神経ベーチェット病-臨床的特徴、診断および鑑別診断|[current-page:pager]touchNEUROLOGY

2017年3月、ギリシャ・アテネの第11回神経学論争会議(CONy)において、神経ベーチェット病(NBD)に特化したミニシンポジウムが開催された。ベーチェット病（BD）の主要な臨床的特徴への導入は、その神経学的症状のレビューと鑑別診断の課題の焦点を当てたプレゼンテーションが続いた。このレビューは、発表されたトピックの更新された要約の形でミニシンポジウムのレポートを表しています。これは、ミニシンポジウムの構造に従い、部分的にそこに提示された情報を拡張します。しかし、体系的なレビューは、このレポートの範囲を超えています。このレビューの焦点はNBDであるため、BDの一般的な紹介は簡潔になります。一般的にＢＤの詳細は、最近のレビュー、例えば、Ｙａｚｉｃｉｅｔａｌ．1

ベーチェット病

歴史と疫学

BDは、予測不可能な増悪と寛解を伴う慢性、多系統および多症候性疾患である。すべてのシステムは、付随的または連続的に影響を受ける可能性があります。1いくつかの臨床サブセットがあり、異なる疾患メカニズムを示す地理的な変化があります。これを考慮して、何人かの著者は言葉のBehçetのシンドロームよりもむしろBehçetの病気を使用することを好む。一貫性と調和の目的のために、そしてミニシンポジウムの議論の用語に従うために、このレビューはベーチェット病という用語を使用します。 1930年、眼科医Adamantiadesは、1人の患者における眼、皮膚および粘液病変の共存を説明した。2 1937年に、Hulusi Behçetは、眼疾患に加えて口腔および生殖器潰瘍に罹患していた2人の患者のBDを同定し、ウイルスによって引き起こされると考えられる別の疾患としてそれを記述した。3

疫学研究では、人口の地理的および民族的起源に応じてBDの有病率に広い変動が示されている。証拠は、集団がHLA-B51対立遺伝子の発生率が高い領域でBDの有病率が高いことを示している。4古代の絹貿易ルート全体の地中海、中東、極東諸国での罹患率が比較的高いため、しばしば”シルクロード病”と呼ばれています。トルコは119.8あたり100,000で、最も高い有病率を持っています。4

病態生理

BDの病態メカニズムは完全には知られていないが、自己免疫応答、自己炎症および血管損傷に関連する状態と見なすことができる。感受性は遺伝的要因と環境要因の間の相互作用によって決定されると思われる。感受性遺伝子のうち、インターロイキン（ＩＬ）−１７、ＩＬ−１２、ＩＬ−２３、ＩＬ−２１、ＩＬ−２３、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）−α、ＩＬ−１βおよびＩＬ−８などのサイトカインに対するものが関与している。これらの炎症誘発性サイトカインの調節不全は、病理学的特徴の原因と思われる適応免疫応答の活性化の有無にかかわらず、自然免疫系の制御され TNF-α、IL-1βおよびIL-8などの炎症促進サイトカインの産生の上昇は、好中球の活性化および好中球と内皮細胞との間の細胞相互作用の増強をもたらす。6これらの活性化された好中球は、過剰なスーパーオキシドおよびリソソーム酵素を産生し、組織損傷をもたらす。結果として生じる病変は、壁血栓症および壊死の有無にかかわらず、白血球破壊性（早期）またはリンパ球性（後期）血管炎を伴う好中球性血管心浸潤によっまた、一部の患者ではＢリンパ球機能が異常であることが報告されている。8

BDに対する感受性の原因となる環境要因の中で、最も頻繁に関与している感染因子には、連鎖球菌サンギニシスなどの細菌やヘルペスウイルスを中心とするウイルスが含まれる。実際、BDにおける遺伝子–環境相互作用は、BD感受性に細菌抗原への調節不全宿主免疫応答をリンク密なジェノタイピング研究によって示されています。9

臨床症状と診断

BDには幅広い臨床症状があります。口腔潰瘍は通常、最初の症状であり、診断の数年前に現れることがあり、ほぼ100％の頻度で疾患経過中に存在する。患者の75％において、anogenital aphthaeは、主に男性の陰嚢および陰茎および女性の外陰部に見られる。患者のおよそ60%では、紅斑のnodosum、papullopustular損害、pseudofolliculitis、膿皮症のgangrenosumおよび皮膚のvasculitisを含んでいるさまざまな皮膚の損害は報告されました。1,10

