LMNA遺伝子のほとんどの変異は心臓に影響を与え、拡張型心筋症を引き起こし、通常は伝導欠損および心室不整脈を伴い、骨格筋の関与の有無にかかわらず、拡張型心筋症を引き起こす。 比較的まれな病気が、心臓専門医は他のほとんどの心筋症と比較される特に積極的なコースのために、そして早い除細動器およびペースメーカーの注入の利
ラミンタンパク質とは何ですか？
ラミンは、内部核膜とクロマチンの間にある組織化されたメッシュワークである核ラミナを重合して形成することができるV型中間フィラメント1-6a型ラミン、すなわち ラミンAとラミンCは、B型ラミンとともに核ラミナの構成要素であり、ラミンAとCアイソフォームは両方とも代替スプライシングを介してLMNA遺伝子によってコードされている（図2参照）。 LMNA遺伝子は染色体1q21.2-q21.3に局在し、およそ24kbに及び、四つのラミンアイソフォーム（A、A Δ10、CおよびC2）をコードする12のエクソンから構成されている。 二つの主要なアイソフォームラミンAとCは、その最初の566アミノ酸のために同一であるが、そのC末端ドメインによって異なります。7ラミンAは、最初に98のユニークなC末端アミノ酸と、前駆体、プレラミンAとして合成されます。 プレラミンAはC末端CaaXボックスのシステイン残基にファルネシル化され、ZMPSTE24プロテアーゼ（亜鉛メタロプロテアーゼSte24ホモログ）によってendoproteolytically処理され、成熟したラミンA（74kDa）を得るために最後の18アミノ酸を除去する。 ラミンC（65kDa）は六つのユニークなC末端アミノ酸を持っており、ファルネシル化によって翻訳後修飾されていません。 Ｌａｍｉｎ Ａおよびｌａｍｉｎ Ｃ（以後、ｌａｍｉｎ Ａ／Ｃと呼ばれる）は、最終分化体細胞で発現されるが、初期の胚には欠けている。 対照的に、異なる遺伝子（LMNB1およびLMNB2）によってコードされるB型ラミンも未分化細胞に存在する。
ラミンの中央のロッドドメインは、コイルコイル二量体を形成するために二つのラミンタンパク質鎖間の相互作用を駆動する約360残基の高度に保存されたαヘリカルコアである。 ラミンA/Cはさらに、B型ラミンと一緒に、核ラミナを構成する、頭から尾のポリマーを形成するために集まっています。 ラミナの機能の一つは、核に構造的支持を提供し、核骨格を細胞骨格に連結することによって細胞の機械的完全性を維持することである。8他の研究では、核孔機能、クロマチンの組織化、DNA複製および転写調節におけるラミンの複雑な役割も支持されている9,10(図1参照)。
ラミンA/C変異と様々な表現型の概要
lmna遺伝子には450以上の異なる変異が同定されており、横紋筋（拡張型心筋症、骨格筋症）、脂肪組織（脂肪異栄養症候群）、末梢神経（Charcot-Marie-Tooth neuropathy）、または加速加齢を伴う複数の系（progerias）を含む多種多様な異なる疾患を引き起こす可能性がある。
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横紋筋のラミノパシー
ラミノパシーの話は、1999年にlmna遺伝子の最初の変異を同定したときに始まりました,11常染色体優性エメリー-Dreifuss筋ジストロフィー(EDMD),早期腱拘縮のトライアドによって特徴付けられる(肘,アキレの腱,背骨),主に上腕骨-腓骨分布を持つ筋力低下/消耗,および拡張心筋症/伝導欠損症。 その後、ＬＭＮＡ変異は、ＥＤＭＤに類似した拡張型心筋症および伝導欠損（ＤＣＭ−ＣＤ）を有する患者において同定されたが、骨格筋の関与は最小限または全くなかった。12その後まもなく、LMNAの突然変異はEDMDの心臓特徴を共有するが、骨盤および肩甲骨のガードル筋肉を主に含む筋肉弱さ/無駄になる肢ガードルの筋ジストロフィーのタイプ1B(LGMD1B)の患者で報告されました13、および穏やかな腱の拘縮無し。 さらに最近では、lmna変異は、二歳前に発症し、重度の呼吸不全に向かって進化する筋ジストロフィー（L-CMD）の先天性形態で同定された。14
他の組織のラミノパシー
