固形臓器移植レシピエントにおけるフェニトインによる急性タクロリムス毒性の治療

要約

タクロリムスの薬物動態は、遺伝的変動、急性感染症、肝機能障害、および相互作用する薬物を含む多くの要因によって影響され、濃度が上昇する可能性がある。 急性タクロリムス毒性の最も適切な管理は、タクロリムス代謝を増加させ、濃度を減少させるための酵素誘導剤の治療的使用を記述する症例報告が存在するが定義されていない。 我々は、上昇した血清クレアチニン、カリウム、および30ng/mL以上のタクロリムス谷濃度を提示する急性、症候性タクロリムス毒性を有する四つの固体臓器移植レシピエントのケースシリーズにおけるタクロリムス濃度の減少を支援するためにフェニトインの利用について報告している。 すべての患者は、潜在的な原因物質が停止または一時的に保持され、300-400mg/日のフェニトインを二から三日間与えられた。 フェニトインを開始してから三日以内に、すべての四人の患者は、15ng/mL未満にタクロリムス濃度の減少、ベースラインクレアチニン濃度またはその近くに戻り、フェニトイン関連の副作用の欠如を有していた。 従って、phenytoinは徴候のtacrolimusの毒性の患者の安全で、可能性としては有利な処置の選択であるようです。

1. はじめに

固体臓器移植では、タクロリムス（FK506）は、ほとんどの免疫抑制レジメンのバックボーンとして浮上しています。 タクロリムスは、イムノフィリンFK506結合タンパク質（FKBP12）に結合することによって免疫抑制効果を発揮し、活性化T細胞の核因子である転写因子（NFAT）のカルシニューリン誘導脱リン酸化を阻害する複合体を形成する。 これは、インターロイキン-2（IL-2）転写の抑制とT細胞を介したアクションの阻害をもたらします。 タクロリムス濃度のモニタリングは、その狭い治療指数のために必要であり、過剰免疫抑制とその後の拒絶反応リスクと毒性のリスクとのバラン

タクロリムスの薬物動態プロファイルにはかなりの変動が存在し、治療濃度の維持に課題が生じることがあります。 複数の要因はシトクロムP450(CYP)の酵素やp糖蛋白質の表現の患者、レバー減損および遺伝の分散の年齢か性を含むtacrolimusのpharmacokineticsに、影響を与えます。 タクロリムスはCYP3A4アイソザイム、腸のライニングおよびレバーで見つけられるCYPの酵素のおよそ三分の一を構成するCYPの酵素の最も豊富のに また、P-糖タンパク質（PGP）輸送システムの基質でもあります。 これらの系の基質として、タクロリムスは多数の薬物-薬物相互作用を受ける。 CYP3A4/PGP阻害剤は、タクロリムス濃度を増加させる可能性があり、その結果、神経毒性または腎毒性などの重篤な副作用が生じるが、誘導剤はタクロリムス濃度を減少させ、最適以下の免疫抑制および拒絶反応のリスクが上昇する可能性がある。

急性タクロリムス毒性の管理に関するデータはほとんど存在しないが、代謝を増強し、より低い濃度に酵素誘導剤を使用することが記載されている。 フェニトインは、一般的に使用される抗てんかん薬および強力な酵素誘導剤である。 薬物相互作用によって誘発された急性タクロリムス毒性の四つの症例を管理するためのフェニトインの使用について報告し，タクロリムス濃度の緊急の減少を必要とする。

2. 患者1

53歳の白人男性は、C型肝炎の肝移植から21ヶ月後に急性腎損傷と高カリウム血症のために入院しました。 入院の約2週間前に、彼はプロテアーゼ阻害剤（アタザナビル）ベースの高活性抗レトロウイルス療法（HAART）レジメンに外来患者として変換されました。 彼は吐き気、嘔吐、6.3mg/dL（ベースライン1の血清クレアチニン（SCr）で診療所に提示した。７ｍｅｑ／Ｌのカリウム、およびＦＫトラフレベル＜８ ８ ０ ３＞３ ０ｎｇ／ｍｌである。 彼はその後、水分補給、高カリウム血症の治療、および遠隔測定モニタリングのために入院した。 ポリスチレンナトリウム投与、水和、およびタクロリムスの源泉徴収、およびHAARTにもかかわらず、病院2日目に、SCrは6.2mg/dLのままであり、カリウムは6mEq/Lであり、FKは>30ng/mLであった。 腎臓の減損の大きさ、精密で量的なFKのレベルの知識の欠乏、およびatazanavirの使用の前でtacrolimusの整理の予測不可能性が原因で、決定は薬剤の新陳代謝を引 フェニトインは1日2回200mgの用量で経口投与された。 FK濃度は、フェニトイン開始後の日に22.3ng/mLに減少し、次の日に11.7ng/mLに減少した。 フェニトインは3日間継続され、患者は入院後3日後に3.9mg/dLのSCrおよび正常範囲内のカリウムレベルで退院した。 HAART療法は退院時に再導入され、2日後に外来訪問時にタクロリムスが再導入された。 SCrは最終的に退院後1週間でベースラインに近い状態に戻り、それ以来安定しています。

