要約
目的。 トキソプラズマ網膜脈絡膜炎（TRC）の治療のエビデンスに基づいたレビューを実行するには。 メソッド。 体系的な文献検索は、PubMedデータベースとキーフレーズ”眼トキソプラズマ症治療”と”対照臨床試験”と”ランダム化臨床試験”のフィルタだけでなく、キーワード”眼トキソプラズマ症”を使用してOVID medline（1946to May week2 2014）を使用して行われた。 含まれた研究は、TRCの様々な治療モダリティを評価するために使用された。 結果。 電子検索は、眼トキソプラズマ症の治療について報告された974の出版物の合計をもたらした44。 全身性または硝子体内抗生物質による急性TRCの治療またはTRCの再発の減少に関する9つの無作為化対照研究および追加の3つの比較研究があった。 研究のエンドポイントには、視力の改善、炎症反応、病変の大きさの変化、病変の再発、および薬物の副作用が含まれていた。 結論。 TRCに対する全身性抗生物質の有効性に関して矛盾する証拠があった。 ある抗生物質療法が別の抗生物質療法よりも優れていることを支持する証拠はないので、選択は安全性プロファイルによって知らされる必要があ デキサメタゾンによる硝子体内クリンダマイシンは全身治療と同じくらい効果的であると思われる。 断続的なtrimethoprim sulfamethoxazoleが病気の再発を防ぐというレベルIの証拠が現在あります。
1. はじめに
眼トキソプラズマ症は後部ブドウ膜炎の最も一般的な原因であり、通常は原虫トキソプラズマgondiiによって引き起こされる後天性感染の結 眼トキソプラズマ症の最も一般的な症状は、典型的には、症例の三分の二の後極にある硝子体炎に関連する片側、単焦点、大きな病変（1円板直径よりも大）であるトキソプラズマ網膜炎である。 肉芽腫性前房炎症が頻繁であり、網膜血管炎（通常は細動脈炎）が患者の約三分の一に存在する。 激しいトキソプラズマのretinochoroiditisの間の視力の損失はvitreitisまたは黄斑または視神経の介入から起因します。 視力喪失は、黄斑瘢痕の形成または視神経萎縮のために永久的になる可能性があり、患者の24％が少なくとも一方の眼で20/200以下の視力を有する。 トキソプラズマ網膜脈絡膜炎に起因する瘢痕化は、視神経乳頭の近くで起こる重度の視野喪失と関連している可能性がある。
トキソプラズマ網膜炎に対する最良の治療法が何であるかについてのコンセンサスはありません。 文献の最も最近の体系的な証拠に基づくレビューは、2011年までに出版された記事を考慮した。 その時以来、文献への重要な追加の貢献があり、我々はレビューされた研究に関する我々の観察を組み込んだ文献の体系的な証拠に基づくレビューを繰り返 したがって、この更新された体系的な文献レビュートキソプラズマ網膜脈絡膜炎の治療法を評価するために実行しました。
2. 文献検索
PubMed(National Library of Medicine)検索は、”眼トキソプラズマ症治療”というキーフレーズと、”対照臨床試験”と”無作為化臨床試験”のフィルタを使用して行われました。”（1946年2月2日-2014年5月14日）は、日本の漫画家、イラストレーター、イラストレーターである。”記事は英語で出版された記事に限定されていました。 患者の年齢、民族性、または地理的位置に制限はなかった。
3. 結果
合計974冊の出版物を発見し、トキソプラズマ網膜色素変性症の治療成績に関する出版物を選択するために抄録を見直しました。 我々は、トキソプラズマretinochoroiditisの治療の結果に関する英語の報告で書かれた29の出版物を発見しました。 研究では、薬剤の有効性と安全性を決定するために、エンドポイントの様々な組み合わせを使用しました。 すべての研究は、治療後の眼トキソプラズマ症に関連する症状の改善を報告した。 目の調査結果の解決か改善は試験間の6週から20か月まで及ぶさまざまな時間ポイントの内に見られました。 眼トキソプラズマ症の持続時間および重症度、年齢、および患者によって使用される以前の治療法などの研究の間で臨床的異質性の原因があった。 治療法はまた、投与量、期間、頻度、および組み合わせが変化し、研究間で比較することが困難になっています。 エンドポイントパラメータを評価するために使用されるスケールが明確に定義されていなかったと生活の質と治療の主観的評価は、レビューされた研究