脂肪組織ラミノパシーの主な実体は、皮下脂肪の異常分布（四肢の喪失および首および顔面の蓄積）、インスリン抵抗性を伴うメタボリックシンドローム、高トリグリセリド血症、時には2型糖尿病を特徴とするDunnigan型（FPLD）の家族性部分脂肪異栄養症である。 末梢神経ラミノパシーは、遠位筋消耗/衰弱および軸索変性による骨腱反射の欠如を特徴とするシャルコー-マリー-歯軸索神経障害の劣性形態に関連している。 加速老化ラミノパシーは、主にハッチンソン-ギルフォード早老症、心血管疾患（アテローム性動脈硬化症）から13年の平均年齢で死亡して被験者と、脳を温存分節的早期老化と非常にまれな疾患によって表されます。 他のまれなまたは重複する症候群は、下顎仙骨異形成（MAD）、非定型Werner症候群および拘束性皮膚障害を含むLMNA変異に関連している。15
ラミノパシーと遺伝的異質性
大きな表現型多面性とは別に、LMNA遺伝子で同定された450以上の異なる変異を持つ大きな遺伝的変動もあり、すべての公開されたものはumd-LMNA変異データベース内で利用可能である。www.umd.be/LMNA。すべてのタイプの突然変異が報告されています:16最も頻繁なメカニズムであるミスセンス変異（301最初に公開されたLMNA変異の72％）、フレーム内挿入/欠失（9％）、フレーム外挿入/欠失（9％）、スプライスサイト（7％）とナンセンス（5％） 遺伝子型-表現型の関係は不完全に理解されている。 しかし、横紋筋以外の組織に影響を与える変異は、通常、特定のアミノ酸残基または特定のエクソンに関連している（図2を参照）。 対照的に、横紋筋に関連する変異（68％がミスセンス変異である）は、様々な心臓/骨格臨床エンティティのための明確な関係やホットスポットなしで遺伝子 さらに、３つの心臓／骨格臨床実体（ＥＤＭＤ、ＤＣＭ−ＣＤ、ＬＧＭＤ１Ｂ）は、同じファミリー内に共存することができる。17,18興味深いことに、以前の報告に沿って、心臓表現型を有する患者の19UMD-LMNAデータベース分析は、単離された心臓疾患を提示する患者の33％が切り捨てられた
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ラミノパシーの心臓症状
心臓臨床エンティティ
Lmna変異と心臓発現で最初に記載された三つの主要な疾患、Emery-Dreifuss筋ジストロフィー（EDMD）、拡張型心筋症と伝導欠損（DCM-CD）、四肢ガードル筋ジストロフィー型1B（LGMD1B）とは別に、追加のエンティティは、その後、遺伝子に関連付けられていた。 これらの非常に少数のレポートはdcmおよび早い心房細動、伝導の欠陥のない20、21左の頂端の動脈瘤、22左心室の非圧縮、23DCMおよび大腿四頭筋の心筋症、早い手26重複表現型はまた、与えられた家族内の明確な表現型だけでなく、記載されています,17,18,21,24,27-29 そのため、骨格筋の関与の有無にかかわらず、その主な特徴（拡張型心筋症、伝導欠損および心室不整脈）を有するラミノパシーのグローバル心臓発現を考慮す
Lmna変異の遺伝と有病率
心臓ラミノパシーの遺伝様式は常染色体優性である（子孫への伝達の50％リスク）。 浸透度、または突然変異キャリアにおける心臓発現の割合は、完全に評価されていないが、非常に高く表示され、1つの研究では100歳までに60％であると推30例外的な研究は、非常に早期かつ重度の表現型に関連付けられているホモ接合患者またはdigenismについて報告しました。31-34LMNAは、拡張型心筋症に関与する最も頻繁な遺伝子の一つです。 DCMを有する324人の患者の最大の研究では、LMNA変異の有病率は家族性症例で7.5％であり、3であった。散発的な症例では6％であったが、いくつかの変異体の意義は不明であった（家族の分離がない場合）。LMNA遺伝子に関連するDCMを他の遺伝的または非遺伝的原因と区別することができる臨床基準はない。 しかし、lmna変異のいくつかの臨床予測因子は、dcm患者で示唆された：骨格筋関与の存在、上室性不整脈、伝導欠損、軽度に拡張された左心室、家族歴に関係なく。36,37確かに、LMNA変異の有病率は、DCMおよび伝導欠損を有する患者では-30％に増加した37,38が、単離されたDCM21,37または単離された心房細動を有する患者では非39血清クレアチンキナーゼは、変異キャリアの一部のみで増加し（<30％）、軽度の上昇（通常は二倍の正常値）を伴い、LMNA変異の強力な予測因子とはみなされない。12,17,36,37
心臓合併症
