Írország és a Birodalom
az “ír kérdés”, amely Gladstone későbbi éveit uralta, jelentős figyelmet kapott az első kabinetben. Az 1860-as évek Feniai erőszakára reagálva a kormány 1869-ben felszámolta az Ír Püspöki egyházat, 1870-ben pedig elfogadta a földtörvényt. Az Ír probléma azonban megmaradt, és Isaac Butt és Charles Stewart Parnell home-rule mozgalma megoldást követelt az 1870-es években.
Gladstone 1879-ben ideiglenes nyugdíjba vonult az ünnepelt Midlothian kampányban, hogy megtámadja Disraeli törökbarát külpolitikáját. Támadásának témája az volt, hogy Disraeli közel-keleti politikája erkölcsileg rossz volt. A balkáni török atrocitások ugyanúgy felháborították Gladstone-t, mint a Nápolyi foglyok provokálták korábbi támadását a Bourbon igazságtalanság ellen Olaszországban. Gladstone közvetlen felhívása a brit választókhoz ebben a kampányban az első volt a demokratikusabb választási megközelítésben, ékesszólása pedig diadalmas volt, amikor a Liberálisok megnyerték az 1880-as általános választásokat.
Gladstone második kabinetjének fő gondja nem a külpolitika volt, hanem Írország és a birodalom. 1881-ben elfogadták a második földtörvényt, amely megkísérelte méltányos bérleti díjat megállapítani az Ír bérlők számára, valamint a bérleti díjat fizetők számára. A törvény nem volt népszerű a földesurak vagy a bérlők körében, és egy sor agrárlázadás és általános erőszak következett. Ennek csúcspontja Lord Cavendish, Írország főtitkára és Thomas Burke, az államtitkár meggyilkolása volt a dublini Phoenix parkban, 1882-ben. A Fenians, nem pedig a Home Rule párt volt felelős ezért a cselekményért, de Gladstone kénytelen volt felfüggeszteni az Ír reform vitáját, és szigorú elnyomási intézkedésekhez folyamodott a bűncselekmények megelőzéséről szóló törvényjavaslatban (1882).
Gladstone Írország iránti elkötelezettsége az imperializmus következetes ellenzésével párosult. Az imperializmust konzervatív trükknek tartotta, hogy elterelje a tömegek figyelmét a valódi kérdésekről. Úgy vélte ,hogy ” Disraeli politikájának gyalázatát csak az a gazember hasonlította össze, amellyel végrehajtották.”Ha Nagy-Britannia megragadná a hatalmat Afrikában, hogy kizsákmányolja az őshonos lakosságot, az ugyanolyan igazságtalan lenne, mint a török uralom a Balkánon. De Gladstone második Minisztériuma egybeesett a súlyosbodó mezőgazdasági depresszióval, amelyben Anglia szabadkereskedelmi politikája inkább kötelezettségnek, mint eszköznek tűnt. A vámokkal nem terhelt új piaci területek vonzóak voltak, az imperializmus pedig népszerű keresztes hadjárattá vált. Egyiptom és Szudán voltak a fő aggodalmak az 1880-as években, miután Nagy-Britannia megvásárolta a Szuezi-csatornát (1875). Az Alexandriai lázadás 1882-ben Brit megszállást hozott, a Szudáni lázadás pedig Gordon tábornok halálát okozta 1885-ben, amikor Gladstone dilatációs taktikája nem tudta időben megmenteni. A népszerű reakció Gordon halálára egyértelműen jelezte, hogy Gladstone tévesen értelmezte ezt a kérdést.
az ír kérdés Gladstone harmadik, rövid (február-július) kabinetjében érte el csúcspontját 1886-ban. A Home Rule Bill volt az egyetlen program. Úgy tervezték, hogy Írországnak külön törvényhozást biztosítson fontos hatáskörökkel, a brit Parlamentre hagyva a hadsereg, a haditengerészet, a kereskedelem és a navigáció ellenőrzését. Gladstone liberális pártjának megvolt a szavazata a törvényjavaslat elbírálásához, de a párt megosztott a kérdésben. Joseph Chamberlain vezette a liberális unionisták (hű a 1801-es Unió) ellenezni Gladstone politikáját; a törvényjavaslat kudarcot vallott és Gladstone lemondott. Igaza volt abban az előfeltevésében, hogy az otthoni Uralom vagy bizonyos fokú önkormányzat elengedhetetlen volt az ír kérdés megoldásához, de nem tudott szembenézni a másik Írország problémájával, az Északi Ulster, amely a katolikus többségtől félve élt.
Gladstone-nak még egy évtizedig a parlamentben kellett maradnia, és 1893-ban újabb Házszabály-törvényjavaslatot kellett benyújtania, de az 1886-os vereség után már nem volt pártja parancsnoka, vagy kapcsolatban állt az általa vezetett és oly sokáig szolgált nyilvánossággal. Írországhoz való ragaszkodása az imperializmussal és a társadalmi reformmal szembeni ellenállásával együtt ennek bizonyítéka volt. A szakszervezetek nevében az értelmes jogszabályokat a konzervatívok támogatták. Az 1890-es években a fegyverek felépítésével szembeni ellenállása összhangban volt a béke iránti őszinte vágyával, de kudarcra volt ítélve, tekintettel ugyanezen időszak német katonai terjeszkedésére. Gladstone 1894-ben nyugdíjba vonult, és május 19-én halt meg, 1898; a Westminster apátságban temették el.