パーキンソン病

定義

パーキンソン病（PD）は一般的な神経変性疾患である。 典型的には、人生の第六または第七十年に始まり、それは剛性および運動緩慢の様々な程度と組み合わせて安静時振戦の一方的な発症を特徴とする。 PDはもともと多くの才能と興味のある人物であるJames Parkinson（1755-1824）によって記述されました。 パーキンソンは、化学、古生物学、および他の多様なトピックに関する作品を発表しました。 彼のキャリアの初期には、彼は権利を剥奪された貧しい人々の権利を擁護する社会活動家でした。 この分野での彼の努力は、少なくとも一つの機会にロンドンの枢密院の前に彼の逮捕と出現をもたらすのに十分でした。 外科医だった彼の息子と協力して、彼はまた、破裂した虫垂の英語での最初の記述を提供した。 彼の小さいながらも有名な出版物、”揺れ麻痺に関するエッセイ”は、彼の死の7年前の1817年に出版されました。 彼は実際に彼が記述した人々を調べたことがないので、6例の臨床的記述は部分的に顕著であった。 代わりに、彼は単にロンドンの路上でこれらの人々を観察していました。

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有病率

PDは最も一般的な後期神経変性疾患の中でランク付けされ、60歳以上の人々の約1.5％〜2.0％に影響を与えます。

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病態生理

PDの病因は完全には理解されていませんが、この状態は要因の合流に起因する可能性があります。 第一は、黒質のpars compactaにおける約450,000ドーパミン産生ニューロンの年齢関連の消耗と死である。1生命のあらゆる十年のためにこれらのニューロンの9%から13%の損失があると推定されます。 十分に長く生きている患者は、病気の最初の徴候および症状が現れる前に、これらのニューロンの70％から80％を失う運命にある。 この年齢関連の消耗はまたoctogenarianの患者で頻繁に観察される微妙なextrapyramidal調査結果のための説明であるかもしれません。

MPP+の前駆体であり、違法薬物合成の副産物である神経毒MPTP（1-メチル-4-フェニル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン–1-メチル-4-フェニルピリジニウム）の1980年代の発見は、PDの病因の提案に顕著に貢献している。2MPTPはmpppのモルヒネおよびmeperidineのそれらに類似した効果の総合的なオピオイドの薬剤の製造の間に偶然作り出されるかもしれません。 MPTPのパーキンソン誘発効果は、汚染されたMPPPの結果として誤って摂取した後に最初に発見された。

黒質のドーパミン産生細胞に対するMPTPの効果の元の説明の後、パーキンソン病の症状の発症に寄与する他の多くの環境神経毒が記載された。 これらの発見は、老化と環境曝露の複合効果の結果としてPDが発生する可能性があるという示唆につながっている。 カナダのレコーディングスタジオで働いていた人物の珍しいクラスタリングは、後にPDを開発した（俳優のマイケル-Jを含む）。 Fox）は、環境と病気の発症との可能性のある関係を強調すると考えられている。

パズルの第三の要素は、一部の人々が環境への侮辱に対する所定の遺伝的感受性を持っている可能性です。3PDは世界中で、そして事実上すべての民族グループで発生するために観察されたが白人とは対照的にアジア人およびアフリカ人の間で低い発生が この観察は、遺伝的要因が疾患の発症に関与している可能性があることを示唆している。 他の証拠には双子の研究が含まれており、当初は一卵性双生児の間で高い一致率を示すことはできなかったが、現在は新しい証拠に照らして再考されている。4

さらに、家族歴は、年齢後、この疾患の発症の強力な予測因子であると思われる。 PDの高い浸透度を持つギリシャとイタリアの家族の数は、α-シヌクレイン遺伝子の第4染色体に変異を有することが示された。5染色体6の長い腕の別の遺伝子の異常は若い手始めPDの独特な常染色体劣性形態の患者で識別されました。 この遺伝子の蛋白質プロダクトはParkinと示され、ある特定の神経蛋白質の低下を促進するようです。 これは、いくつかの神経変性疾患状態に関与するタンパク質のユビキチンファミリーと密接に関連している。6研究は、遺伝学に関するさらなる光を当て、感受性およびPDに寄与する遺伝子を同定するための努力を続けている。

