がん薬をより迅速に患者に提供するための動きでは、最近の薬物承認の加速は、より伝統的な全生存（OS）または無増悪生存（PFS）の腫瘍学的エンドポイントではなく、全体的な奏効率（Orr）に基づいている。
このニュース機能について、Medscape Medical Newsはいくつかの腫瘍学の専門家にアプローチし、この開発についてどう思うかを尋ねました。
米国食品医薬品局（FDA）がいくつかの新しいアプローチを導入した2013年に、薬物承認の迅速化への大きな動きが行われました。 “深刻なまたは生命を脅かす状態の治療における満たされていない医療ニーズに対処する”薬物の開発を促進するために、機関は、ファストトラック指定、
これらの新しい規制経路では、コンパレータアームがないためバイアスの可能性があるシングルアーム試験が規制承認のサポートを提供しています。 場合によっては、新薬はORRエンドポイントのみに基づいて加速承認を付与されています。
これは適切なエンドポイントであり、JAMA Oncologyの6月号に掲載された最近の研究を締結しました。
具体的には、著者らは、”高いORR（例えば、統計的に30％のORRを超える）が、単一薬剤の抗癌療法の画期的な活性を実証することを目的とした単一アーム試験の適切なエンドポイントであることを示唆している”と結論付けた。”
対応する著者Laurence Hと。 Schwartz、MDは、コロンビア大学、ニューヨークの放射線科から、これらの研究者はまた「統計的に45％を超えるOrrを有する単剤レジメンは100％の承認率を有し、一方、統計的に30％を超えるOrrを有する単剤レジメンは89％の承認率を有していた」と報告している。
“この分析は、非小細胞肺癌（NSCLC）、結腸直腸癌（CRC）、腎細胞癌（RCC）および黒色腫における試験に限定されており、いずれも固形腫瘍における応答評価基準（RECIST）によ
“これらのデータが乳癌、前立腺癌、卵巣癌などの癌に適用される前に、urther研究が必要になり、これはコンピュータ断層撮影で測定するのがより困難な疾患の
コメントのために近づいて、カリフォルニア大学サンフランシスコ校のHelen Diller Family Comprehensive Cancer CenterのAlan P.Venook、MDは、この分析に含まれる癌のいくつかの変種は容易に測定できない可能性があると説明した。 例えば、BRAF V600E変異転移性CRCを有する患者は、しばしば腹膜疾患または悪性腹水を有するため、容易に「測定可能な」疾患を有さない—これは、CRCを有する患者のこの特定のサブセットを標的とするために異なる研究戦略が取られているため、重要な問題である。
“（PFSやOSなどのイベントまでの時間のエンドポイントとは対照的に）ORRの一つの利点は、腫瘍応答が治療に直接起因する可能性があり、治療がない場
FDAの薬物評価研究センターのGideon M.Bluementhal、MD、Richard Pazdur、MDが著者である。 彼らは、RECISTの数十年にわたる経験は、”利用可能な治療法よりも優れているために、新しい治療法のための歴史的な対照と確立されたベンチマークとの比較が超えることを可能にすると主張している。”
FDAのコメンテーターはまた、JAMA腫瘍学報告書で提示された分析は、NSCLCにおける治療法の独自のメタ分析と一致していたことを示した”ORR効果の大きさは、無増悪生存改善の大きな大きさに関連していた。”
レトロスペクティブ分析の詳細
分析は、以下の集計分析から578回の試験で実施されましたClinicaltrials.gov デューク大学の臨床試験変換イニシアチブからのデータベース。
合計で874個の治療アームが分析され、そのうち542個のアームがORRを報告しました。 検査したＯＲＲ群のうち、４ ６％がｎｓｃｌｃの研究であり、２ ８％がＣＲＣであり、および黒色腫およびｒｃｃでそれぞれ１ ３％であった。 六十パーセントは第2相研究であり、22％は第3相研究であった。 ORRアームの二十から八パーセントは、単一薬剤療法と組み合わせレジメンで72％を見ていました。 シングルエージェントアームのうち、15％が規制当局の承認につながった。
いくつかの単一薬剤のORRは、以前の研究から報告された最大Orrを超えていましたが、すべてがORRに基づいて承認されたわけではありません。 ＲＣＣ中のスチニブ（Ｓｕｔｅｎｔ、Ｐｆｉｚｅｒ）は、５ ３％のＯＲＲに基づいて承認され、クリゾチニブ（Ｘａｌｋｏｒｉ、Ｐｆｉｚｅｒ）は、７ ４％のＯＲＲに基づいてＮＳＣＬＣ中で承認された。