さらに、他の多くの領域がBDの影響を受けることが一般的です。 BDの目の提示は患者の30-80%に（主に人で）起こり、網膜のvasculitisの設定の失明で、特に起因してもいいので罹患率の主要な原因です。1共同関与はまた、一般的にBDで報告されています。 BDのモノ/多発性関節炎はItalicsnon-びらん性であり、最も影響を受けた関節は膝、足首、足およびItalicshandsです。胃腸の関与は、痛み、出血、腸粘膜潰瘍または腸穿孔によって特徴付けられる。 ItalicsVascular介入はまた、最も一般に深い/表面的な周辺静脈の血栓症およびまた動脈瘤/occlusive幹線病気起こるかもしれません。心臓の関与には、冠状動脈炎、血管疾患、心臓内血栓または静脈側副血管および上大静脈の血栓症、心筋炎および再発性心室性不整脈が含まれる。1神経学的関与はまた、BDの一般的な症状であり、以下のセクションでさらに議論される。

BDの診断基準は28年前に公開されました。11主な基準は、医師によって観察されるか、または12ヶ月の期間に少なくとも三回患者によって確実に報告される口腔潰瘍（アフタ性またはヘルペスさらに、4つのマイナーな基準のうちの2つを満たす必要があります。:

眼の病変: 前ぶどう膜炎、後ぶどう膜炎、細隙灯検査による硝子体内の細胞または眼科医によって観察された網膜血管炎;
皮膚病変:結節性紅斑、偽毛包炎、丘疹性病変またはにきび状結節;および
陽性pathergyテスト(皮膚プリックテスト):軽度の外傷に応答する非特異的な皮膚斜体-反応性24-48時間で医師によって（>2mm膿疱、前腕皮膚（5mmの深さ）20-22gの針で刺した後）。

治療選択肢

BD治療の目標は、不可逆的な臓器損傷を防ぐために炎症性増悪および再発を速やかに抑制することであり、集学的アプローチが必 BDの管理は、自己制限症状または深刻な臓器関与があるかどうかに依存し、年齢、性別およびタイプに応じて個別化する必要があります。12,13全身の重度の疾患では、静脈内パルスコルチコステロイド、続いて毎日の経口用量、アザチオプリン、シクロホスファミド、シクロスポリン-A、メトトレキセート、ミコフェノール酸モフェチル、タクロリムス、インターフェロン（IFN）-αまたはTNF-α阻害剤（エタネルセプト、インフリキシマブ）を選択することができる。12ホスホジエステラーゼ-4、apremilastの新しい経口阻害剤は、主要な臓器関与のない患者で研究されており、有意に多くの患者で完全な応答を実証しました。14

他の治療法は、BDの特定の症状を制御することを目指しています。ＴＮＦ−α阻害剤は、ＢＤにおいて、特に眼の関与において非常に有効である。15,16,17TNF-α阻害剤インフリキシマブの長期投与は、耐性のある症例であっても、眼の再発の頻度を減少させる可能性がある。第一選択の処置として、infliximabはimmunosuppressive薬剤（azathioprine、副腎皮質ホルモンまたはItalicsmethotrexate）と共に始まり、寛解の発生に、付随の副腎皮質ホルモンは減るべきです。多くの研究は、BDにおけるインフリキシマブの有効性を実証している。15-17後部の区分の目介入の患者では、アザチオプリン、cyclosporine-A、ifn-αまたは頻繁に全身の副腎皮質ホルモンと結合される反TNF-αは始められるべきです。後部の区分の目介入の患者では、アザチオプリン、cyclosporine-A、ifn-αまたは頻繁に全身の副腎皮質ホルモンと結合される反TNF-αは始められるべきです。12,13

BDにおける血栓性イベントを伴う主要な血管疾患の管理のために、アザチオプリン、シクロホスファミドまたはシクロスポリン-Aなどのコルチコステロイドおよび免疫抑制剤が推奨され、12およびItalicsanti-TNF-αが難治性患者で考慮される可能性がある。抗凝固剤は、一般的に出血のリスクが低く、共存する肺動脈瘤が除外されている場合に考慮される。12,13胃腸症状のために、スルファサラジンまたはメサラミン、全身コルチコステロイド、アザチオプリン、抗TNF-α、およびサリドマイドを含む5-アミノサリチル酸誘導体を使用することができる。脳実質関与の急性発作を含む中枢神経系の関与は、免疫抑制剤と一緒に、先細りに続いて高用量のコルチコステロイドで治療される。シクロスポリンは、安価ではあるが、神経毒性の危険性のために避けるべきである。抗TNF-αは、重症または難治性疾患では斜体として考慮されるべきである。脳静脈血栓症（CVT）の最初のエピソードは、高用量のコルチコステロイドで治療され、続いて先細りするべきである。抗凝固剤は、短い期間のために添加することができます。