トキソプラズマ網膜炎の治療については、全身抗生物質治療、硝子体内抗生物質治療、トキソプラズマ網膜炎の再発率を低下させる治療という三つの小見出しを用いて議論した。
3.1. 活動性トキソプラズマ網膜炎に対する全身抗生物質治療
1956年、パーキンスらは、ピリメタミンまたはプラセボの2週間コースのいずれかを用いて治療したトキソプラズマ網膜炎患者43人を含むダブルマスク、ランダム化、および対照試験を発表し、プラセボと比較して統計的に有意な改善を示した。 その時以来、クリンダマイシン、スピラマイシン、アジスロマイシン、トリメトプリム-スルファメトキサゾール、アトバクオン、単独またはピリメタミン、および/またはスルファジアジンとの組み合わせがトキソプラズマ症の治療に有効であると主張する多くの主に非比較的な症例シリーズが出版されている。 免疫担当者の個人のトキソプラズマのretinochoroiditisの自己制限性質を与えられてnoncomparative場合シリーズに確立された処置と比較されるあらゆる特定の代理店の効力の確 我々は、2レトロスペクティブ比較研究、2前向き比較研究（これらの2つの研究で報告された患者の有意な重複があったが）、およびトキソプラズマgondii retinochoroiditisの全身治療に4無作為化対照研究を発見した。
3.1.1. 前向きまたは回顧的比較研究
Fajardoらによって1962年に発表された回顧的、比較的、単一センター研究。 トキソプラズマ網膜脈絡膜炎に対する3つの治療レジメンの有効性を87人の患者に比較した。 治療は、ピリメタミン（最初は100mg、次に50mg）、スルファジアジン（1g qid）、メチルプレドニゾロン（4mg tid）、スピラマイシン（2g qd）およびメチルプレドニゾロン（4mg tid）、メチルプレドニゾロン（4mg tid）のみで構成されていた。 著者らは、ピリメタミンおよびスルファジアジンで治療した群では、非活動までの間隔（炎症の解消および網膜病変の瘢痕化）が短く、他の治療と比較して最初の8週間以内に非活動になる患者の統計的に有意な割合が高く、視覚的転帰に差がないことを報告した。
同様に、NolanとRosenが69人の患者を報告した回顧的、比較的、および単一センターの研究では、トキソプラズマ網膜炎に対する2つの治療の有効性は、コルチコステロイドまたは観察による治療と比較された。 治療は、ピリメタミン（100mgの負荷用量、毎日25mg）またはスピラマイシン（毎日1-4g）のいずれかであった。 ピリメタミンは治癒時間を有意に減少させたが，スピラマイシンは減少しなかった。
上記の結果は、3つの治療レジメンを観察と比較したオランダの前向き多施設研究からの最初の報告とは対照的であった。 治療レジメンは、ピリメタミン（100mg1日、その後25mg bid）、スルファジアジン（1g qid）、フォリン酸（5mg）、およびプレドニゾン（60mgその後テーパー）、クリンダマイシン（300mg qid）、スルファジアジン（1g qid）、およびプレドニゾン（60mg、その後テーパー）、またはトリメトプリム-スルファメトキサゾール（160-800mg bid2週間、80-400mg bid）から構成されていた。入札）。 募集された106人の患者は、彼らが治療された中心に応じて治療に割り当てられた（ランダムではない）;病変が周辺にあった場合、彼らは観察に割り当てら 著者らは、炎症活性の持続時間または病変の大きさの減少の点で、治療間または治療と観察との比較の間に有意差はないことを報告した。 視覚的転帰または再発率は報告されなかった。 ピリメタミン-スルファジアジン群は、血小板減少症、白血球減少症、発疹、および発熱を含む有害事象（52％）の最も高い頻度を有していた。