主な心臓の特徴は、DCMおよびLMNA変異に関連する伝導欠損に関するprinceps研究に記載されていました。12人の心臓病患者のうち39人（発症時の平均年齢38歳、範囲19-53）、34人（87％）が房室ブロック（AVC）または洞結節機能不全、23人（59％）が心房細動またはフラッター、25人（64％）がDCM（心臓移植in six）を持っていた。 注目すべきは、21人の患者（54％）が有意な伝導欠損のためにペースメーカーを移植したことである。 この研究では、20の追加の親戚は突然変異キャリアであったが、心臓異常なしで、すべてが30歳未満であった。 臨床的特徴は、その後、DCM、EDMDまたはLGMD1Bを有する家族から299変異キャリアのメタアナリシスでコンパイルされました.40不整脈（伝導欠損、上心室または心室性不整脈）は、人生の早い段階で発生しました(2人の子供<10年)、高度に浸透していました:74%20-30歳の患者の92%30歳以上の患者(図3参照)。 典型的な初期ECGは、低いP波振幅、PR間隔の延長および正常なQRS持続時間を示す。 ペースメーカーは、3歳の患者の10-20％に移植され、その後44歳の患者の30％に増加した。 心不全は後の年齢で報告され、30歳以上の患者の10％<で報告され、50歳以上の患者の64％に漸進的に増加した。 心室性不整脈は、ペースメーカーを有する患者で突然死（16人の患者または46％）のほぼ半分が発生したため、このメタ分析では非常に頻繁であることが示唆された。40その後の小規模な研究または症例報告では、心室性不整脈または適切な除細動器療法が心筋機能不全/DCM41,42の前に、時には伝導欠損の前の最初の心43,44一つの特定のLMNA変異(c.908-909delct）は、伝導欠陥の急速な進行と早期の突然死と関連していることが示唆された。27
心臓死
ラミノパシーの臨床経過は、予後不良と主要な心臓事象の高い割合を特徴とする。 105DCM患者のコホートでは、累積生存は、非キャリアと比較してLMNA変異キャリアで有意に悪化していた。36 45歳までに、突然変異キャリアの55％は、非キャリアの11％と比較して心血管死亡または心臓移植を有していた（全体的な累積生存比較のためのp=0.0001）。 299LMNA変異キャリアのメタアナリシスでは、76人の患者（平均年齢46歳）で心臓死が観察され、突然死は心不全死（それぞれ心臓死の46％対12％）よりも流行していた。40興味深いことに、突然死は、単離された心臓表現型を有する患者および心臓および骨格筋表現型を有する患者において同様であった。40最近、我々は慎重に269ヨーロッパのLMNA変異キャリアの予後を検討した多中心研究を報告しました43ヶ月の中央値のフォローアップ（FU）の間に。45このレトロスペクティブ研究では、心室性不整脈のリスクが高いことが確認された：患者の18％が突然死、蘇生または適切な除細動器療法を発症した。 ベースラインで移植された除細動器を有する患者では、FU中の適切な治療の割合は、二次予防では年間13％、一次予防では年間8％であった。 しかし、突然死による心臓死は、心不全による心臓死よりも低かった（それぞれ31対47％）。45
心臓死の予測
変異キャリアの予後に対する心臓および非心臓の特徴の予測的役割を検討した研究はほとんどありませんでした。 94ヶ月のFUの間にイタリアの突然変異キャリアの私たちの単中心研究は、総心臓イベントのための二つの独立した危険因子を同定した：NHYAクラスIII-IVとhighly10同じ研究では、LMNA遺伝子内の突然変異のタイプ（スプライス部位突然変異）および競技スポーツの歴史は、突然の心臓死（SCD）の独立した危険因子であった。 ペースメーカーを必要とする伝導欠陥が、正常な左心室駆出率（LVEF）と19変異キャリアの研究では、カーディオバーター除細動器を体系的に移植し、八患者（42％）は、有意な伝導欠陥の存在下で除細動器の移植を示唆し、34ヶ月のFUの間に適切な除細動器療法を受けた。42しかし、有意な伝導欠陥は、94と269人の患者の二つの大きなコホートで危険因子であることが判明しませんでした。30,45電気生理学的検査および誘導性心室頻拍は、19人の患者の研究におけるSCDの危険因子ではなかった。42最近、269変異キャリアの研究は、特にSCDの予測に焦点を当てました。45我々は、悪性心室性不整脈（SCD、蘇生、適切な除細動器療法）のための四つの独立した累積危険因子を同定した（図4参照）：LVEF<45％最初の臨床接触、非持続性心室頻拍、男性: ins-del/切り捨てまたはスプライシングに影響を与える変異）。 危険因子がゼロまたは一つの患者では悪性心室性不整脈は起こらなかったので、これらの危険因子の少なくとも二つの存在下で除細動器移植が示唆された。45
