アルコール依存症患者における重度のアルコール飲酒とクエチアピンXRによる管理

要約

重度の飲酒は、akathisiaなどの不随意の体の動きに寄与する。 Quetiapineはakathisiaの徴候を軽減するために示されていました;但し、アルコール依存した人口の効力は確立されていません。 したがって、我々は非常に重い飲酒アルコール依存患者におけるアカシジアの治療におけるクエチアピンの有効性を同定することを目的とした。 108人の男性および女性の重いアルコール消費の調査の関係者はQuetiapine XRの13週を受け取りました。 飲酒歴（タイムラインフォローバック、TLFB）、うつ病（Montgomery-Asbergうつ病評価尺度、MADRS）、および運動（Barnes Akathisia尺度、BARS）の測定値を、ベースライン（0W）、第6週（6W）、および第12週（12W）に収集し 飲酒の役割、うつ病の症状、およびアカシジアの治療に対するクエチアピンの有効性を評価した。 うつ病の症状がない患者（低MADRS）では、クエチアピン治療はアカシジアの症状を減少させた。 臨床的に有意なうつ病（高MADRS）を有する患者は、最終的にベースラインレベル以下に12Wで減少した6Wでakathisia措置の有意な増加を報告した。 6Wでのakathisiaの増加は、患者の総飲料および重い飲酒パターンの有意な増加に対応した。 クエチアピンによる治療は、うつ病の症状を示さないアルコール依存性患者におけるアカシジアの発生を徐々に低下させた。 クエチアピンの処置は不況の臨床的に重要な徴候があった重い酒飲みのakathisiaをそのうちに下げました。

1. はじめに

アルコール依存症は、世界的な公衆衛生上の主要な懸念です。 長期間にわたるアルコールの過度の消費は、有害な神経認知効果を有する可能性がある。 中等度のアルコール消費は、本態性振戦、ジストニア、チックなどの運動関連症状を一時的に改善する可能性があります。 しかし、慢性的なアルコール消費は、赤痢、舞踏病、ミオクローヌスなどの多動状態を誘発または悪化させる可能性があります。 振戦せん妄は、振戦、落ち着きのなさ、攪拌、および変更された精神機能の症状を伴うアルコール離脱の重篤な形態であり、最後の飲み物の約72時間後にピーク

FDAは、統合失調症、双極性障害、うつ病の治療にクエチアピン（Seroquel®）を承認しました。 これまでに実施されたほとんどの臨床試験では、うつ病、不安、不眠症の症状を緩和するためのクエチアピンの有効性が示されています。 さらに、クエチアピンは精神病シンドローム、痴呆およびパーキンソン病を扱うために臨床試験で使用されたときakathisia、ジスキネジーおよび他の既存の不随意運動の徴候を改善しました。 認知症の有無にかかわらずパーキンソン病の治療におけるリスペリドンおよびオランザピンと比較した場合、クエチアピン治療は同様に効果的であり、さらに患者の運動症状を悪化させなかった。 クロルプロマジンのような典型的な抗精神病薬と比較されて、Quetiapineによって扱われる患者はParkinsonian徴候のより低い発生を示しました（32%対5%）。

アルコール依存症とうつ病を併発している患者は、共通の基礎となる分子神経病理学を共有しており、したがって、同様の臨床表現型の提示を有する。 アルコール乱用および臨床的うつ病は、アカシジアなどの運動障害と個別に関連している。 FornazzariとCarlenは、アルコール離脱中の患者におけるアカシジアの発症を報告した。 Baynesらによる大規模な研究。 120人の被験者が、うつ病対策とアカシジアの発症との間の有意性（）に近づいている関連を報告した。 しかし、臨床的に有意なうつ病を伴う多量の飲酒人口におけるアカシジアの治療は、控えめな領域のままである。 私たちの知識のこのギャップは、うつ病の症状を持つ可能性が高いアルコール依存症の運動障害を治療する能力を制限する可能性があります。 ＢＡＲＳスケールの全球評価項目を用いて，クエチアピンはａｋａｔｈｉｓｉａの統計的に有意な低下と関連していた。 したがって，クエチアピンがアルコール依存症患者におけるアカシジアを減少させるかどうかを調査することを目的とした。 また，クエチアピンＸ ｒの治療経過中の飲酒歴と能動的飲酒の影響についても検討した。