ベーチェット病における神経学的関与

全身性疾患と同様に、BDの神経学的症状は様々である。18-22BDにおける神経学的関与は、1）神経学的関与がBDに直接起因し、NBDまたは神経ベーチェット症候群（NBS）と命名される原発性、および2）神経学的症状がBDの全身的関与に続発する神経学的合併症の結果である二次性（すなわち、BDの全身的関与に続発する神経学的合併症の結果である二次性）に分類することができる。 BDの心臓合併症からの脳塞栓、上大静脈症候群に続発する頭蓋内圧の上昇）またはBDの全身症状（シクロスポリンによる中枢神経系の神経毒性;サリドマイドまたはコルヒチンに続発する末梢神経障害）のために使用される治療法によるものである。これらは、BD患者における神経学的問題の間接的な原因であり、NBDとは呼ばれない。

NBDとの一次神経学的関与は、全患者の10％までに起こる。18-22NBDは、通常、全身性疾患の発症後約5年以内に提示する。一部の患者は、BDの国際研究グループ（ISG）分類基準を満たさずに神経学的関与を示すことがあるが、11およびNBDの診断は、BDの全身症状のいくつかの少な BDは両方の性別でほぼ同じように見られますが、NBDは男性でより一般的です（3：1）。23BDおよびNBDは小児科の人口でまれです; 但し、神経学的介入が子供に起こるときそれは頻繁に全身の病気の手始めの直後にあります。20.21

臨床および神経画像所見は、NBDの二つの主要な形態があることを示しています:1)CNS炎症性実質疾患(p-NBD);と,あまり一般的ではありません,2)大規模な実質外血管構造を含む実質外形態(ep-NBD),主に静脈硬膜洞,脳静脈洞血栓症(CVST)を引き起こします(CVST). P-NBDとは対照的に、CVSTはNBDを有する小児患者でより一般的に観察され、これら2つのタイプの関与は同じ個体で非常にまれにしか起こらず、したがって、異まれに、無菌性髄膜炎が実質外NBDの提示である可能性があります。 NBDの過程では、「神経心理的ベーチェット」と呼ばれる行動的および精神病的症状が観察されることがあります。認知機能はまた、BD患者のサブグループで影響を受ける可能性が高く、正面（執行）機能不全が観察される最も一般的なパターンである。原発性末梢神経系の関与はＢＤで報告されているが、極めてまれである。18,19

NBDで見られる最も一般的な神経症状は頭痛であり、実質（p-NBD）および実質外NBD（ep-NBD、CVST）の両方で起こる。ただし、頭痛はまた厳しい目の発火の徴候であるかもしれません;BDの全身の徴候のexacerbationsと、ある片頭痛そっくりの特徴と関連付けられ、”BDの非構造的な頭痛”と言われます;またはBDの独立して、一般集団との同じような率で第一次頭痛として共存するかもしれません。他の一般的な症状は、衰弱（片麻痺）、歩行障害（運動失調）、言語障害（構音障害）、およびあまり一般的ではない行動および認知の変化である。視神経炎による視覚喪失、感覚および錐体外路症状および発作はまれである。18-22

国際コンセンサス勧告（ICR）基準は、NBDの診断に使用することが示唆されている。24これらの基準は、”他の既知の全身性疾患または神経学的疾患または治療によって説明されていないBDのISG診断基準を満たし、神経学的検査、神経画像検査、MRI、または異常な脳脊髄液CSF検査のいずれかでNBDと一致する客観的異常が検出された患者における神経学的症状および徴候の発生”として要約することができる。24ICR基準には”可能性のあるNBD”基準も含まれていますが、そのような診断を行うにはより慎重でなければなりません。