しかし、他の薬剤はPFSまたはOSに従って承認されました: ＮＳＣＬＣ中のアファチニブ（Ｇｉｌｏｔｒｉｆ，Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、黒色腫中のダブラフェニブ（Ｔａｆｉｎｌａｒ，Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ｒｃｃ中のアクシチニブ（Ｉｎｌｙｔａ，Ｐｆｉｚｅｒ）、および黒色腫中のベムラフェニブ（Ｚｅｌｂｏｒａｆ，Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）。
研究者らは、高いORRは単一の薬剤の規制上の承認には適切かもしれないが、併用療法は、第二の薬剤を添加することがPFSまたはOSを改善する可能性が
どのようなエンドポイントが適切ですか？
FDAのコメンテーターは、規制当局の承認には他にもいくつかの要因が考慮されていると指摘した: 臨床薬理学、安全性プロファイル、悪性新生物の文脈、満たされていない医学的必要性、および他の安全で効果的な治療法の利用可能性。
高いORRは、したがって、常に規制当局の承認のためのスラムダンクではありません。
例えば、NSCLCにおけるダコミチニブ（ファイザー社が開発）について、第2相試験におけるORRが54％であったため、ゲフィチニブ（Iressa、AstraZeneca）、エルロチニブ（Tarceva、Genentech）、アファチニブ、イコチニブAffatinib、ascotinibなど、他の有効a剤が利用可能な疾患における薬剤の規制上の承認には至らなかった。
例えば、Nsclcにおけるダコミチニブ（ファイザー社が開発）については、astrazeneca、gefitinib、Tarceva、Genentech）、アファチニブ、およびイコチニブを含む。
FDAの規制当局はまた、免疫チェックポイント阻害剤の経験は、ORRがこれらの薬剤の利点を完全には捕捉できない可能性があることを示唆しており、腫瘍成長速度論、応答の深さ、応答の耐久性、腫瘍体積などの他の要因を考慮する必要がある可能性があることを示している。
これらの代替指標は、薬剤の臨床的利益に関する洞察を提供する可能性があり、Drs BlumenthalとPazdurは、これらの指標を使用して、化合物の優先順位付け、コンビナトリアルアプローチの最適化を支援し、”go/no-go”意思決定をよりよく知らせるように薬物開発者や研究者に助言する。規制当局にとって、より洗練された洗練された指標は、将来の画期的な治療法を特定し、長期的な臨床転帰を予測するためのより良いサロゲートを開発す
ASCOの推奨事項
臨床試験で考慮すべきエンドポイントに関する推奨事項は、2014年にAmerican Society of Clinical Oncology(ASCO)Clinically Meaning Outcomes Working Groupによって策定されました。
この文書では、膵臓、肺、結腸、および乳がんについて、PFSおよびOSが適切な治療目標と考えられていることが指摘されています。
他の腫瘍タイプについては、標準的なケア治療と比較して、臨床的に意味のある25％の改善とPFSおよび/またはOSの2.5ヶ月の絶対的な増加が適切であ
FDAによって承認されたどのように多くの薬は、ASCOによって提案されたこれらの臨床的に意味のある改善を達成しますか？ それは、ニューヨークのMemorial Sloan Kettering Cancer Centerの対応する著者であるSHAM Mailankody、MBBSとともに、6月にJAMA Oncologyで発表された研究で提起された質問でした。
チームは、承認された47の治療法のうち、10（21％）は、OSおよび/またはPFSの定量化と標準治療との比較を排除したシングルアーム研究に基づいて加速承認を受け
47の治療法のうち、25（53％）はPFSの要件を満たし、9（19％）のみがOSの基準を満たしていました。
“我々は腫瘍学における増分利益の重要性を認識しているが、わずかに効果的なレジメンを組み合わせることによって増分利益を構築するという概念は、我々が達成する必要がある癌患者に実質的な進歩をもたらしていないことも受け入れなければならない”とチームはコメントしている。
“これらのデータは、患者のためにより良いことを確実にするために、すべての利害関係者が継続的に関与する必要性を強化すると信じています”と結論
