要約
睡眠中にてんかん重積状態を伴う脳症(ESES)は、国際てんかん連盟(ILAE)の分類および用語に関するタスクフォースによって定義されているてんかん性脳症である。 ESESの臨床症状は異質である: 異なる発作型とは別に、それらは、ゆっくりとした睡眠中に有意に活性化される発作活動の特異な脳波パターンに関連する認知、運動、および行動障害の組み合わせで構成され、睡眠中の連続的なスパイクおよび波（CSWS）の画像で最高潮に達する。 この状態の根底にある病態生理学的メカニズムはまだ不完全に理解されています。 脳波異常と臨床データとの間に明確な相関関係を確立することは、興味深いが、非常に複雑である。 機能的磁気共鳴イメージング（EEG-fMRI）と代謝神経イメージングと組み合わせた場合は特にコンピュータ支援脳波解析は、最近、より良いESESの基礎となる病態生理 ＥＳＥＳの治療は発作制御だけに限定されるものではなく，連続的なてんかん様活性の改善を通じて神経心理学的転帰を制御することに焦点を当てるべきである。 治療ガイドラインに関する一般的な合意はまだ欠けています。 新しい技術の実装は、ESESの病態生理のより良い理解を可能にする可能性があり、治療の選択肢を高めることができます。
1. はじめに
睡眠中のてんかん重積状態（ESES）を伴う脳症は、てんかん性脳症であり、”てんかんプロセス自体が脳機能の障害に寄与すると考えられている状態”（ILAE分類および用語に関するタスクフォース）である。 これは、不均一な臨床症状および遅い睡眠（CSWS）中の連続的なスパイクおよび波の特定の脳波（EEG）パターンによって特徴付けられる。
“子供の睡眠によって誘発される無症状の電気的てんかん重積状態”は、Patry et al. 1971年、6人の子供が覚醒時に特定の異常なしに睡眠中のてんかん放電の継続的な活性化を示した。 この最初の記述では、臨床症状との関連は仮説されなかった。
1977年、Tassinari et al. “SES”または”ESES”という用語を提案し、脳波パターンと認知障害との関連を示唆した。 その後、1989年にILAEの分類用語委員会（CCT）は、遅い睡眠中の連続的なスパイクと波（CSWS）のより説明的な用語を導入しました。 現在、ESEとCSWの2つの用語はしばしば互換的に使用されます。 ESES/CSWSの脳波パターンに関連付けられている臨床変異体は、（1）CSWS/ESESを伴う脳症、（2）ランダウ-クレフナー症候群（LKS）、（3）後天性オペキュラー症候群、および（4）centrotemporalスパイク（BECTS）を伴う非定型良性小児てんかんである。 (1)CSWS/ESESを伴う脳症は、異なる発作型、認知、運動、行動障害の組み合わせ、および遅い睡眠中に有意に活性化される発作活動の特異的な脳波パターンによ（2）LKSは、後天性失語症、ESES/CSWS、発作、神経心理学的欠損、および行動障害によって特徴付けられる、3歳から8歳の間の臨床発症を伴うまれなてんかん症候群（0、2％の発生率）である。 覚醒脳波には多巣性または一般化された放電が含まれていることがあり、しばしば後側頭骨が含まれていることがあり、睡眠中にはESES/CSWSのように顕著な活性化がある。 症候群の特徴は、後天性失語症である。 発作の発症に先行する可能性のある言語障害は、まず聴覚失認を介して正常な発話発達の期間の後に現れ、その後に表現力豊かな言語欠損が続く。(3)後天性てんかん様オペキュラー症候群は、発症年齢が4-8歳前後であるまれなてんかん症候群である。 臨床的には、重度の運動機能障害、よだれ、構音障害、発語停止、または顔面および舌の衰弱などの口腔顔面舌欠損を特徴とする。 発作は、通常、顔と時折rolandic、部分的な複合体、または非定型の不在を含む焦点運動発作です。 EEGパターンはcentrotemporal両側性または一時的なスパイクを示します;睡眠は二次両側性のsynchronyとESES/CSWSの映像までスパイクおよび波の複合体によって特徴付けられます。 （4）非定型BECTS：BECTSは、3〜8年の間に発症する最も頻繁な良性小児てんかんである。 これは、まれな夜間部分発作と中枢側部領域におけるinterictal鋭い波とスパイク波によって電気臨床的に特徴付けられ、eses/CSWSのパターンまで遅い睡眠中に有意に活性化される。 臨床的には，簡単な半顔面痙攣とそれに続く発話の停止，意識の保存とよだれからなる単純な部分発作が一般化されることがある。 薬理学的治療は通常有効であり、自発的寛解はしばしば小児期の終わりに起こる。 “良性”と定義されているにもかかわらず、神経心理学的欠損、行動問題、学習障害などの長期的な結果は、てんかんの過程でますます認識されており、典型的な特徴とはみなされるべきではない。 非定型的特徴は、代わりに発症時の早い年齢であり、神経心理学的欠損の危険因子であると思われる頻繁なスパイクまたはスパイク波放電であるが、遅い睡眠中に重度の神経心理学的障害および連続的なスパイクおよび波の出現につながる可能性のあるanatypicalevolutionの危険因子であると思われる。 これらの特徴の存在下では、非定型BECTSという用語が使用される。