実質神経ベーチェット病

NBD患者の約75-80％が実質関与を示しています。 P-NBSの主要な徴候そして印は頭痛、構音障害、運動失調、片麻痺および頭蓋のneuropathies（モーター目および顔面神経の主に介入）を含み、これらは通常亜急性の方法で成長 p-NBDは、NBDにおける罹患率および死亡率の主要な原因の1つである。多発性硬化症（MS）と同様に、p-NBDの臨床経過は、単一の攻撃で残っていてもよく、再発形態を有していてもよく、または進行性であってもよい。しかし、p-NBD患者は、通常、神経学的欠損を残しています。 P-NBD病変の病変は、一般的に終脳/間脳接合部および脳幹を含み、通常は大きく、明確な境界はない。急性期では、これらの病変は増強する可能性があり、一般的には不均一なパターンで現れる。腫瘍性の脳病変が見られることがあり、脊髄病変は一般的ではないが、発生すると縦方向に広範である可能性が高い。これらの患者では、抗ＭＯＧ抗体およびＡＱＰ４抗体は、典型的には存在しない。小脳焦点の関与はまれであるが、単離された小脳萎縮が報告されている。実質内主要動脈領域における25の病変は異常であり、非常にまれであるが、大きな実質外またはより小さな実質内動脈の関与が報告されており、動脈p-NBDのサブグループが存在する可能性があることを示唆している。26放射線学的および病理組織学的所見に基づいて、静脈病因は、p-NBS病変の可能性が高い説明である。17-19,26

CSF所見は、p-NBDの急性エピソード中に顕著なpleocytosisと上昇したタンパク質レベルを開示する可能性があります。好中球優位性は急性期に典型的であるが、これは後にリンパ球型に置き換えられる。オリゴクローナルバンドはほとんど検出されない。

実質外神経ベーチェット病/脳静脈洞血栓症

NBD患者の最大20％がCVSTを有する。これらの患者は、通常数週間にわたって発症する重度の頭痛を呈する。典型的には、眼底検査および神経学的検査は、乳頭浮腫および時折第六神経麻痺を示す。硬膜洞血栓症の他の原因と比較して、意識障害、片麻痺およびてんかん発作などの局所神経学的欠損は実質外NBDでは珍しく、静脈梗塞は起こりにくい。磁気共鳴静脈造影は診断を確認し、CVSTの程度を示す。上昇した開口圧を除いて、CSF所見は、好中球の数が多いまれな髄膜炎の提示を除いて、一般的に正常である。既に述べたように、この形態のNBDは、年齢が神経学的関与の形態に影響を及ぼす可能性があることを示唆する小児集団においてより一般的に起こ

神経ベーチェット病-鑑別診断

NBDの鑑別診断は依然として大きな課題である。特に困難なのは、完全なBDを持たない患者が神経学的症状を示す状況である。 BDの神経学的症状はより重篤な疾患を反映しており、孤立して見ることはめったにないことを知ることが重要である。したがって、NBDを疑う臨床医は、CNS外の症状および徴候の可能性のある発症を探すために警戒しなければならない。これは、神経学的症状が重度の再燃の間に現れる傾向があり、全身性のBD症状が求められるべきであるため、既知のBD患者においても重要である。髄膜炎の提示では、急性細菌性髄膜炎との鑑別診断が不可欠である。急性細菌性髄膜炎は医学的緊急事態であり、抗生物質治療は、微生物学的確認の前に緊急時に開始されることが多い。髄膜炎性ＮＢＤの髄液は白血球が少ないことが多いが，細菌性髄膜炎で遭遇する数に達することがあり，認識の失敗は深刻な結果をもたらす可能性がある。一時的な臨床改善はBDの積極的な処置を遅らせるかもしれない支える手段および抗生物質の施設の後で見ることができます。

ぶどう膜炎症候群は、髄膜炎および眼の関与（ぶどう膜炎）を特徴とする異質な炎症性疾患群である。27鑑別診断には多くの実体が含まれており、関連する全身的特徴、特定の臓器関与サルコイドーシスにおける肺など、イメージングおよびバイオマーカーの特徴は、NBDを他の状態と区別するのに役立ちます。 NBDに加えて、uveomeningeal症候群には次のものが含まれます:

サルコイドーシス;
多血管炎を伴う肉芽腫症;
梅毒;
Vogt-Koyanagi-Harada病;および
急性後部多巣性プラコイド色素上皮症。

NBDの鑑別診断における最も重要で挑戦的な考慮事項の一つは、MS.18,28いずれかのエンティティの診断が十分に確立されている場合、区別は比較的容易であるが、初期段階では区別が困難である可能性がある。 NBDの実質病変は、脳梁の「ドーソンの指」の卵形形状および中心静脈の存在を含む、ほとんどの面でMRI上のMSの病変を模倣することができる。両方の条件の病変のperivenular分布のために、中央サインの有用性とNBD対MSの鑑別診断におけるその役割は、専門家のコンセンサスの議論の対象となります。28,29これは病気の初期に特に関連しており、最近の証拠は、NBD白質病変よりもMSが多いことを示していますが、一般的に、NBD患者はMS患者よりも白質病変が少 2つのエンティティを区別する上で有用であったその他の問題は、表1に示されています。ＮＢＤの初期症状は腫よう性脳病変であり，腫よう性ＭＳ提示と脳腫瘍の両方とほとんど区別できないことに注意することが重要であり，後者は本質的な鑑別診断の考慮事項である。30,31臨床医は、NBDとMSが相互に排他的である必要はないことに注意する必要があります。確かに、確立されたNBDを有する患者のグループはまた、MSの診断基準を満たし、MSの臨床的、画像化および実験室的特徴（CSFのオリゴクローナルバンド）を有する。32

鑑別診断のもう一つの重要な側面は、全身性血管炎であり、これは神経学的症状を伴う他の全身性炎症性疾患に原発性または続発性であり得る。表2は、NBDと誤診される可能性のある二次性血管炎の有無にかかわらず全身性炎症性疾患のリストと、NBDの鑑別診断に役立つそれらの顕著な特徴を示これらは、Ｋａｌｒａｅｔａｌ．そしてシヴァとサイパン。18,24

急性脳卒中を呈する患者では、NBDの血管変異が鑑別診断の一部を表すことがある。非血管炎アテローム性脳卒中と区別するために、NBDの動脈領域脳卒中と比較して静脈血栓症の頻度が高いことを念頭に置くことが有用である。一方、NBDのいくつかの脳卒中は動脈領域を伴うので、動脈脳卒中はNBDの症状であり得る。また、BD患者は、NBDを有するかどうかとは無関係に、脳卒中を含む心血管イベントのリスクが高いことを覚えておくことも重要です。33NBDでは比較的まれではあるが、動脈解離および出血は、適切な臨床環境でそれの疑いを引き起こすはずである。

精神科NBDはまれな症状であり、通常は亜急性、進行性の症状を呈し、原発性変性性認知症、うつ病、または率直な精神病を模倣する非常に多様な症状をこのような患者ではNBDを考慮することは非常に重要です。34

鑑別診断の重要な側面は、確立されたBDを有する患者における神経学的問題の発症である。臨床医は、問題がNBDに関連しているかどうかを確立する必要があります。脳卒中に加えて、頭痛はBDを持つ人々の非常に一般的な苦情であり、それは一般的にNBDの症状を表すものではありません。しかし、頭痛はしばしばNBDの他の症状を告げるので、警戒が必要です。

末梢神経障害はNBDの臨床症状としてはまれであり、BDを有する人で診断され、他の神経学的症状がない場合は、代替病因の探索が保証される。35

最後に、新たな鑑別診断の側面は、BD治療の神経学的合併症に関係しています。このような合併症をNBDの発症と間違えないようにすることが重要です。 NBDにおけるシクロスポリンの役割は、NBDの潜在的な加速および悪化に一貫して関連しているため、重要である。他の処置にまた複雑化があるかもしれません。免疫抑制剤は時折髄膜炎を促進することがあり、これはNBDと混同される可能性があります。 NBDで成功していることが示されているインフリキシマブなどの抗TNF剤の使用は、BDでの使用ではまだ報告されていないが、これらの薬剤で脱髄および他の神経学的合併症が報告されているため、警戒が必要である36。

Bdに時折使用されるサリドマイドは、NBDとは関係のない神経障害を引き起こすことが予想されます。後可逆性脳症症候群は、抗TNF剤を含むいくつかの免疫療法の合併症として報告されており、2017CONy symposiumでは、ギリシャのGeorge Vavougios博士によってBDの興味深い症例が報告されました(Oral communication,CONy Congress,Athens2017)。

結論として、NBDは重大な神経炎症状態であり、主要な診断、鑑別診断、および治療上の課題を提起する。その臨床的特徴と早期診断と一緒に治療の可能性の意識は、NBDの管理に不可欠です。