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徴候、症状、および診断

PDの診断は臨床的なものです。 有用な出発点は、パーキンソニズムを明確、可能性、または可能性として識別することから始めることです。 いくつかの臨床的錐体外路の特徴（安静時の振戦、剛性、運動緩慢、姿勢不安定性、および凍結）を使用して、臨床医は自信を持って、5つの特徴のうちの2つが存在し、2つのうちの1つが振戦または運動緩慢である場合、患者は明確なパーキンソニズムを有すると言うことができる。

パーキンソニズムの診断が行われると、医師は薬理学的原因を排除することが不可欠である。 レセルピンが錐体外路の副作用を引き起こす可能性があるという認識から、パーキンソニズムを引き起こす可能性のある薬のリストは毎年成長し続 さらに、若年者の原因不明の錐体外路疾患は、脳の変性変化につながる銅代謝の代謝障害であるウィルソン病の排除を常に促すべきである。

ピルローリング安静振戦の非対称および片側の発症は、おそらくPDを示唆する単一の最良の臨床的手がかりであるが、パーキンソニズムのいくつかは同様の方法で現れることがある。 レボドパに対する堅牢な応答は、真のPDの強力な指標とも考えられています。 パーキンソニズムを示唆する可能性のある非定型的な特徴を表2に列挙する。 パーキンソン病の錐体外路の特徴（多系統萎縮症、進行性核上麻痺など）を有する神経変性疾患を正確に区別することの難しさ。）は、患者が剖検に彼らの病気のコース全体に続いているときに運動障害の専門家の間で誤診の高い割合を示す統計に反映されています。7,8二つのケースシリーズ、ヨーロッパで行われたものと北米で行われたものは、約24％の誤診率を示唆しています。

真のPDからパーキンソニズムを区別するための頭部の磁気共鳴イメージング（MRI）の有用性に関する文献の成長ボディがあります。 おそらく、最も信頼性の高い一貫性のある所見は、複数の前の脳卒中の発見が明確な診断を提供する血管パーキンソニズムにある。

2011年、米国食品医薬品局（FDA）は、患者の脳内のドーパミントランスポーターニューロンの可視化を可能にする単一光子放出コンピュータ断層撮影（SPECT）画像化のための新しいイメージングコンパウンドの使用を承認した。9これは臨床医が運送者の損失のパターンに基づいて本態性振戦の患者とPDとの患者の間で区別することを可能にする画像技術を提供する。 最近の症例シリーズの著者は、臨床的に不確実なパーキンソニア症候群の患者におけるこの技術の使用が、症例の45％における臨床診断の変化をもたらしたと報告した。10

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治療とアウトカム

少なくとも2つの優先原則は、PD患者の治療を導くべきである：教育と個別化。 教育に関しては、治療中の医師が患者を紹介できる豊富な無料のリソースがあります。 その中には、クリーブランド-クリニック-センター-フォー-コンシューマー-ヘルス-エデュケーション、全米パーキンソン病財団、アメリカパーキンソン病協会があり、患者や家族にパンフレット、小冊子、オンライン情報を提供している。 医学療法の補助としての患者教育は、モンゴメリーによって研究されており、中間期の転帰を改善することが示されている。11

第二の指針は、特定の患者および疾患段階に基づく治療の個別化であるべきである。 少なくとも2つのステージングエポックを概念化すると便利です: 早期および進行した疾患。 広く使用されているHoehnおよびYahrスケールは、医師が患者の病気を発症させるのを助けるいくつかのランドマークを提供する（表3）。 このスキームでは、純粋に片側性疾患はステージIと指定されています。ステージIIは、どんなに些細なものであっても両側性疾患を表します。 ステージIIIとIVは、姿勢の不安定性と落下の程度の増加を示しています。 ステージVの病気は、一般的に、もはや独立して歩行し、本質的に車椅子に閉じ込められている患者を反映しています。

最近，ＰＤの症候管理のためのアルゴリズムが提案されている。 それは次のステップを推薦します:1）診断にneuroprotective療法をすぐに考慮して下さい;2）徴候を制御するためにドーパミンのアゴニストを管理して下さい;3）単独でアゴニストが有効でなければlevodopaを加えて下さい;4）より長続きがする処置のためにlevodopaと共にカテコールOメチルトランスフェラーゼの(COMT)の抑制剤を使用して下さい; そして5)すべての医学の選択を排出した後外科を考慮しなさい。12