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病態生理
ユビキタスに発現するタンパク質であるラミンA/Cをコードするlmna遺伝子の変異が、心筋に特異的に影響を及ぼす欠陥をどのように生じさせるかについての理解は、これまでのところ未解決の課題である。 多数の研究は、ヒト疾患の文脈をphenocopyしようとする試みで作成された変異患者または様々な細胞および動物モデルから入手可能な組織および/または細胞を用いて、このメカニズムのパズルを解決しようとしている。46
ナンセンスLMNA変異を有する患者からの様々な移植された心臓組織で検討されたラミンA/C発現は、心筋細胞核における減少したラミンA/Cレベ17,37これは、非センス媒介崩壊経路を介して早期停止コドンを運ぶ変異mRNAの分解またはプロテアソームによる対応する切り捨てられたラミンA/Cの分解47ミスセンス変異に関しては、ラミンA/C発現レベルは、変異タンパク質の支配的な負の効果の根底にある、正常から減少まで変化し得る。37最近、我々は、dcm患者311におけるLMNAの定量的遺伝子発現を分析し、末梢血および心筋からのLMNA mRNA発現は、LMNA変異を有するDCM患者で減少したことを観察した（p<0.001）。48したがって、血液中のmRNA発現レベルの低下は、心臓ラミノパシーの予測新規潜在的なバイオマーカーである可能性があります。 異なる変異を持つ外植心臓の超微細構造解析は、心筋細胞核膜の焦点破壊とbleb形成を明らかにした。37これらの構造的核異常は、染色体の位置の変化および異常な遺伝子発現と関連している。49いくつかのミスセンスLMNA変異体の病原性が検討されており、Hela細胞50またはC2C12筋芽細胞などの異種の文脈で過剰発現したときに異常な核内凝集39
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さらに病態生理学的メカニズムに移動するには、多数のマウスモデルが作成されています。ラミンA/c（Lmna-/-）を欠いている46マウスは、筋ジストロフィー、拡張型心筋症、軸索神経障害、脂肪組織の減少の兆候を表示し、年齢の八週間で死亡します。51-53ヘテロ接合Lmna+/-マウスは、ラミンA/Cの50％を発現し、伝導組織のアポトーシスと関連して、10週齢で不整脈および伝導欠陥を発症し、一歳で軽度の心室拡張を発症し、そのうちの20％が生後八ヶ月後に死亡する。Mechanotransduction経路の6,54調査は、lmna-/-とLmna+/-マウスの両方で異常なデスミンネットワークと欠陥のある力伝達
を明らかにした、経大動脈挫傷後の減少した高栄養応答と後者に関連52,55KI-Lmnah222P,lmna pを再現ノックインマウス.EDMD患者で同定されたHis222Pro変異,人間の状態に似た筋ジストロフィーとDCM-CDを開発しました,56ホモ接合状態で. 心臓欠陥の初期に行われた心臓遺伝子発現のマイクロアレイ解析は、MAPキナーゼカスケード（ERK1/2、JNK、p38a）とAKTシグナル伝達経路の様々な枝の異常な活性化をdesmonstrated、収縮機能不全と心筋線維症に変異をリンクします。57-59DCM-CD関連LMNA変異を再現する、DCM-CDを研究するための別のノックインモデルKI-Lmnan195Kを作成した。 ホモ接合マウスは筋ジストロフィーが最小または無でＤＣＭ-Ｃ ｄを発症し，不整脈のために三ヶ月で死亡した。 転写因子Hf1B/Sp4とコネキシン40と43は、変異心でmisexpressed/mislocalisedました。 ノックアウトマウスでは，デスミンは異常な組織を示した。60
これらの観察は、LMNA変異がハプロイン不全および/または支配的な負の効果によって心筋症を引き起こす可能性があり、心筋細胞の内部組織を破壊し、および/または様々なシグナル伝達経路に関与する転写因子およびタンパク質の遺伝子発現を変化させ、正常な心臓の発達、老化および機能に不可欠であることを示唆している。
治療のための視点
心臓ラミノパシーの病態生理が完全に解明されていない場合でも、ヒト疾患をフェノコピーマウスモデルの分析は、いくつかの治療 試験された最初のアプローチは薬理学的であった。 KI-Lmnah222PマウスにおけるMAPKおよびAKT経路の異なる分岐の阻害剤は、発症を遅らせるだけでなく、心臓疾患の進行を遅くする。57,61-64いくつかのMAPK阻害剤は、他の適応症の臨床試験中にヒトで試験されているように、ラミノパシーにおけるその有効性および安全性は、さらなる調査 カルシウム増感剤はまた、収縮機能に有益な効果を与え、マウスの生存率の増加につながる。65
