os javulását és 2,5 hónapos abszolút növekedését tartották megfelelőnek a szokásos kezeléshez képest.
hány, az FDA által jóváhagyott gyógyszer éri el az ASCO által javasolt klinikailag jelentős javulást? Ez volt a kérdés a JAMA Oncology júniusban közzétett tanulmányában, Sham Mailankody megfelelő szerzővel, MBBS, a Memorial Sloan Kettering Rákközpontból, New York, New York.
a csapat megállapította, hogy a 47 jóváhagyott terápia közül 10 (21%) kapott gyorsított jóváhagyást egykarú vizsgálatok alapján, ami kizárta a teljes túlélés és/vagy a progressziómentes túlélés számszerűsítését és a standard kezeléssel való összehasonlítást.
a 47 terápia közül 25 (53%) teljesítette a PFS követelményeit, és csak 9 (19%) felel meg az OS szabványainak.
” bár elismerjük a növekményes nyereség fontosságát az onkológiában, azt is el kell fogadnunk, hogy az inkrementális nyereségre épülő koncepció a marginálisan hatékony kezelési módok kombinálásával nem hozta meg a rákos betegek számára azt az érdemi előrelépést, amelyet el kell érnünk” – kommentálja a csapat.
“úgy vélik, hogy ezek az adatok megerősítik az összes érdekelt fél folyamatos elkötelezettségének szükségességét annak biztosításában, hogy jobban teljesítsünk betegeink számára” – zárják le.
a szabályozási jóváhagyás végpontjainak jelenlegi gondolkodása
a Medscape Medical News több klinikai vizsgálatban részt vevő kutatóhoz fordult, hogy meghatározza, mi lehet a megfelelő végpont a gyógyszer hatékonyságának meghatározásához.
Dr. Venook kommentálta a CRC-vel végzett vizsgálatok végpontját.
a CRC-ben szenvedő betegek valószínűleg sok terápiás vonalat kaptak betegségük végén, Dr. Venook elmagyarázta a Medscape Medical News – nak. Ezeknél a betegeknél nehéz lesz értelmes válaszokat kapni. A hatósági jóváhagyás mérlegelésekor fontos figyelembe venni a vizsgált hatóanyagot és a betegség lefolyását. Jelezte, hogy az ASCO 2014 ajánlások megfelelőek lennének a CRC végpontjaira — előrehaladott betegség esetén, az OS és a PFS 3-5 hónapos javulása esetén.
“a jelenlegi környezetben a válasz hiánya nem feltétlenül releváns” – mondta. “A tartós, stabil betegség előnyös lehet azoknak a betegeknek, akik egyértelműen előrehaladnak a vizsgálati kezelés megkezdésekor” – tette hozzá Dr. Venook.
I. Brian. Rini, MD, az Ohiói Cleveland klinikáról kommentálta az RCC klinikai vizsgálatait.
“az ORR elfogadható végpont lehet a hatósági jóváhagyáshoz, ha nincs túl sok ügynök” – mondta. “Ez egy azonnali és elérhető végpont” – tette hozzá. A szunitinib volt az első olyan szer, amely orr-n alapuló jóváhagyást kapott. Jelenleg azonban 11 jóváhagyott ügynök van az RCC számára. A többi szer többségét a PFS mint szabályozási végpont alapján hagyták jóvá, de az egyik legújabb erre a javallatra jóváhagyott szer OS előnyt mutatott — ez volt az immunterápia, a nivolumab (Opdivo, Bristol-Myers Squibb).
a klinikai vizsgálatok végpontjait Michael A. Postow, a Memorial Sloan Kettering Cancer Center onkológusa és Georgina Long, PhD, MBBS, a Sydney-i Egyetem Melanoma Intézetének ausztráliai munkatársa tárgyalta.
“a rákos betegek kezelésének egyre növekvő személyre szabott megközelítésével a nagy klinikai vizsgálatok nehezebbek lesznek” – mondta Dr. Postow a Medscape Medical News-nak. “Bár a túlélés arany standard, rövidebb végpontokra van szükségünk, és nem olyanra, amely hosszú követési időt igényel”-tette hozzá.
ezenkívül Dr. Postow rámutatott a melanoma esetében a jövőbeni gyógyszerek, még ha hatékonyak is, nem képesek meghaladni a jelenleg jóváhagyott szereknél tapasztalt túlélési előnyöket.
“a PFS arány a legjobb, legpontosabb végpont, mivel magában foglalja az összes klinikai előnyt” – mondta Dr. Long a Medscape Medical News-nak.
nemrégiben társszerzője volt egy kommentárnak A Lancet onkológiában, kollégájával, Paolo A. Ascierto-val, Nápolyból, Olaszországból. Azt állítják, hogy a PFS aránya fontos végpont, amelyet a klinikai vizsgálatokban jelenteni kell.
Dr. Long elmagyarázta a Medscape Medical News-nak, hogy a PFS minden olyan beteget magában foglal, akik részesülnek, beleértve azokat is, akik nem mutatnak választ a RECIST alapján, de akiknek a rákjuk hosszan tartó stabilizálódása van.
“a válasz időtartamának korlátozó mértékétől eltérően, amely csak a válaszadók előnyeit elemzi, a progressziómentes túlélés negatív eseményt rögzít, ha a beteg előrehalad, meghal vagy megváltoztatja a rákellenes terápiát”-írja Dr. Ascierto és Dr. Long, azzal érvelve, hogy ezek az események “a legrelevánsabb klinikai végpontok az előrehaladott rákos betegek kezelésében.”
” de a kérdés az, hogy milyen mértékű progressziómentes túlélést kell használni?”hozzáteszik.
azt sugallják, hogy a PFS medián értéke nem feltétlenül tükrözi következetesen a gyógyszer hosszú távú előnyeit, és a klinikai vizsgálatok során következetesen jelenteni kell az 1 éves, 2 éves és 3 éves PFS-arányokat.
“ez az elemzés magában foglalja mind a tumor kontrollját, mind a kontroll időtartamát, betegközpontú (ellentétben a betegek számára nehezen érthető relatív hazárdokkal), könnyen érthető az előny szempontjából, és időben meghatározható anélkül, hogy a progresszió utáni kezelés megzavarná annak értelmezését”-állítják.
Dr. Long szerint az ORR lehet a célzott terápiák legrosszabb végpontja. “Ez nem a legjobb idő a progresszióhoz” – mondta. Még akkor is, ha a betegek reagálnak, az elsődleges ellenállás gyorsan beáll, magyarázta.
számos szerző tanácsadói díjat és honoráriumot kap több gyógyszeripari vállalattól.