その後、オランダの同じグループが、上記のグループに割り当てられた149人の患者と重複した出版物を出版しました（おそらく、以前の出版物の106人の患者が含まれていました）。 また、治療群と未治療群の間で、炎症活性の持続時間、視力、または再発率（平均49％で3年）に差はなかった。 著者らは、顕著な減少があったことを報告した（少なくとも0。5ディスク直径）ピリメタミン治療患者の49％の病変の大きさでは、クリンダマイシン治療患者の28％、トリメトプリム-スルファメトキサゾール治療患者の11％、 ピリメタミン群と観察群の差は統計的に有意であった。 なお、病変の大きさは治療群の眼底写真（病変が後極にあったため）から測定し、観察群の病変については末梢網膜の図面から病変の大きさを推定した; したがって、比較は、治療群においてより大きな有効性を示すために偏っている可能性がある。 さらに、多重比較のための調整を試みずにカイ二乗検定を使用した。 さらに、1989年の元の出版物は統計的に有意な差を発見しておらず、そのような差が同じグループによる1993年の論文で発見されたのは、追加の33人の患者が追加されたときだけであった。 したがって、眼トキソプラズマ症の治療に関する文献のその後のレビューが、この発見に多くの重みを与えていることは残念である。 これらの重複した論文は末梢病変に対する観察の使用を支持し，研究で用いたすべての治療法はピリメタミン-スルファジアジンと同様の有効性を有していたことを示唆した。
3.1.2. 活性トキソプラズマ網膜色素変性症に対する経口抗菌薬のランダム化対照研究
トリプル療法とステロイド単独の研究。 Acersによる無作為化された、偽薬制御された、および二重マスクされた調査は活動的なトキソプラズマretinochoroiditisのためのピリメタミン（1日目の200mg、2日目の100mg、3-15日の50mg、および16-56日の25mg）、トリスルファピリミジン（2g）、およびプレドニゾン40mgからプレドニゾン40mg単独での効力を比較した。 20人の患者のみが研究に募集され、各グループに対して1：1を無作為化した。 2群間で非活動または視力までの時間に差は認められなかった。 ピリメタミン-トリスルファピリミジン群では、患者の30％が有害事象（通常は悪心、食欲不振、または関節痛）を発症し、1人の患者が重度の血小板減少症を発症 この研究は、患者数が少ないことによって制限されていた。 調査が更にToxoplasmaのretinochoroiditisのための定期的な全身の抗生物質の効力に質問する間、複数の調査がantiparasitic処置のない副腎皮質ホルモンの管理が劇症の壊死のretinochoroiditisおよ
トリメトプリム-スルファメトキサゾール対トリプル療法。 Soheilian et al.による無作為化された単一盲検研究。 59人の患者で、トリメトプリム-スルファメトキサゾール（160mg–800mg）の有効性と安全性を、ピリメタミン（100mgを2日間、その後25mgを毎日）、スルファジアジン（2g）、フォリン酸（5mg）を用いた古典的な治療トリプル療法に対して、アジュバントプレドニゾンを受けた両方の治療群と比較した。 ランダム化は1:1であった。 病変の大きさ、視力の平均改善、再発率、薬物療法への有害事象の点で有意差は認められなかったが、各群の5人の患者（17％）はフォローアップに失われた。 各治療群の一人の患者は、それぞれの治療に対する有害反応を発症した（両方とも発疹を発症した）。 著者らは、トリメトプリム-スルファメトキサゾールは、古典的なトリプル療法に合理的な代替であったと結論付けました; しかし、この研究では、臨床現場で一般的に使用されるピリメタミンとスルファジアジンの半分の用量を使用すること、およびフォローアップに失われた多数の患者および研究に募集された限られた数の患者を使用することで批判されている。
アジスロマイシン対トリプル療法。 ピリメタミン，スルファジアジン，フォリン酸によるトリプル療法に対するアジスロマイシンとのレジメンを比較した。 2002年の無作為化、オープンラベル、および制御された研究では、Bosch-Driessen et al. アジスロマイシン（250mg）-ピリメタミン（100mg1日目、その後50mg）-フォリン酸（15mg）対スルファジアジン（4g）-ピリメタミン（100mg1日目、その後50mg）-フォリン酸（15mg）、または活性トキソプラズマ網膜炎の治療の4週間の有効性を比較した。 43人の患者のランダム化は1:1であった。 両群ともアジュバントプレドニゾンを投与した。 炎症の持続時間，病変の大きさの変化，視力の改善，再発のリスクについては，治療群間に有意差はなかった。 副作用はスルファジアジン群（64％）でより頻繁であり、3人の患者（14％）で治療の中止を必要とした。 有害作用はアジスロマイシン群（33％）ではあまり一般的ではなかったが、アジスロマイシン群の1人の患者は研究の過程で脳動脈瘤で死亡した。 この研究は、ピリメタミンとフォリン酸を含むアジスロマイシンが、ピリメタミンとフォリン酸を含むスルファジアジンの合理的な代替であるといういくつかの証拠を提供している。