3. 患者2

57歳のアフリカ系アメリカ人女性は、非虚血性心筋症に続発した心臓移植を受け、48時間以内に超急性拒絶反応に続発した再移植を受けた。 術後経過は，長期抗生物質および抗真菌療法を必要とする再発性ｃａｎｄｉｄａ胸骨創傷感染および間欠的創傷ＶＡＣ適用によりさらに複雑であった。 移植から9ヶ月後、発熱、胸痛、吐き気で入院し、フルコナゾール400mgを毎日口で退院した。 患者は7.3mg/dL（ベースライン1mg/dL）のSCr、6.2mEq/Lのカリウム、および>30ng/mLのFKトラフレベルで入院したため、外来患者として誤った量のタクロリムスを服用していたことが決定された。 到着時にフルコナゾールを減少させ、タクロリムスを保持したにもかかわらず、SCrおよびFKレベルは、翌日にそれぞれ7.4mg/dLおよび>30ng/mLのままであった。 したがって、フェニトインは、入院後の日に一日二回200mgの用量で開始され、2日間継続された。 その後、Fkレベルは>30から22.3、10.6、および4.1に低下し、SCrは2.6に低下しました。 タクロリムスは入院6日後に再開始され、SCrはさらに10日までにベースラインに減少した。 腎機能は、入院後約7ヶ月間、心停止による入院中に患者が期限切れになるまで安定したままであった。

4. 患者3

70歳の男性は、虚血性心筋症による末期腎疾患および心不全のために、2010年に心臓腎臓移植を併用しました。 最近播種性ノカルジアと診断され，スルファメトキサゾール-トリメトプリムおよびモキシフロキサシンによる安定した治療を受けていた。 彼は吐き気、下痢、嘔吐、4.2mg/dL（ベースライン0のSCrで移植後一年を提示しました。１ｍｅｑ／Ｌのカリウム、および＜８ ８ ０ ３＞３ ０ｎｇ／ｍＬのＦＫトラフレベル。 移植サービスに知られていない患者はまた最近、持続放出、高効力の複数のビタミン（VIT-Min100、NOW Foods、Bloomingdale、IL、米国）だけでなく、オメガ3製品（スーパーオメガ3、ゴマリグナンとオリーブフルーツエキス、ライフエクステンション、Ftを含むepa/DHA）を含むビタミン/ハーブサプリメントを服用し始めていた。 ローダーデール、フロリダ州、米国）。 ＦＫレベルは、＜８ ８ ０ ３＞３ ０ｎｇ／ｍｌであり、Ｓｃｒは４であった。入院後の日に5mg/dL、その時点でフェニトインは100mgの用量で毎日三回経口的に制定された。 フェニトインの3日後、SCrおよびFKレベルはそれぞれ1.5mg/dLおよび8.6ng/mLに低下した。 タクロリムスは入院の5日後に開始され、患者のSCrは入院の10日後にベースラインに戻った。

5. 患者4

58歳の白人男性は、高血圧および糖尿病に続発する末期腎疾患のために、2012年に死亡したドナー腎移植を受けました。 また，拡張期心不全，肥満，心房細動，抗胸腺細胞グロブリンで治療した早期急性拒絶エピソードの既往があった。 彼は熱と進行性の息切れで移植後約6ヶ月後に集中治療室に入院しました。 患者はその後、偽性肺炎および肺ノカルジア症を有することが判明した。 入院時、彼のSCrは3.5mg/dL（ベースラインは2.1mg/dL）であった。 さらに、カリウムは6.4mEq/Lであり、FKトラフレベルは23.7であった。 経験的なボリコナゾールは、生物またはFKレベルの知識の前に到着時に開始され、タクロリムスを保持しているにもかかわらず、濃度は到着後の日に腎機能不全の持続性を有する>30ng/mLに増加した。 さらに、患者は正常および総ビリルビンの3倍の上限を超えるAST/ALTによる新しい発症肝障害を経験していた1.8mg/dL。 状況を考えると、フェニトインは1日2回口で200mgの用量で開始され、3日間与えられた。 フェニトイン投与の最終日後、SCrおよびFK濃度は1に減少していた。8mg/dLおよび6.3ng/mL、それぞれ。 タクロリムスは入院後6日で発症し、SCrは入院の残りの部分と現在まで1.5–1.7mg/dLに改善していた。