別の可能なアプローチは遺伝子治療です。 確かに、遺伝子編集技術と幹細胞ベースのアプローチの組み合わせは、最近ラミノパシーのために報告されており、魅力的な治療戦略を表しています。66ヘルパー依存性アデノウイルスベクター（HDAdVs）を用いた複数のLMNA変異の相同組換えベースの遺伝子補正は、ヒト誘導多能性幹細胞（hIPSC）の変異を補正するための高66hipsc67の急速な進歩分野は確かに革新的な治療上のアプローチを近い将来にもたらします。
最後に、治療管理の改善は、心不全ですでにヒトで使用されている薬物による非常に早期の治療から来るかもしれません。 我々は、拡張型心筋症を有する家族からの前臨床変異キャリアを設計し、ACE阻害剤（プレカルジア）試験は、有意な収縮期機能不全のないが、拡張型心筋症（基礎となる遺伝子が何であれ）を有する家族からの変異キャリアである参加者に提案された多中心無作為化二重盲検試験（ペリンドプリル対プラセボ）である収縮期機能不全を遅らせるか、または予防するために提案された試験である。 参加者の登録が進行中です。68
心臓専門医へのキーメッセージ
臨床現場におけるLMNA遺伝子の変異の同定は急速に増加しているため、心臓専門医は患者や親戚の最適な管理に関す 以下のセクションでは、私たちが提案する管理を簡単に要約し、それは私たちの個人的な見解を反映し、利用可能なデータと私たちの経験に基づいてい
心臓病専門医はいつラミノパシーを疑うべきですか？
dcmおよび伝導欠損（房室ブロックまたは洞結節機能不全）またはdcmおよび骨格筋異常（筋力低下/消耗、腱拘縮、クレアチンキナーゼレベルの増加）またはdcmが前（数年前）にsurpa-心室または心室性不整脈を有する患者では、家族性または散発性の形態にかかわらず、診断が疑われるべきである。
どのようにしてラミノパシーを確認できますか？
診断は、上記の基準のために疑われる場合、LMNA遺伝子の分析による遺伝子検査によって確認されるべきである。 従来のLMNA直接配列解析は、示唆的な血統の変異を識別しない場合、このような多重ライゲーション依存性プローブ増幅などの代替戦略は、大規模な遺伝子再69の鑑別診断には、SCN5A、desmin、DMPK（Steinert）、ジストロフィンおよびdesmosomal遺伝子などの他の遺伝子が含まれる。
ラミノパシーの臨床経過は何ですか？
この疾患は、心不全および突然の心臓死（伝導欠損または心室性不整脈によって引き起こされる）に関連する予後不良と関連している。 最初の心臓発現には、伝導欠損（AVBタイプ1）または心室上不整脈が含まれ、通常は20〜30歳の間である。 DCMは30歳から50歳の間で一般的です。 心室性不整脈は、疾患の様々な段階で起こり得る。 骨格筋の弱さか無駄になることは不在である場合もありますまたは後期に起こることができます。 対象は特徴の一部のみを発達させることができ、心臓の発現または年表は、所与の家族内の親族間で異なる場合がある。
患者や親戚に提案できるスクリーニングとは何ですか？
患者の診断は、心電図（ECG）、心エコー検査、ホルター ECGおよび運動検査を含む定期的な心臓検査につながるべきである。 骨格筋検査とクレアチンキナーゼの投与量も保証されています。 心臓検査、または予測遺伝子検査は、家族内のすべての第一度親戚（10-12歳から）に提案されています。70
現在提案されるべき治療法は何ですか？
競技スポーツは、疾患の段階や心臓の異常の有無にかかわらず、すべてのLMNA変異キャリアにおいて推奨されるべきである。 心筋のシストリック機能障害、上心室の不整脈および伝導の欠陥はのために規則的に選別され、非特異的な管理（例えばペースメーカーの注入のための特 これとは対照的に、心室性不整脈の高い早期リスクがある。 除細動器は、LVEF<45％、非持続性心室頻拍、男性性および非ミスセンスLMNA変異のうち、二つの基準の存在下で提案することができる。 男性の性別と非ミスセンスLMNA変異のみが存在する場合は、しかし、状況は除細動器を提案するのに十分ではありません。 より少ない証拠に基づいているが、ペースメーカーの注入を必要とする重要な伝導欠陥の存在下で除細動器の注入を提案することも可能であると思われる。