より最近の無作為化されたオープンラベル研究では、Balaskas et al. アジスロマイシン（500mg）を50mgのピリメタミン、4gのスルファジアジン（患者の体重が65kg未満の場合は3g）、およびフォリン酸（15mg）からなるトリプル療法と比較して、両群はアジュバントプレドニゾンを投与した。 患者を各群に対して１：１で無作為化した。 治療への応答者の数に有意差はなく、トリプル療法群ではすべての患者が治療に応答し、アジスロマイシン群では90％の患者が治療に応答した。 倦怠感、めまい、頭痛、および胃腸障害などの有害事象は、アジスロマイシン群のいずれと比較して、トリプル療法群のすべての患者によって報告された。 この研究は少数によって制限され、合計19人の患者を募集した。 したがって、アジスロマイシンが三重療法ほど効果的であるかどうかの問題は未回答のままであるが、三重療法よりも耐容性が高いようである。
トキソプラズマ網膜炎の治療に全身性抗生物質が有効であるかどうかについては矛盾する証拠があるが、証拠の優位性はいくつかの効果を示唆している。 ピリメタミンは頻繁に血小板減少症、白血球減少症、貧血につながる骨髄抑制をもたらすことが知られているが、重度の肝毒性はスルファジアジン療法のよく知られた合併症であり、皮膚発疹、食欲不振、吐き気、および倦怠感はどちらの薬でも非常に一般的である。 トリメトプリム-スルファメトキサゾールまたはアジスロマイシンはピリメタミン-スルファジアジンよりも有効であり、前者の両方が後者よりも有害作用を有することを示唆する無作為化臨床試験を含むいくつかの証拠がある。 また、クリンダマイシン（主に胃腸の不調）の全身安全性プロファイルはトリメトプリム-スルファメトキサゾールまたはアジスロマイシンよりも悪いが、これはクリンダマイシンにも当てはまる可能性があることを示唆する前向きの比較試験からのいくつかの証拠がある。 興味深いことに、HIV感染患者におけるトキソプラズマ脳炎の治療の最近のメタアナリシスは、トリメトプリム-スルファメトキサゾールはピリメタミン-スルファジアジンに非inferiorであったことを示した。 Trimethoprim sulfamethoxazoleは臨床医がToxoplasma retinochoroiditisを観察しないために傾斜すれば容易に利用でき、2つの最少の高いです従って最もよい第一線の処置であるかもしれません。
3.2. 今回、Tabbaraたちは、トキソプラズマ網膜炎に対する硝子体内治療法
を用いて、1970年代にトキソプラズマ網膜炎のウサギモデルにおける眼周囲クリンダマイシン(腱下または眼球後)の有効性を実証した。 Ｐｅｙｍａｎ博士のグループは，黄斑乳頭束にトキソプラズマ網膜脈絡膜炎病変を有する患者の妊娠初期に，硝子体内クリンダマイシンおよびデキサメタゾン（ＩＶＴＣＤ）とともに全身スルファジアジンとともに炎症の解消および視力の改善を報告した。 二つの非比較レトロスペクティブケースシリーズは、不耐性、禁忌（妊娠）、または経口薬への応答の欠如のためにIVTCDで治療されたトキソプラズマ網膜炎と、それぞれ6と12の患者を説明し、両方の機能的および解剖学的改善を報告しました。 上記のようなトキソプラズマretinochoroiditisの場合シリーズの一般に自己制限性質を与えられてこの条件のためのintravitreous処置の効力を確立しません。 我々は、トキソプラズマ網膜脈絡膜炎の硝子体内クリンダマイシン-デキサメタゾンを評価する2つのランダム化臨床試験を発見した。
3.2.1. トキソプラズマ網膜炎