規制当局の承認のためのエンドポイントのための現在の考え方
Medscape Medical Newsは、医薬品の有効性を決定するための適切なエンドポイントが何であるかを決定するために、臨床試験に関与するいくつかの研究者に手を差し伸べました。
Venook博士はCRCに関する試験でエンドポイントについてコメントしました。
CRCを有する患者は、おそらく彼らの病気の後期に多くの治療を受けている、とVenook博士はMedscape Medical Newsに説明した。 これらの患者で意味のある反応を得ることは困難です。 規制当局の承認を検討する際には、検討中の薬剤と疾患の経過を考慮することが重要です。 彼は、ASCO2014勧告がCRCのエンドポイントに適切であることを示しました—進行した疾患、3-5ヶ月のOSおよびPFSの改善について。
“現在の環境では、応答の欠如は関連性がないかもしれない”と彼は言った。 「耐久性のある安定した疾患は、研究治療を開始したときに明らかに進行している患者にとって有益である可能性がある」とVenook博士は付け加えた。
オハイオ州のクリーブランド-クリニックのRini、MDは、RCCの臨床試験についてコメントしました。
“ORRは、あまりにも多くのエージェントが存在しない場合、規制当局の承認のための許容可能なエンドポイントである可能性があります”と彼は言った。 “それは即時かつ達成可能なエンドポイントです”と彼は付け加えた。 SunitinibはORRに基づいて承認を持っている最初の代理店間にありました。 しかし、現在、RCCには11の承認された代理店があります。 他の薬剤の大部分は、規制的エンドポイントとしてＰＦＳに基づいて承認されているが、この適応症について承認された最新の薬剤の１つは、ＯＳ利益を示
臨床試験のエンドポイントは、Memorial Sloan Kettering Cancer Centerの医療腫瘍学者であるMichael A.Postowと、シドニー大学のMelanoma Institute AustraliaのGeorgina Long博士によって議論されました。
“がん患者の治療におけるパーソナライズされたアプローチの増加に伴い、大規模な臨床試験は困難になるだろう”とPostow博士はMedscape Medical Newsに語った。 “生存は金本位制ですが、長いフォローアップ時間を必要とするエンドポイントではなく、短いエンドポイントを持つ必要があります”と彼は付け加え
さらに、ポストウ博士は、メラノーマについて、将来の薬剤は、有効であっても、現在承認されている薬剤で見られる生存利益を超えることができない可能性があると指摘した。
“PFS率は、すべての臨床的利益を包含するため、最高で最も正確なエンドポイントです”とLong博士はMedscape Medical Newsに語った。
彼女は最近、イタリアのナポリ出身の同僚Paolo A.Ascierto、MDとLancet Oncologyの解説を共著しました。 彼らは、臨床試験で報告される重要なエンドポイントとしてのPFS率を主張しています。
ロング博士はMedscape Medical Newsに、PFSには、RECISTに基づく応答を示さないが、癌の長期安定化を有する患者を含む、利益を得るすべての患者が含まれると説明した。
“応答者の利益のみを分析する応答期間の制限的な尺度とは異なり、無増悪生存率は、患者が進行、死亡、または抗癌療法を変更した場合に陰性事象を記録する”とAscierto博士とLong博士は、これらの事象が”進行癌患者の治療において最も関連性の高い臨床エンドポイントであると主張している。”
“しかし、問題は、無増悪生存のどのような尺度を使用すべきかということです。”彼らは追加します。
彼らは、PFSの中央値が薬物の長期的利益を一貫して反映していない可能性があり、1年、2年、および3年の画期的なPFS率は臨床試験で一貫して報
“この分析には、腫瘍コントロールとコントロール期間の両方が組み込まれており、患者中心であり（患者が理解することが困難なハザード比とは異なり）、利益の面で理解しやすく、進行後の治療がその解釈を混乱させることなく適時に決定することができる”と彼らは主張する。
ロング博士によると、ORRは標的療法の最悪のエンドポイントである可能性があります。 “それは進行する時間のために最高ではありません”と彼女は言った。 患者が反応しても、一次抵抗はすぐに始まります、と彼女は説明しました。
いくつかの著者は、いくつかの製薬会社からコンサルティング料とhonorariaを受け取ります。