2. 脳波パターン、臨床症状、および病因
睡眠中のてんかん様放電の増加は、多くのてんかん症候群に記載されており、その原型はCSWS/ESESを伴う脳症である。 この条件の認刻極印が脳波学の特徴であるので、EEGパターンの明確な定義はシンドロームを定義するために強制的です。 覚醒状態では、脳波は通常異常であり、焦点、多焦点、またはびまん性であるてんかん様放電を示し、しばしば前頭側頭または前頭中心優位性を有する。
睡眠中の異常の定量化は、ESES/CSWSの診断基準において中心的な役割を果たしてきました。 睡眠中のてんかん様活性の割合は、スパイク波指数（SWI）として表すことができ、これは、すべてのスパイクおよび遅波異常の合計分数を非ラピッド眼球運動睡眠（NREM）の合計分数で割ったものであり、100を掛けたものである。 Patryらによる最初の報告では。 “連続”とは、85％-100％の3つ以上の録音で1ヶ月の期間にわたってSWIを指します。 このパラメータのしきい値は次のように設定されていましたが90% , >85% , 60% , 50% , そして25%は、現在漸進的な認識および行動の悪化の臨床徴候と関連付けられる睡眠の間のEEGの異常の巨大な増加十分、ESES/CSWSの認刻極印考慮されます。 最近，夜間のＮＲＥＭ睡眠中の遅い波のダウンスケーリングプロセスの中断が精神運動退行に関与していることが示唆されている。
ESES/CSWの臨床症状には、認知、運動、行動障害に関連する様々な発作タイプ（部分的な単純または複雑な、一般化された強直間代発作、および典型的および非定型 主な臨床的特徴は、言語、一時的なスキル、および短期記憶の欠損を含む一般的な認知障害の広いスペクトルにおけるグローバル回帰である。 多動性、不安定性、見当識障害、および攻撃性が記載されている。 さらに、運動失調、ジストニア、両側性、または片側性の運動障害などの運動障害も報告されている。
ESES/CSWの持続時間が長く、典型的な脳波パターンに前頭神経心理学的欠損を加えた前頭異常の存在が、悪い転帰の主な予測因子と考えられている。
大部分の症例は病因学的には不明であるが、ESES/CSWSは、移動障害、シャント水頭症、多発性筋萎縮症、porencephaly、視床病変などの識別可能な脳病理と関連していることがあ 最近、8p欠失、9p重複、およびdup X(p11.22-p11.23)のような特定のタイプの染色体異常が、ESES/CSWSによって特徴付けられる神経学的表現型を発達させる傾向を有し得ることが見出されている。
3. ESES/CSWSの新しい技術: 病態生理の理解
ESES/CSWSの典型的な提示は、特定のEEGパターン、可変発作タイプ、および精神運動遅延を有する急性期を示し、神経心理学的および電気的改善を伴う回復期を示すが、精神運動遅延を決定する上での連続的なinterictal活動の役割を示唆しているようである。 しかし、一部の著者は、ESES/CSWS活動を、精神運動退行の直接的な原因ではなく、根底にある脳の病理を反映したエピフェノメノンとみなしている。 最ももっともらしい仮説は、脳波活動と神経心理学的障害との間の相関関係を確立するが、直接的な関係はまだ定義されていない。 これは、部分的には、同じ被験者での進化の間、および異なる被験者間の両方で、かなりの変動（地形、振幅、空間的、および時間的分布の観点から）で現れる さらに、文献では大規模な前向き研究が欠けているが、臨床症候群、EEG基準、および評価方法が非常に矛盾している小さなシリーズおよび症例報告の有病率がある。 文献には、最近出版された大規模なシリーズに関する唯一の論文があります。 著者らは、ESES/CSWS患者の臨床的特徴とてんかん様活性の焦点または一般化された増加（覚醒と比較して非覚醒眼球運動睡眠中に50％以上）との間の相関を調 彼らは、睡眠中のてんかん様活性の局所的または一般化された活性化は、患者の臨床的特徴の有意差に関連していないと結論づけた。