に対する硝子体内クリンダマイシン-デキサメタゾンを評価する無作為化対照試験で、無作為化シングルマスク試験、Sohleilianet al. 硝子体内クリンダマイシン（1mg）およびデキサメタゾン（0.4mg）の有効性を、ピリメタミン（75mgを2日間、次いで25mg）、スルファジアジン（4gを2日間、次いで2gを毎日）、フォリン酸（5mg）、およびプレドニゾンと比較して調べた。 この研究に参加している81人の患者は、各グループに対して1：1で無作為化され、フォローアップは患者の84％で利用可能であった。 IVTCD群では、患者の47％が複数の注射を必要とし、IVTCDは審査官の裁量で臨床反応に基づいて2週間ごとに繰り返すことができた。 同様に、著者らは、視力の改善、硝子体炎症の解消、または再発率（各群で5.9％、2年）において、両群間に差を認めなかった。 トリプル療法で治療した群では2つの重篤な有害事象があった（1人の患者は重度の発疹を発症し、両方の症例で治療を中止する必要がある別の血小板減少症を発症した）。IVTCDを受けた群では、注射部位関連の合併症（結膜下出血）があったが、全身性の有害事象はなかった。 注目すべきことに、この研究では、IgM陽性の症例は古典的治療によく反応し、IgM陰性の症例は病変サイズの縮小の点でIVCD療法によく反応することが この研究で使用されたピリメタミンおよびスルファジアジンの用量は、米国の臨床現場で一般的に使用される用量の半分であったことに留意すべきである;さらに、フォローアップに16％の損失があり、分析は意図的に治療するために行われず、数は限られており、研究の知見の臨床的適用性は幾分制限されていた。
Baharivandらによるランダム化シングルマスク研究では、硝子体内クリンダマイシン(1mg)とデキサメタゾン(0.4mg）、ピリメタミン（75mgを2日間、その後25mg）、スルファジアジン（2mgを2日間、その後4mg）、フォリン酸（5mg）、およびプレドニゾン（50mg）を6週間投与する。 六十から八患者は、各治療群に1：1を無作為化した。 両群間で視力，病変の大きさ，炎症の解像度，再発率の変化に有意差はなかった。 IVTCD群では、患者の88％が単回注射を受けた。 トリプル療法群で報告された肝毒性の1エピソードがあり、IVCD群では有害な薬物事象はなかった。 この研究で使用されたピリメタミンの投与量は、米国の一般的な臨床診療における半分であったことに留意すべきである。
上記の研究の限界にもかかわらず、（現在限定されている）証拠の優位性は、硝子体内クリンダマイシンおよびデキサメタゾンが、経口抗トキソプラズマ薬に無反応または不耐性の患者または妊娠のために禁忌である患者における全身抗菌療法の合理的な代替であることを示唆している。 さらに、現在の証拠は弱いが、IVTCDを最初の治療法として使用することは不合理ではないという意見に反論していない。 かなりの割合の患者が1-2週間ごとにIVTCDを繰り返す必要があることに留意すべきである。 この処置の最も大きい利点はintravitreousクリンダマイシンの後の一般化された発疹の場合のレポートがあったこと注意されるべきであるが、全身の安全プロ
3.3. トキソプラズマ網膜炎の再発率を低減するための治療
トキソプラズマ網膜炎の再発を予防するための三つのアプローチが評価されている。 歴史的にそのような最初のアプローチは、病変またはすぐ周囲の網膜に直接レーザー光凝固を適用することであった。 例えば、１ ９ ６ ６年、Ｓｐａｌｔｅｒ ｅ ｔ ａ ｌ． 病変がレーザー光凝固で囲まれていた再発トキソプラズマ網膜脈絡膜炎の病歴を有する24人の患者のケースシリーズを提示した。 8から33ヶ月に至るまでのフォローアップ期間中にのみ2再発（8％）があり、これらは治療された病変に遠かった。 しかし、トキソプラズマ網膜脈絡膜炎の病巣の周りにレーザー光凝固を受けた35人の患者のケースシリーズでは、再発率は53年で5％であった。 さらに、病巣の周りのレーザーまたは三重療法のいずれかで治療された33人の患者の比較研究では、両群間の再発率に差はなかった。 トキソプラズマretinochoroiditisの損害のレーザーのphotocoagulationは上記の証拠を与えられて再発を防ぐ現在の練習ではないです。
