サイトケラチン7陰性およびGATA結合タンパク質3陰性乳癌:臨床病理学的特徴および予後の意義|BMC癌

ck7およびGATA3陰性乳房腫瘍に関する体系的な臨床病理学的研究はなく、乳がんにおけるGATA3発現の予後の有用性を特徴付ける限られた研究はないため、現在の研究では、ck7およびGATA3陰性乳癌におけるGATA3発現の予後の有用性を特徴付ける詳細な情報が提供されている。文学。

ck7染色は、臨床的および病理学的証拠が二次癌源を排除する必要性を促すまれなケースを除いて、原発性乳がん診断に日常的に使用されていません。 CK7陰性乳房腫瘍は、転移性腫瘍および原因不明の癌において診断的に困難であり得る。 CK7否定的な乳癌の広範囲の性格描写は科学的にそして診断上有用かもしれません。

現在の研究では、グレード3の乳がんの13％と化生がんの30％がCK7陰性であることがわかりました。 CK7発現が有意に年齢、ステージ、受容体の状態と分子サブタイプに関連付けられていませんでした。研究に含まれている11の組織学的タイプの中で、CK7発現の喪失は、乳管または化生腫瘍でのみ見られた。

グレード3の乳がんに基づいて、生存分析では、CK7発現が全体的な転帰に影響を及ぼさなかったことが示された（図。 2). グレード1および2の腫瘍がCK7発現を保持する可能性が高く、より良好な予後と関連しているという事実を考えると、予想されるグレード分布（このシリーズの55％ではなくグレード3の約34％、以下を参照）の乳房腫瘍の生存分析は、ck7発現喪失と患者の転帰が悪いこととの有意な関連を示す可能性が高い。実際、グレード1およびグレード2の腫瘍が現在のシリーズに含まれていた場合、全生存率の悪化とCK7発現喪失患者との間に有意な関連が見られた（P=0.0084）（追加ファイル1：図S1A）。腫瘍におけるCK7の喪失は、異なる分化経路の開始、上皮間葉移行の存在、脱分化、または腫瘍の”幹性”の増強を示す可能性がある。さらなる調査のためには、より多くの研究が実施されるべきである。

CK7陰性腫瘍とは対照的に、GATA3陰性乳がんは診断病理学者と癌生物学者の両方からより多くの注目を集めています。 GATA3否定的な乳癌のパーセントは調査から調査に変わり、ERの肯定的な腫瘍の0から46%およびエストロゲンの否定的な癌の17から97%まで及ぶ。現在の研究では、陰性率はER陽性で1.7％、ER陰性腫瘍で48.6％であった。同じ抗体および同じ陽性の締切りがこの調査でと使用された出版された調査の間で、GATA3陰性率は17から56%まで、17.1%の私達の発見と一致した範囲でした。化生癌における報告されたGATA3陰性率は44から82％の範囲であり、これは現在の研究における70％（7のうち10）と一致していた。さらに、小葉腫瘍および小葉および乳管の特徴が混合されたものは、ほとんどの公開された研究と互換性があったGATA3陰性ではないことがわかった。

GATA3はER依存性細胞プロセスに必要であり、GATA3とERは正のフィードバックループに参加し、それぞれが他方の発現を刺激する。マウス乳癌モデルにおけるGATA3の強制発現は、予後の改善と保護効果を示した。乳癌におけるGATA3の変異は比較的一般的である。最大の公に利用可能な乳癌データセット、乳癌国際コンソーシアム（METABRIC）の分子分類法上cBioPortalを介して実行された分析に基づいて、乳房腫瘍の11.5％（250/2173）はGATA3の体細胞変異を保有していた。 250の突然変異のうち、193（77.2％）は切り捨てられていた、52（20.8％）はミスセンスであり、5（2％）はinframe突然変異であった。 GATA3変異は、混合侵襲性および粘液性癌（P=0.0124）でより頻繁に見られ、エストロゲン受容体陽性（P<0.0001）、Her2陰性（P=0.0002）である可能性が高く、低学年（P<0。0001）、および下位pTステージ（グレード1および2）（P=0.0254）（追加ファイル1：表S1）。 GATA3変異腫瘍は、より良好な患者転帰と関連していた（P=0.0018）（追加ファイル1：図S2）。変異体GATA3タンパク質は、主にDNA結合を妨害するが、トランス活性化ドメインは主に無傷である。我々が使用したGATA3抗体（クローンL50–823）は、トランス活性化とDNA結合ドメインの間のペプチドセグメントに対して上昇し、おそらく野生型および変異現在の研究では、GATA3は、すべてのグレード3腫瘍の28％からなるER陰性腫瘍の半分で陽性であった（表3）。さらなる研究は、GATA3がERを活性化せずにその発現を維持するメカニズムに焦点を当てるべきである。