ESES/CSWの基礎となる病態生理学的プロセスをよりよく理解するためには、新しい調査技術と大規模な視点研究の改善が必要である。 神経イメージング技術の中で、最近出現する有用なアプローチは、特に機能的磁気共鳴イメージング（EEG-fMRI）と陽電子放出断層撮影（PET）と単一光子放出コンピュータ断層撮影（SPECT）のような代謝調査と組み合わせた場合、コンピュータ支援脳波解析であると思われる。 脳波源局在化（EEG源局在化（ESL））の現代の方法は、開始時およびてんかん放電の伝播中の電源に関する時間分解能をミリ秒単位で提供することができる。 脳波信号の多焦点性を分析するための貴重なツールは、独立成分分析（ICA）などのいわゆる”ブラインドソース分離”方法です。 この技術は、情報最大化アプローチを使用して、脳波信号の統計的に独立した成分を時系列で分離することを可能にする。 この方法を用いることにより，時間の経過とともに一定の地形パターンを有するが，互いに最大限に無関係な時間パターンを有する空間-時間成分を得て分離することが可能になる。 文献では、ICAは、入力データの波形に”盲目”であるにもかかわらず、予想よりも生物電現象の時間的進化の性質に関するより多くの情報を提供することが さらに，ＩＣＡは時空間脳波場の進化を反映することができるため，脳波データに大きく適用されてきた。 またmriスキャンの間に記録されるEEGデータを汚染する2つの主に人工物である目のartefactおよびballistocardiogramを取除くことを使用しました。 ＬＫＳおよびＥＳＥＳ／ＣＳＷＳ脳波では，脳磁図データに適用されたソース解析により，ペリシルビウス皮質内またはペリシルビウス皮質に伝播する両側スパイク発生器が示されている。
機能的磁気共鳴イメージング（fMRI）は、非侵襲的な方法で皮質活動をマッピングすることができる有用な研究ツールであることが認識されています。 ＥＥＧとｆｍｒｉ（ＥＥＧ-ｆｍｒｉ）を組み合わせたマルチモーダルアプローチは，てんかん間てんかん様放電（ＩＥＤ）に関連する血行力学的変化を調べるためにてんかん患者に適用することができる有望な技術である。 この技術は、すでに一次および二次一般化てんかん活性と焦点てんかんにおける神経ネットワークを識別するために適用されている。 脳波源解析は、間スパイクに関連する生体電気および血行力学的変化との間の複雑な関係の理解に貢献することができます。 脳波源解析と脳波—fMRIの2つの手法を組み合わせることにより、てんかんネットワークのダイナミクスに関する新しい情報を得ることができます。 ＥＥＧ源分析は，ＥＥＧ-ｆｍｒｉの局在値を改善することができる高い時間分解能を提供するが，ＢＯＬＤ活動の空間的定義は源局在化のパワーを増加させる可能性がある。
さらに、SPECTやPETなどの代謝調査により、脳灌流、グルコース代謝、神経受容体の状態の発作関連の変化を支えることができます。 このような新しい技術をLKSおよびESES/CSWSに適用することはすでに示唆されており、興味深い結果が得られています。 LKSでは、EEG-fMRIの研究では、以前の文献で示唆されているように、スパイク波放電は、単独でヘッシュル回よりも複雑なネットワークを含むことが示されており、一次および連想聴覚皮質における血液酸素化レベル依存性（BOLD）応答の増加と関連しているだけでなく、側頭頭頂接合部。 さらに最近では、視床皮質ネットワークの活性化と非活性化の両方に関連付けられているperisylvian/前頭前野ネットワークの活性化も報告されています。
同様の結果が代謝研究でも実証されています。 De Tiege et al. ESES/CSWSの急性および回復期の間に18F-フルオロデオキシグルコース（FDG）9人の子供を用いたPET研究を行った。 彼らは、てんかん焦点の部位での代謝の増加と、接続された領域、特に前頭前野での代謝低下を示した。 興味深いことに、回復期には、急性期に観察された代謝亢進および代謝低下の両方の異常の完全またはほぼ完全な退行が観察された。 これらの知見と疾患の自然史は、ESES/CSWSにおける精神運動退行を記述するために遠隔阻害のメカニズムを仮説化するために著者を導いた。