第二のアプローチは、トキソプラズマ網膜色素変性症の急性エピソードを治療するためのアトバクオンまたはアジスロマイシンの使用でした。 アトバクオンとアジスロマイシンの両方が前臨床モデルで嚢胞性活性を示しており、これらの薬剤のいずれかによる急性治療がトキソプラズマ網膜炎の再発を防ぐことが期待されていた。 残念ながら、これはそうではないことは明らかです。 アトバクオンで治療された患者の最大のシリーズは、41週間治療された患者のレトロスペクティブケースシリーズであり、再発率は27％で2年、75％で6年であった。 同様に、Ｒｏｔｈｏｖａ ｅ ｔ ａ ｌ． トキソプラズマ網膜炎の治療を受けた11人の免疫担当患者のレトロスペクティブケースシリーズを5週間のアジスロマイシンのコースで発表し、再発は最初の年以内に患者の27％で認められた。 さらに，アジスロマイシンとピリメタミンとの組み合わせを比較した無作為化比較研究では，スルファジアジンとピリメタミンとの組み合わせを比較した。 従って、atovaquoneかazithromycinが激しいToxoplasmaのretinochoroiditisの処置のための適度な処置の選択である間、再発を防ぐことに於いての役割を有しません。
再発を防ぐための抗トキソプラズマ剤の長期使用が評価された第三のアプローチであった。 実際に、将来的、無作為化、およびオープンラベル試験において、Ｓｉｌｖｅｉｒａ ｅ ｔ ａ ｌ． トキソプラズム網膜色素変性症の再発率に対する長期間欠的トリメトプリム-スルファメトキサゾール（160mg-800mg）の効果を研究した。 本研究では、臨床的に文書化され、T.gondiiの陽性血清学と再発トキソプラズマ脈絡網膜炎の病歴を有する124人の患者は、観察群に1:1をランダム化したか、3日ごとに20ヶ月連続でトリメトプリム-スルファメトキサゾールを投与した。 トキソプラズマ網膜脈絡膜炎の再発のエンドポイントは、観察群の患者の23.8％および6によって満たされた。治療群の患者の6％は、統計的に有意であった差であった。 再発の間に質的差はなかった（例えば、炎症の量、活性網膜脈絡膜炎の程度など）。）の2つのグループに分かれている。 治療群の4人の患者（15.5％）は軽度のアレルギー反応のために研究から撤退したが、治療群の2人の患者（3.2％）と対照群の4人の患者（15.5％）はフォローアップに失われたことに留意すべきである。
最近では、Felix et al. トキソプラズマ網膜脈絡膜炎の再発率に対するトリメトプリム-スルファメトキサゾールの効果に関するよく実施された二重マスク無作為化プラセボ対照研究の結果を発表した。 本研究では、トリメトプリム-スルファメトキサゾール（160mg–800mg）による活性トキソプラズマ網膜炎の治療に続いて45日間、95人の患者は、トリメトプリム-スルファメトキサゾールまたはプラセボのいずれかによる治療に1:1を2日ごとに無作為化した。 12ヶ月までに治療群に再発はなかったが、プラセボ群の患者の12.8％に再発が認められた。
結論として、活動的なエピソードの後のtrimethoprim-sulfamethoxazoleの断続的な使用が（2-3日毎に）活動的なエピソードの後の少なくとも1年間再発の危険をかなり減らすこと この投薬の低コストを考慮すると、禁忌がない場合には、trimethoprim-sulfamethoxazoleの使用を強く考慮する必要があります。
4. 結論
トキソプラズマ網膜炎の治療における全身性または硝子体内抗生物質の有効性に関して矛盾する証拠を指摘し、それらが有効であることを示唆する証拠の優位性を指摘した。 利用できる証拠の限定を認めている間trimethoprim sulfamethoxazoleがToxoplasma retinochoroiditisの最もよい第一線の処置、dexamethasoneが付いているintravitreous clindamycinとのtrimethoprim sulfamethoxazoleに不寛容な、反応しないまたは禁忌との患者のための代わり（妊娠 断続的に取られるtrimethoprim sulfamethoxazoleが再発の危険を減らすというレベルIの証拠があります。
私たちのレビューでは、コルチコステロイドのアジュバント使用については議論されていませんでしたが、これは非常に最近のコクランレビューでは、無作為化対照研究からのエビデンスが見つからなかったため、または抗トキソプラズマ治療のアジュバントとしての使用がより悪い結果につながる可能性があるという懸念を支持しています。
利益相反
著者らは、この論文の出版に関して利益相反はないと宣言している。