2. 患者および方法

2.1. 研究参加者人口

この研究は、より大きなプロトコルの治験アームの一つです（ClinicalTrials.gov:NCT#00498628)アルコール乱用とアルコール依存症に関する国立研究所によってサポートされました。 この調査は、高および低うつ病スコアを有するアルコール依存性患者におけるアカシジアの減少におけるクエチアピンXRの有効性を評価した。 合計108人の男性と女性が治療を受けた（表1）。

本研究で使用された包含基準は、アルコール依存症の診断（精神障害の診断および統計マニュアル、第四版を使用）および18歳から64歳の間の年齢であった。 男性は1日あたり10以上の飲み物を消費し、女性は8以上の飲み物を1日あたり40％以上の最後の60日間の90日間の飲酒評価（タイムラインフォローバック、TLFB）で消費し、すべての被験者は同意時に0.00呼吸アルコールレベルを持っていた。 主な除外には、昨年内の他の精神活性薬物依存、薬物の陽性尿スクリーニング、過去三ヶ月以内の他の薬理学的/行動研究への参加、大うつ病または摂食障害の生涯診断、無作為化前の抗うつ薬（最後の30日）および/または抗精神病薬（最後の14日）の使用、およびアルコールの臨床研究所撤退評価のスコア≥10が含まれていた。

2.2. 手順と評価

研究参加者は、クエチアピンXR（Seroquel XR®AstraZeneca、Wilmington、DE）を50および200mg錠剤で三ヶ月間受けた。Astrazenecaは、Astrazenecaの試験に合格したAstrazenecaの試験を受けたastrazenecaの試験 ベースライン（0W）、6週目（6W）、および12週目の終わり（または13週目、12W）からの臨床的および主観的評価を評価した。 薬物の用量は、最初の二週間で400mg/dの目標用量まで滴定され、これは第12週まで続き、続いて一週間の先細り用量が続いた。 すべての個人は、投薬の副作用の評価、参加者の教育、および飲酒に関するアドバイスを含む医療管理（MM）を受けました。

2.3. データ収集、統計的パラダイム、および分析

年齢（年）、性別（男性または女性）、体重（ポンド）を含む個々の人口統計を収集しました。）、および飲酒（TLFB）の歴史。 年齢、体重、および最近の飲酒は、必要に応じて共変量として含まれていました。 私たちは、以下の最近のTLFB対策を使用しました：合計飲み物（TD90）;最後の90日間の飲酒日あたりの平均飲み物（Avgdpd90）; 過去90日間の飲酒日数（NDD90）、および過去90日間の大量飲酒日数（HDD90）。 さらに、同様の飲酒履歴測定も30日間収集された募集段階の間に1ヶ月の期間があった（TD30、HDD30、NDD30、およびAvgdpd30）。 飲酒歴の六週間および十二週間の評価は、訪問前の2週間の間隔のためにTLFBを使用して収集されました。

患者は、ベースラインでのMADRSスコアによって分類されました（>sevenの場合は高MADRSまたは臨床的に有意、≥sevenの場合は低MADRSまたは臨床的に非有意なレベル）。 臨床的に有意なＭＡＤＲＳスコアの存在を一次独立変数として用いた。 臨床的に有意で臨床的に有意でないうつ病の患者における主要な研究結果としての赤痢の有病率を比較し、赤痢に関するデータを収集するためのBarnes Akathisia BARSは、薬物誘発性またはパーキンソン病ベースの赤痢の重症度を評価するように設計され、赤痢の評価を含む臨床研究で1989年に採用されて以来、定期的に 主観的な経験と客観的な徴候と特徴の両方が考慮されている場合、アカシジアの定量的評価が可能である。 時間の効果をテストするために、我々はカイ二乗解析を使用して治療期間中のアカシジアの有病率を評価した。 我々は、（因子として使用される）二つのうつ病グループ間の各時点での最近の飲酒を特徴付けるために一変量分散分析（UANOVA）を使用し、さらに各MADRSグループ内の報告されたakathisiaの有病率を用いた。 我々はまた、これらの患者のためのアルコール（CIWA）スコアの対応する臨床研究所撤退評価を報告します。 我々はまた、ベースライン、第6週、および低MADRS群と高MADRS群の間のakathisiaの研究評価の終わりの間の分散の繰り返し分析を行った。 ０バージョン（ＩＢＭ，Ｃｈｉｃａｇｏ，ＩＬ）、ＭＳ Ｏｆｆｉｃｅ Ｅｘｃｅｌ２ ０ １ ３（ＭＳ Ｃｏｒｐ．，Ｒｅｄｍｏｎｄ，Ｗ Ａ）、およびＧｒａｐｈｐａｄ ｐｒｉｓｍ６（Ｇｒａｐｈｐａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．、ラホヤ、カリフォルニア州）。 統計的有意性のレベルはで設定された。 統計的有意性または傾向レベルは、必要に応じて記載されています。