予後マーカーとしてのGATA3に関する公表されたデータは矛盾しています。 GATA3発現の喪失は、好ましくない臨床転帰およびより悪い生存と関連している。しかし、他の研究では結果との関連は観察されていない。ある研究では、ＧＡＴＡ３発現は、研究中のすべての乳房腫瘍において良好な転帰と関連していることが見出されたが、ＥＲ陽性癌のみを分析したときに関連が失ＧＡＴＡ３発現は、ＥＲおよびＰＲ発現と密接に関連しており、ＧＡＴＡ３発現の喪失は、予後的にＥＲ発現の喪失と類似していると仮定される。しかし、私たちの研究では、196グレード3乳がんで同様の所見は見られませんでした。複数の要因が寄与する可能性があります。第一に、ケース番号は十分な統計的パワーを負担するのに十分な大きさではありませんでした。第二に、ERとGATA3は、ホルモン経路において密接に関連しているが、彼らはまだ腫瘍の進行に関して明確な機能を有することができます。第三に、現在の練習では、ER陽性腫瘍の大部分はホルモン的に治療されています。治療は予後に影響を与える可能性があります。四、私たちの生存研究はグレード3の腫瘍のみを含み、グレード1およびグレード2の腫瘍を追加すると、より良い予後を有するGATA3陽性腫瘍がより多く含まれ、したがって、有意な予後の差を有する可能性が高い。実際、現在のシリーズのグレード1およびグレード2腫瘍を追加することによる反復分析は、GATA3陰性癌患者の有意な悪化した生存を示した（P=0.0063）（追加ファ

私たちの研究は、グレード3の乳がんの割合が高い（55％）ことによって制限されていますが、乳がんの三分の一だけがグレード3であると推定されています。すべての同時グレード1およびグレード2腫瘍が研究に含まれていた場合、かなりの量の追加の作業が関与するであろう。不均衡な等級1および等級2のケースによって影響される結果はマーカーがER、PR、Her2およびpTNMの状態のような等級間で、均等に配られなかったとき存続のしたがって、これらの分析は、グレードに直接関与する関連研究を除いて、グレード3腫瘍でのみ実施された。

別の可能性のある制限は、この研究における各特殊型癌の割合に関するものである。我々の研究には、10化生（すべての腫瘍の0.28％）、6cribriform（1.6％）、4micropapillary（1.1％）、5粘液（1.4％）、3管状（0.28％）が含まれていました。8％）および1アポクリン癌（0.3％）。 Cribriformおよび管状の腫瘍はわずかにoverrepresented、mucinousおよびapocrineの腫瘍は各特別なタイプのための知られていたパーセントと比較してわずかにunderrepresented、だった:化生のための0.2から5%、cribriformのための0.3–0.8%、micropapillaryのための0.9–2%、mucinousのための2%、管状のための2%およびapocrine癌のための4%。しかし、この違いは、この研究の主な結論に有意な影響を与えない。

この研究の主な目的は、CK7陰性およびGATA3陰性乳癌の病理生物学を理解することである。転移性乳癌の診断を容易にするためにこの研究の知見を適用したい場合は、原発性および転移性の一致した対におけるCK7およびGATA3の発現を知それは確かに別の研究が必要です。我々のシリーズのCK7および/またはGATA3陰性例の小さな部分は、後に腫瘍metastasisを開発しました;しかし、CK7およびGATA3免疫染色は、これらのmetastasesの診断を形成す転移のいくつかは、GATA3免疫染色が利用可能になる前に発生した。しかし、臨床情報、顕微鏡形態および他の乳腺マーカーは、しばしば診断を確立するのに十分であった。パイロット研究では、原発腫瘍と肝metastasisの12ペアと原発腫瘍と骨metastasisの12ペアを収集しました。原色および肝metastasesにおけるGATA3発現の変化はなかった：すべての10GATA3陽性原色は、対肝metastasesにおけるGATA3発現を保持し、2陰性原色におけるgata3発現は、対肝metastasesにおいて陰性のままであった。 GATA3発現のいくつかは、骨metastasisで失われました: 8陽性原色におけるGATA3発現は、4対の骨metastasesでのみ保持され、4陰性原色におけるGATA3発現は、対の骨metastasesで陰性のままであった。いくつかの骨metastasesでGATA3発現が失われた正確な理由は不明である。発現の真の喪失（化学療法後など）である可能性がありますが、骨生検のサイズが小さいため、脱灰やサンプリングエラーなどの組織処理と関連している可能性が高くなります。同じタイプのサンプリングエラーは、コア生検または細針吸引（FNA）に起こる可能性があります。化生腫瘍、粘液性腫瘍、アポクリン腫瘍などの特殊な癌型の転移の診断におけるGATA3およびCK7の役割を探るためには、さらなる研究が必要である。

現在のシリーズでは、8例のCK7とGATA3二重陰性乳がんを同定しました。すべての症例は原発性乳癌と考えられており、病理学的診断はCK7および/またはGATA3染色なしで行われた。診断時にCK7およびGATA3免疫染色が行われた場合、それは困難であった可能性がある。現在の研究の間に、我々は、任意のフォローアップ履歴を含むこれらの症例のレトロスペクティブチャートレビューを持っていたし、非乳房原発腫瘍は同定され私たちの実践では、GATA3免疫染色は、in situ成分を持たない三重陰性癌に対して日常的に行われています。最終的には、歴史およびフォローアップだけ決定的に胸の起源を場合によっては確認できます。