治療と基本的な疾患メカニズムの理解の面では、PDはアルツハイマー病などの他のよく知られている神経変性疾患の多くよりも優れています。 Yahr13とCalneによって提供されたものなど、医学療法の過去の独創的なレビューを比較すると、14ラングによるより現在の概要の提供と、15この分野の進歩を

神経保護療法に関しては、選択的MAO-B阻害剤セレギリンが神経保護を提供するという希望は、DATATOP研究の結果によって破線された。この薬はいくつかの症候性の救済を提供するが、この研究から神経保護を提供するという明確な証拠はない。 同様に、ビタミンEの酸化防止特性はneuroprotectiveであるために望まれましたが、PDに対して非効果的であるために示されていました。 パーキンソン病における神経保護の将来の進歩は、疾患の病因をより完全に理解することによってのみもたらされるであろう。 酸化的リン酸化とカルシウム恒常性の安定化を介してフリーラジカルの形成を調節する薬は、おそらくこの分野で重要な役割を果たします。 選択的MAO-B阻害剤、ラサギリンは、患者のために利用可能になりました。 1日1mgの線量の単独療法としてこの薬剤は早いPDで有効であるために確認されました。17

対症療法は、診断時の疾患の段階に依存する。 軽度の疾患については、選択的MAO阻害剤ラサギリンであるアマンタジンのトライアドで患者を治療する戦略があり、いくつかの症例では、抗コリン作用剤で振戦に有効であることが判明した（表4）。

病気が進行すると、投薬の主なクラスは、ドーパミン作動薬またはレボドパ自体のいずれかである。 1960年代後半に導入されて以来、ドーパミンの即時前駆体であるレボドパは、パーキンソン症状の効果的な治療の標準となっている。 Levodopaは周辺decarboxylaseの抑制剤のcarbidopaと結合されます。 この組合せはそれによりlevodopaのより有効な投薬を許可する血頭脳の障壁の外のドーパミンにlevodopaの脱炭酸を、減らします。 この薬剤の組合せの発見の前に、ある特定のlevodopaの線量の98%が周囲のドーパミンに変えられ、ドーパミンが血頭脳の障壁を交差させないので有効だったので

いくつかの論争は、レボドパ治療を開始するための適切な時期を囲んでいます。 早期の使用（すなわち、最小限の症状および徴候を有する患者において）は、数年の治療後に予測可能な治療合併症をもたらす。 これらは身に着けていること、オンオフモーター変動およびdyskinesiasの開発を含んでいます。 レボドパの半減期は、治療の典型的な日の間に薬物レベルの複数の山と谷の結果、わずか約60分です。 現在、ドーパミン受容体のこのパルス刺激は、より一定で強壮な生理学的に正常な状態と比較した場合、非生理学的であると考えられている。 処置の年後で、減少された効力、dyskinesias、またはオンオフの期間（作用と非機能の状態間の根本的な振動）は現われ始めます。 従って、それは患者の生活環境基準がより積極的な処置を要求するときlevodopaより長い半減期があるドーパミンのアゴニストの1つとの処置を始める

すべてのアゴニストにはドーパミン様環部分が含まれており、これは実際にドーパミン受容体を刺激する分子の部分であると考えられています。 従来の療法が失敗し始めたときに歴史的に、ドーパミンのアゴニストは対症療法のためにだけ最初に使用されました。 処置周期の薬剤のこのクラスの使用はPDの処置と関連付けられる遅い処置の複雑化の多数がlevodopaの短い半減期の結果であることを提案する現在の 米国で現在利用できるアゴニストは、ropiniroleおよびpramipexoleです。 最近では、2012年の夏に、FDAはアゴニストのRotigotineの皮膚パッチの公式の解放を承認し、パッチとして薬剤の一日一回適用を可能にします。

レボドパと比較して、これらの薬物の作用持続時間が長いことが、ジスキネジーの発症頻度が低く、応答の変動が少ない主な理由であると考えられてい 表5は、ドーパミン作動薬、ならびにこれらの薬物のレボドパ製剤および投薬スケジュールをリストする。

2007年半ばに、最新のドーパミンアゴニストがパッチ形式で市場に登場しました。 Rotigotineパッチはドーパミンの受容器の非常に安定した刺激を一定した24時間の薬剤のレベルに与えます。 薬は、製剤の問題のために2008年に米国市場から撤回され、2012年に市場に戻されました。