2.4. 研究の制限

この研究では女性の三倍の男性がいましたが、これはすべてのグループで均等に発生したため、分析を抑制しませんでした。 研究の過程でいくつかの脱落があり、欠損値のために総データポイントの4-5％をこの研究から含めることができませんでした。 統計分析データは、それまでに彼らの症状が最も可能性の高い治療で良くなったので、akathisiaの有病率の低下のために第12週で決定的ではありませんでした。

3. 結果と議論

3.1. 患者の特徴と飲酒歴

登録された108人の患者のうち、31人の患者はMADRSスケールを用いて臨床的に有意なレベルのうつ病を示した。 人口統計学的尺度は、MADRSグループによって区別されたすべてのサブグループで比較的類似していた（表1）。 一日あたり少なくとも10の飲み物を消費する患者は、非常に重い酒飲みのプロファイルと一致した。 両方のMADRS群では男性が多く、女性よりも体重が多かった。 二つのＭＡＤＲＳ群の間に人口統計学的または飲酒歴マーカーのいずれかの有意な主な効果はなく、これらの患者はまた、年齢および飲酒歴にほぼ一致した。 クエチアピンは，臨床的に有意なうつ病（高ＭＡＤＲＳスコア）を有する群において，非常に多量の飲酒患者集団におけるアカシジアの発生を減少させることを見出した。 アルコール離脱重症度の評価のためのCIWAスコアは、研究期間を通じて臨床的意義を示さなかった（表1）。 ベースラインでは、高いMADRSを有する患者で見つかったCIWAスコアの統計的に有意な上昇があったが、数値的にこの上昇は臨床的に有意ではなかった。

3.2. Akathisiaの測定の有病率そして性格描写

私達はMADRSの報告によるタイムラインの間に存在する重要な対照があるかどうか識別するために第6週および第12週のBARSの査定を使用してakathisiaの重大度を測定するために分散の繰り返された分析をベースラインの価値から比較して行いました。 私たちは、時間の有意なコントラストがあったことがわかりました。 この知見は、治療の時間経過は、両方のMADRS群におけるakathisiaの報告の程度の段階的な低下によって実証されたakathisiaの改善に有意な効果を有するという我々の評価 特に、akathisia報告のための時間とMADRS重症度のコントラスト効果の傾向レベルもありました。 このことは，クエチアピンが両群でアカシジア症状を積極的に軽減していることを示唆した。 しかし，両群間には傾向的な差があり，各時点でのアカシジアの有病率の評価をさらに試験した。 クエチアピン治療の両群間のアカシジアの発生に対するこの効果を分離するためにカイ二乗解析を行った。 また，飲酒歴マーカーを含めた場合に観察された有意性に変化はなかった。 Akathisiaの処置のためのPropranololそしてLorazepamの効力を調査した他の調査はまたakathisiaの徴候の時間経過の依存した緩和を報告しました。 5-HT2A拮抗薬はアカチジア症状、排他的に神経弛緩誘発性アカチジアの治療に成功しているという実質的な証拠があります。 本研究の被験者集団の一部は、MADRSのベースラインレベルに関係なく、アルコール離脱からのアカシジアの症状を報告した。 我々のデータは、クエチアピンXRによる継続的な治療は、特に臨床的に有意なうつ病（高MADRS）を有する患者において、アルコール摂取の同時低下があった場合、赤

