CLL
DNA損傷センサーの欠陥、特にtelengiectasia mutated(ATM)/TP53経路における欠陥は、CLLで使用される標準的な化学療法剤に抵抗性を与え、DNA損傷を与え、結果的にアポトーシスを誘導する。 従って、ＤＮＡ損傷応答経路の構成要素の完全性は、これらの治療の成功に非常に関連する。
TP53腫瘍抑制剤
17pの欠失は、生存のための最も強力な独立した有害な予後因子であり、CLL患者の無治療生存期間の最短中央値と関連している。 この欠失は、TP53腫瘍抑制遺伝子の喪失を伴い、早期のCLL症例の5-7％に見られるが、進行した難治性疾患の患者の25-40％に存在する。 さらに、TP53突然変異の存在は、17p欠失とともに常に見出されるわけではなく、また非常に関連性がある。 未治療の患者におけるTP53変異の発生率は症例の約10％であるが、フルダラビンに難治性のCLL患者ではより高い割合が見られる。 いくつかの最近の研究は、TP53変異が頻繁に17p欠失と関連していることが判明しているにもかかわらず、その予後は17p欠失と同等である17p欠失のないTP53の単対立遺伝子変異を有する患者のわずかな割合があることを示している。
変異のみが存在する場合のp53の機能の喪失は、変異対立遺伝子の重複につながる単親ジソミーなどの異なるメカニズムによって説明することが さらに、支配的な負の効果を有するＴＰ５ ３変異は、残りの野生型対立遺伝子の存在下に存在し得る。 重要なことに、多様なタイプの突然変異が異なる予後的意味を有するかどうかは依然として除外されるべきである。 最後に、p53機能は、いくつかの固体新生物で観察されているように、そのプロモーターの異常なメチル化によって失われる可能性がある。
ATM遺伝子
ATM遺伝子は、DNA損傷応答経路のもう一つの重要な要素です。 染色体11qに位置するこの遺伝子は、DNA損傷時にリン酸化によってp53を活性化する。 11qの欠失はCLLの患者の10-20%にあり、損なわれた臨床結果を与えます。 さらに、残りの対立遺伝子にＡＴＭの同時変異を有する患者は、予後が悪いことが報告されている。 この意味で、Ａｕｓｔｉｎ ｅ ｔ ａ ｌ． 72人の11q欠失患者のコホートでは、ATMの第二対立遺伝子が患者の36％で変異し、これらの患者はATMの野生型対立遺伝子を保持するものよりも低い生存率 重要なことに、彼らはまた、第二の変異ATM対立遺伝子と一緒に11qの欠失を有する症例のみがDNA損傷に対する機能不全の応答を示したことを観察した。 このコホートからの症例の60％以上が残りの対立遺伝子にATM変異を有さなかったことに注意することが重要である。、細胞周期とアポトーシスに関与する遺伝子）は、おそらく11q欠失を有する患者では規制緩和されている。
TP53またはATMのいずれかの変化を有する患者の大部分はフルダラビンに難治性であるにもかかわらず、フルダラビンに抵抗性であるが、これら二つの遺伝子に本質的な欠陥を持たない患者のかなりの割合が存在する。 CLL2H試験でフルダラビンに難治性であった患者の研究は、これらの症例の半分以上がこれらの欠陥によって説明できないことを明らかにした。 P53およびATMに加えて、DNA損傷応答機構に関与する他の分子成分、例えば、p53（MDM2）またはその標的（p21またはmirna34ファミリーなど）の調節に関与する分子 興味深いことに、低レベルのmiR-34aは、フルダラビン難治性患者においても、17p欠失なしに見出された。 規制緩和された、非同種の、末端結合ＤＮＡ修復経路のような他の機構も、ＣＬＬにおける化学療法剤に対する耐性の機構として示唆されている。 したがって、通常の治療に対する反応が悪い症例を特定し、これらの患者のための新しい特定の治療を促進するために、CLLにおける治療に対する抵抗
DNA損傷応答障害を有する患者における治療選択肢
DNA損傷応答機構の変化に伴う予後不良は、この経路とは独立して作用する治療薬の使用の必要性を強調している。 これらの薬剤には、アレムツズマブ（抗CD52）などのモノクローナル抗体、フラボピリドールなどのサイクリン-デペネントキナーゼ（CDK）阻害剤、およびステロ さらに、これらの患者の予後が悪いことを考えると、それらは早期の同種幹細胞移植の候補となり得る。
ヒト化抗CD52モノクローナル抗体であるアレムツズマブは、17p欠失およびTP53変異を有する患者において有効であることが実証されている。 その作用機序は、補体媒介性細胞傷害性および抗体依存性の細胞媒介性細胞傷害性に基づいている。 皮下アレムツズマブを用いた最近の第II相臨床試験では、17p欠失、11q欠失またはTP53変異に従って応答に差は認められなかった。
フラボピリドールは、P53経路とは独立して、CLL細胞におけるin vitro活性を実証したCDK阻害剤です。 第I相試験に含まれる高リスク細胞遺伝学的CLL患者で観察された有望な効果は、CLLを有する64の重度の前処理患者を登録する第II相試験を促進し、ORRは53％であり、17p欠失を有する患者では57％、an11q欠失を有する患者では50％であった。 別のCDK阻害剤、R-ロスコビチン（CYC202）はまた、独立してATMまたはTP53状態の、CLL細胞におけるin vitro細胞毒性を示しています。
最後に、高用量のメチルプレドニゾロンは、p53応答の障害を有する患者において有効性を実証した。 高用量のメチルプレドニゾロンとアレムツズマブやリツキシマブなどのモノクローナル抗体との組み合わせが現在検討されている。
これらの治療法はこのサブグループの患者においてある程度の有効性を示しているが、通常は応答期間が短く、これらの患者のOS中央値は貧弱なまま したがって、新しい治療アプローチは、患者のこのサブセットのために緊急に必要とされています。 一方，より集中的な治療，特に同種幹細胞移植のためには，より新しい免疫化学療法の組み合わせまたは予後不良の遺伝的異常に不応性を示す患者を考慮すべきである。
微小環境からの生存シグナル
内因性因子とは別に、微小環境からの影響も白血病集団の維持に関与する可能性がある。 現在の治療法は多数の反応を達成するが、患者はその疾患から再発し続ける。 おそらく、特定の解剖学的領域、特にリンパ節および骨髄の保護微小環境は、悪性クローンを維持し、再発の原因である。 これに関して、非白血病細胞からのいくつかのシグナル（例えば、 細胞、濾胞樹状細胞、骨髄間質細胞、IL-6産生内皮細胞、間質細胞由来因子産生ナース様細胞およびCD40リガンド発現CD4+t細胞）は、CLL細胞に生存シグナルを提供することが見出されている。 したがって、この良好な微小環境は、化学療法剤への耐性を促進し、アポトーシスからCLL細胞を救出する上で重要な役割を果たすことができます。 白血病細胞だけでなく，非白血病細胞との相互作用を阻害する新しい治療法は有望な治療戦略である。