6. ディスカッション

タクロリムスの薬物動態プロファイルはよく特徴付けられています。 タクロリムスは、肝臓や腸壁に見られるCYP3A酵素によってほぼ完全に代謝されます。 これらの酵素の発現は、代謝に有意差をもたらす患者間で実質的に変化し得る。 さらに、他の多くの要因は、年齢、性別、糖尿病などの併存疾患、肝障害、c型肝炎および他の急性感染症、食事、および相互作用する併用薬の使用を含む代謝お 私達の患者によって使用されるプロテアーゼの抑制剤、antifungal代理店および多分草の補足を含むある特定の代理店は新陳代謝の減少およびtacrolimusの生物学的利用能の増加に終ってCYP3Aの抑制剤として機能します。 例えば、タクロリムスとフルコナゾールの併用は、タクロリムスの用量要件の40〜60％の減少と関連しており、他のアゾール抗真菌剤と一緒に使用された場合、経験的な投与量の減少は製造業者によって示唆されている。 さらに、タクロリムスの線量の条件は75から99%さまざまなプロテアーゼの抑制剤と管理されたとき減ります。 さまざまな草の補足はtacrolimusと相互に作用していると見つけられ、移植の受け手がそれらを避けることを一般に推薦します。 これらの相互作用は、相互作用剤が酵素に到達するとすぐに阻害が起こり得るので、相互作用剤を開始するとほぼ直ちに経験される。 酵素誘導剤が使用される場合、誘導の開始および長さは、これらの因子が誘導される薬物およびＣＹＰ酵素の両方の半減期に依存するので、数日から数週 2人の心臓移植患者の報告は、フェニトインの中止後最大10日間のタクロリムス濃度の変動を示した。 他の調査はCYPの酵素の異化作用の活動が高い薬剤のレベルに終って伝染の間に減ることができることを示しました。 このことは，患者におけるタクロリムス濃度の上昇は，急性感染によるものであった可能性があることを示唆している。

急性タクロリムス毒性の症状は、臨床症状の欠如から重度の腎不全または神経毒性まで、幅広く変化する。 ほとんどの場合、症状は軽度であり、吐き気、頭痛、軽度の手の震え、肝臓酵素の上昇、電解質障害、およびSCrの軽度の増加が含まれる。 血液透析および血漿交換は効果がなく、胃洗浄および活性炭などの他のモダリティは最小限の効果しかなく、投与後早期に投与しなければならな あるレポートでは整理を高め、tacrolimusの集中の低下を促進するのに、激しい過剰摂取の設定でCYP3A4誘導物質のフェニトインおよびphenobarbitalが使用されていました。 これらの薬剤はまた、発作および昏睡を含む神経学的毒性がタクロリムスで十分に文書化されているため、発作予防のさらなる利点を有する。 リファンピンはタクロリムス濃度を減少させることが知られている別の強力なCYP3A4誘導剤であるが、我々はその抗てんかん特性のためにフェニトインを使用することを選んだ。

当院の患者では、SCr上昇がベースラインの67%から630%、カリウム濃度が6mEq/Lを超えると症状が重篤であった（表1参照）。 これらの状況下でのタクロリムスの代謝およびクリアランス速度の不確実性および重度の腎損傷の程度のために，フェニトインを投与することを選択した。 フェニトインは、肝臓で代謝され、300〜400mg/日の典型的な用量でよく耐容され、主な副作用は胃腸関連であるために選択された。 一般的に、中枢神経系に対する鎮静効果などの用量関連、または歯肉過形成などの長期療法で起こるため、遭遇するとは思わなかった他の一般的な副作用があります。 この相互作用は、フェニトインの3日間で15ng/mL未満にタクロリムスレベルの成功した減少、すべての患者におけるベースラインまたはその近くへの腎機能の復帰、および副作用の欠如を有する患者において治療的に利用された（表2および図1を参照）。

(a)患者1

(b)患者2

(c)患者3

(d)患者4
(d)患者4

(a)患者1
(b)患者2
(c)患者3(d)患者4
(d)患者4
(d)患者4
(d)患者4
(d)患者4
(d)患者4
(d)患者4
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フィギュア1

平均クレアチニンおよびFKレベル。 0日目は、フェニトイン投与の最初の日を表す。

私たちのケースシリーズにはいくつかの制限があります。 最初に、私達の実験室が30ng/mLより大きい特定のタクロリムスの集中を報告しないので、実際のピークタクロリムスの集中は連続レベルを評価し、除去の率を記述することを困難にする入手しやすくなかった。 さらに、我々のケースシリーズは、タクロリムス除去とタクロリムスのクリアランスに対するフェニトインの実際の効果の違いを評価するために使用す 経口フェニトインが利用されたことを指摘することが重要です,IVフェニトインよりもむしろ,私たちの目的は、消化管におけるCYP3A酵素だけでなく、タクロリムス除去のさらなる増加をもたらす肝臓を誘導することでもあったとして. IVフェニトインはまた、経口製剤よりも多くの副作用、特に投与および注射部位反応中の低血圧と関連している。

結論として、酵素誘導剤フェニトインの短期投与は、四つの臓器移植レシピエントにおける上昇したタクロリムス濃度と重度の腎障害の逆転を促進した。 これらの結果に基づいて、フェニトインはタクロリムスの毒性の重症例の潜在的な処置であるようです。

利益相反

著者のいずれも、利益相反または財務関係を開示することはありません。