その後、クエチアピン治療経過中のアカシジアの発生の有意性をうつ病レベル別に評価するためにカイ二乗試験を実施した（表2）。 ベースラインでは，両ＭＡＤＲＳ群の患者はアカチジア症状を経験したが，両群間に有意差はなかった。 Akathisiaの発生は、高MADRSグループのベースライン報告（0W）から6Wで倍増しました。 興味深いことに、第6週の高MADRS群における赤痢の発生率（44.4％）も、低MADRS群における赤痢の対応する発生よりも四倍高かった（表2）。 我々のデータは、双極性障害と診断された患者におけるアルコール依存症の治療におけるクエチアピンの有効性を調査し、最近発表された研究と一致して 著者らは、クエチアピン治療ではアルコール摂取の予想される低下は得られなかったが、患者は6週間でアカシジア症状の増加を経験したが（BARSスコア）、12週では経験しなかったことを見出した。 ベースラインでは，低ＭＡＤＲＳ群と比較して高ＭＡＤＲＳ群における失神発生の可能性は低かった。 しかし、第6週に、この可能性は、統計的にも有意であったのと同じ比較において有意な中等度の発生レベルまで増加した（表2）。 ベースラインと12Wでは、二つのグループ間の尤度比は、カイ二乗解析によってテストされ、低いままでした。 12週で、高いMADRSのグループのakathisiaの発生は9%に、6Wからの~5倍の減少およびベースラインからの2倍の減少落ちました。 治療の6週間後にakathisiaスコアの低下を示した患者は、また、それに応じてMADRSスコアを低下させていた。 この発見は、多量の飲酒マーカーのレベルの低下によって説明することができる（図1（c））。

(a)0週間

(b)6週間

(c)12週間

(a)0週目
(b)6週目
(c)12週目

フィギュア1

MADRS群によるアルコール依存性患者の飲酒レベルおよびアカシジアの報告。 （ａ）Ｍａｄｒｓおよびａｋａｔｈｉｓｉａによるベースライン合計飲料（ＴＤ３ ０）。 （b）MADRSおよびakathisiaによる第6週の総飲み物（TD週4-6）。 （c）MADRSおよびakathisiaによる第12週の総飲み物（TD週10-12）。 データは、Ｍ±ＳＥ（標準誤差を伴う平均）として提示される。 重要性はに設定されました。

低MADRS群では、akathisiaの発生は、継続的に積極的に飲んでいた任意の進行中の臨床的に有意なうつ病のない重い飲酒アルコール患者におけるakathisiaの減少にクエチアピンの役割をサポートしているベースライン発生（0W）から5倍の12Wで低下して、治療コース全体の間に低下した。 したがって、この研究の主な目的は、クエチアピンXRがアルコール依存性患者のアカシジアを減少させるかどうかを決定することでした。 我々はそれが両方のうつ病群で起こったことを発見した。 Akathisiaは、一般的に強烈なことができ、内部の落ち着きのなさ、精神的不安、不安、または発声障害の感覚に関連付けられています。 Akathisiaの発生そして減少はまたClozapine、Olanzapine、Quetiapine、Ziprasidone、および他を含む非定型の抗精神病薬を使用した複数の調査で評価されました。

我々の知見に基づいて、高MADRS群では治療6週間で赤痢が増加したことも報告しており、そのような増加の原因を特定することが重要であった。 Akathisiaはまた薬剤の使用に第一次か二次であるために報告されました。 運動の変化はアルコール摂取によって誘発されることが知られている。 我々は、6週間で報告されたアカシジアの増加を発見し、この増加は、クエチアピン治療の直接的な悪影響、飲酒パターンの変化、またはクエチアピンの高MADRS群

すべての時点で記録された総飲料（多量飲酒のマーカー）は、高MADRS群で赤痢を示した患者で高かった。 我々は、ベースライン（0W）または研究の終了時（12W）のいずれかで飲酒に有意差を認めなかった（図1（a）および1（c））。 しかし、治療の6週間で、報告された総飲料は、高MADRS群で赤痢症状を示した患者で約四倍であり（図1（b））、非常に統計的に有意であった。 飲酒量は、潜在的に高MADRS群で6Wでakathisiaの発生率に影響を与えた。 うつ病および関連する疾患状態を有する患者のかなりの割合は、重いアルコール飲料に対する感受性が高いことを報告した。 興味深いことに、低MADRSスコアを有する患者群では、総飲料は時間の経過とともに減少し、akathisiaを示した患者は、高MADRS群で6週間でakathisia症状の出現におけるmadrsの飲