近年、周辺部のレボドパを分解するCOMT酵素系を阻害する研究が多く行われています。 現在、2つのCOMT阻害剤が利用可能であり、最も広く使用されているのはentacaponeである。 各levodopa-carbidopa用量で200mg錠剤として投与すると、entacaponeはlevodopaの排除半減期を増加させ、その作用を延長する。 したがって、ドーパミン受容体の長期かつ連続的な刺激の戦略は、levodopaとcarbidopaおよびentacaponeを組み合わせることによって最大化される。 変動を伴う255人の患者の大規模な研究では、エンタカポンの添加は約1時間のオン時間の増加をもたらし、レボドパ用量の減少を可能にした。18レボドパ療法の過程の早い段階で放出制御製剤を使用すると、追加の延長が提供される可能性がある。 現在、entacaponeの使用のための推薦は結合されたlevodopaおよびcarbidopaを取るとき処置の効力の身に着けていることを経験している患者に限られます。

Zydis製剤と呼ばれる経粘膜型のセレギリンは、頬粘膜を介して全身循環に直接吸収され、腸を迂回し、したがって最初の肝臓代謝を通過する。 規則的なselegilineと比較されて、これは薬物のより高い血レベルでselegilineのアンフェタミンそっくりの代謝物質のマーク付きの減少と起因します。 薬物が唾液中に完全に溶解するので、水は嚥下を助けるために必要とされない。

カルビドパ-レボドパとエンタカポンの組み合わせは、単一の錠剤として利用可能です。 4つの適量のそれぞれはcarbidopa-levodopaの50、100、150、または200mgのentacaponeの200mgを含んでいます。 嚥下困難な患者の治療を容易にするために、50-および100-mg錠剤の物理的サイズは、カルビドパ-レボドパ錠剤のそれよりも小さい。 Levodopaは難しさの飲み込むこととのそれらのための規則的なcarbidopa-levodopaのタブレットと同じ強さの急速に崩壊の公式でまた利用できます。

エンタカポンの使用により、ジスキネジアがより顕著になる可能性があり、レボドパ投与の対応する減少が示される。 この薬剤の経験を取っている患者の約5%から10%は療法の修正を要求しない温和な尿の変色（オレンジ色の色合い）を。

レボドパを服用している患者の薬物レジメンに葉酸を添加することの利点が議論されている。19,20レボドパの投与は、血管内皮損傷の結果として生じる可能性を伴う高ホモシステイン血症をもたらす。 葉酸の添加は、ホモシステインの濃度を低下させる。

最後に、パーキンソン病患者の毎日の運動の価値を強調することはできません。 AlbertsはPDの患者の全面的な機能を改善する強制有酸素の自転車の練習の驚くべき機能を示しました。21統一されたパーキンソン病評価スケール（UPDRS）運動スコアの35％の改善は、患者の薬物レジメンの変更なしにこの技術を使用して達成されました。

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結論

PDの病因と神経生物学の理解は進化し続けています。 これらの分野で得られた知識と神経療法の同様の進歩とを一致させることは、いつかこの病気の負担を完全に軽減するための治療を提供するかもしれません。

患者教育リソース*

アメリカパーキンソン病協会

135Parkinson Avenue
Staten Island,NY10305
Tel:(800)223-2732
Fax:718-981-4399
e-Mail:apda apdaparkinson.org
www.apdaparkinson…..org

Cleveland Clinic Center for Consumer Health Education

パーキンソン病：概要

国立パーキンソン財団

1501N.W.9th Avenue/Bob Hope Road
マイアミ、フロリダ州33136-1494
Tel(800)473-4636or(800)327-4545
Fax:(305)243-6073
E-Mail:Contact parkinson.org
www.parkinson.org

*すべてのウェブサイトが新しいタブ/ウィンドウで開きます。

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概要

• パーキンソン病の原因に関する概念は進化し続けています。
• パーキンソン病の症状を管理するために、教育、運動、理学療法に至るまでの効果的な治療法、および多くの薬物療法が存在する。
• 中期から後期の疾患では、脳深部刺激による外科的介入は、進行したパーキンソン病で発症する合併症から多くの患者を救う。

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推奨読書

• Rajput AH,Rozdilsky B,Rajput A:parkinsonismにおける臨床診断の精度─前向き研究。 Can J Neurol Sci1991;18:275-278.

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