これらの新しい技術の助けを借りて得られたESES/CSWの複雑な病態生理学的メカニズムのより良い理解は、ESES/CSWの治療のための可能な治療アプローチに光 ESES/CSWの典型的なEEGパターンの生成に関与し、おそらく精神運動回帰と言語、認知、および行動の欠損に関与する可能性のあるてんかんネットワークを知ることは、別の観点から治療法の選択肢を検討するための出発点となり得る。 これは迷走神経の刺激、外科およびeses/CSWSのための広範囲の治療上のアプローチの部分である副腎皮質ホルモン療法のようなnonconventional病理学の選択の場合であ 発作が、主にてんかん活動が認知、行動、および言語の悪化の原因であるという仮説は、新しい技術を用いて得られた最近の知見によって実証され EEGの異常が異なった範囲の機能障害の原因となり、従ってeses/CSWSとの脳症の処置がeegのESES/CSWSパターンの逆転を要求することはより明白になっています。
4. 治療
異なる抗てんかん薬（Aed）の有効性に関する制御されていない研究および症例報告のみが文献に存在するため、治療を導く証拠はほとんどない。
ESESの治療選択肢には、いくつかの”古い”Aed（バルプロ酸、エトスキミド、ベンゾジアゼピン）および”新しい”Aed（レベチラセタム）が含まれる。 しかし、これらのAedに関する治療上の決定を導く証拠は、クラスIV研究（症例報告または専門家の意見）およびオープンラベルの制御されていない試験（ク 興味深い結果にもかかわらず、単一の症例から一般的な結論を推測することは困難であるようである：実際にはこれらの試験に含まれる患者の数は、全集団における特定の治療法の使用を示唆するには小さすぎる。 単一の抗てんかん薬に対する反応が悪いため、ESES/CSWSを伴うてんかん症候群は、バルプロ酸（VPA）またはエトスキシミド（ESM）のような抗てんかん薬の多剤療法で治療されて以来、ベンゾジアゼピンで治療されている。
静脈内免疫グロブリン、ケトゲン食、迷走神経刺激、および複数のsubpialトランザクションを伴うてんかん手術などの非従来の薬理学的治療選択肢は、小症例シリーズで有効性を示しており、ESESを有する小児の包括的治療計画の一部である。 いくつかの研究では、フェノバルビタール（PB）やカルバマゼピン（CBZ）などのいくつかのAedがESES/CSWSを悪化させる可能性があることが実証されています。 それらは発作を軽減するかもしれませんが、神経心理学的転帰およびEEGパターンに対する負の影響のために、ESES/CSWS患者には通常適応されません。
ESES/CSWSを用いたてんかん症候群におけるステロイドの有効性および忍容性も実証されている。 ESES/CSWSと関連付けられる認識および/または行動の悪化のための副腎皮質ホルモンを受け取った子供は遡及的に見直されました。 脳波の正常化および神経心理学的機能の改善の点で陽性反応が認められた。 Urbain et al. コルチコステロイド療法で治療されたESES/CSWSを有する一人の患者における一晩の記憶性能の正常化とともにEEGの正常化を報告した。 一つの症例では、脳波の正常化を得ることおよび神経心理学的性能に積極的に影響を及ぼすヒドロコルチゾンの有効性が確認されている。 ESES/CSWSの処置の副腎皮質ホルモンの使用は最も有効なアプローチのようです;但し、ある質問は起こります。 まず第一に、ACTHとヒドロコルチゾンの間の最良の選択肢はどれですか？ 第二に、いつ始めるのが適切ですか？ 第三に、どの用量が正しいものですか？ そして最後に、どのくらいの間、治療は続くべきですか？
共有プロトコルの欠如では、経口療法（ヒドロコルチゾン）が最も利用されているように見えますが、用量と期間は非常に可変です。 文献から，Ａｅｄの範囲を多数の薬物に拡張してもＥＥＧパターンの消失の点では結果につながらず，ヒドロコルチゾンの早期使用は他のてんかん性脳症と同様に重要であることが明らかである。 ESES/CSWSの長期フォローアップの調査はほとんどの患者が経験する永久的な認識減損が薬剤の処置および再発への応答の不在およびESES/CSWSのより長い 従って、eegパターンを正常化し、EEGパターンが戻るべきである時はいつでも療法の周期を繰り返すのに薬物の適切な線量を使用することは重要です。
コルチコステロイド療法の高および/または長期使用に関連する副作用を考慮して、可能な代替アプローチは、脳波パターンに関連して長い時間のため このアプローチは他の神経学的な条件のために使用され、有効性はまたESES/CSWSで報告されました。 この手順の目的は、長時間のコルチコステロイド療法に関連する副作用を短時間で予防し、脳波パターンが消えたり戻ったりしない場合に数回繰り返
ESESの治療に対する合理的なアプローチのための改善された証拠を提供するために、以前の質問に答えようとする様々な臨床変数を考慮した比較試験
利益相反
この研究の著者のいずれも、この研究に関連して利益相反を持っていません。