高MADRS群の赤痢患者では、ベースラインでの高飲酒日（TLFBアンケートによる高飲酒の別のマーカー、HDD30）が高かった。 しかし、それらは6週間および12週間の評価の両方で高かった（図2（a）および2（c））。 6週目のHDDは、高MADRS群内で、赤痢を示した患者（図2（b））と比較して有意な上昇を示した。 低ＭＡＤＲＳ群では，治療が継続するにつれて重い飲酒日数の総数は徐々に低下し，重い飲酒日数の頻度は赤痢の患者では赤痢のない患者に比べて類似していた。

(a)0週間

(b)6週間

(c)12週目
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(b)6週間(c)12週間
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フィギュア2

MADRSによるアルコール依存患者における重度の飲酒日（HDD）の頻度およびアカシジアの報告。 （ａ）Ｍａｄｒｓおよびａｋａｔｈｉｓｉａによる多量飲酒日のベースライン（０週間）頻度（ＨＤＤ３ ０）。 （b）MADRSとakathisiaによる第6週の重い飲酒日（TD週4-6）。 （c）MADRSとakathisiaによる週12での重い飲酒日（TD週10-12）。 データは、Ｍ±ＳＥ（標準誤差を伴う平均）として提示される。 重要性はに設定されました。

多量飲酒の量とパターンは，高ＭＡＤＲＳ群におけるアカシジアの発生率を増加させるのに影響を与えた。 大量の飲酒の量およびパターンは、ベースラインおよび治療の12週間の両方で、この群で低かった。 一方，低ＭＡＤＲＳ群では，治療中の多量飲酒のパターンに有意な増加は見られず，アカシジアの発生は時間の経過とともに徐々に減少した。 したがって、うつ病の臨床的に有意な症状を示さなかった患者では、単独での飲酒またはクエチアピンとの相互作用の影響は観察されなかった。 飲酒の他のマーカーは両群の間に有意差を示さなかった。 ＭＡＤＲＳ群とアカシジアの存在との間には相互作用は見られなかった。

4. 結論

クエチアピンXRは、うつ病の臨床的に有意な症状を示さなかった非常に重い飲酒アルコール依存（AD）患者におけるアカシジア症状を軽減するよう うつ病の臨床的に有意な症状を有するアルコール依存患者では、アカシジアの減少におけるクエチアピンXRの効果は、治療の最初の六週間後まで始ま 大量飲酒の量とパターンの増加は、大量飲酒AD患者のアカシジア症状の悪化に重要な役割を果たした可能性がある。 しかし、クエチアピンXRの継続的な治療では、AD患者はアカチジアの発生率の有意な低下を示した。 本研究の結果は、重度の飲酒、うつ病の臨床的に有意な症状の存在、および非常に重度の飲酒アルコール依存患者におけるアカシジアの症状を緩和す Akathisiaは慢性のアルコール依存症のアルコール回収の間に新しい徴候として悪化するか、または現れるために報告されました。 アルコール依存症は、うつ病患者の頻繁な併存状態であることが知られている。 我々の研究の結果は、クエチアピンXRのような抗うつ薬がアルコール離脱に起因する可能性のある赤痢を減少させる可能性があることを示している。

クエチアピンXR:	クエチアピン-フマル酸XR
広告：	アルコール依存症
MADRS：	モンゴメリー-アスバーグうつ病評価尺度
バー：	バーンズ-アカシシア評価尺度
TLFB:
＜5069＞＜5612＞医療経営
ベースライン：	0W
定常状態:	6W
研究エンドポイント：	12W。

競合する利益

すべての著者は利益相反を宣言していません。

謝辞

この研究は、以下の助成金によって支持されました：NIAAA（NIH）：CSP-1027（Vatsalya Vatsalya）。 マリオン-マクレインが編集を担当した。