透析におけるかゆみおよび痛み：尿毒症性そう痒症および落ち着きのない脚を管理するための新しいアプローチ

要約

背景：尿毒症性そう痒症（UP）および落ち着きのない脚症候群（RLS）は、慢性透析を受けている末期腎疾患（ESRD）患者の間で非常に一般的な苦情である。 これらの慢性的な厄介な症状は、生活の質（QOL）の大幅な低下と死亡率の増加につながります。 彼らの悲惨な特性にもかかわらず、これらの症状は通常、医療提供者によって認識されていないままです。 したがって，慎重な履歴摂取と段階的な治療が不可欠である。 多数の薬理学的および非薬理学的治療は、これらの2つの条件を制御するのに役立つことが実証されている。 要約：このレビューでは、維持透析におけるESRD患者のUPとRLSに関する最新の知見を議論します。 我々はまた、患者のこのグループで異なる治療オプションを検討します。 これらの患者の大部分は、腎臓移植を受ける機会がなく、これらの厄介な症状に対して他の治療を必要とし、QOLおよび予後を改善する。 主なメッセージ：UPおよびRLSは、患者のQOLの低下および予後不良に関連する、維持透析中のESRD患者において一般的であるが診断が不十分な状態である。 これらの状態の病態生理はよく理解されていないままである。 したがって、論争はまだ治療の選択肢に存在します。 これらの状態を治療することは、透析患者の健康関連QOLおよび転帰を改善する機会を提供する。

©2019S.Karger AG,Basel

はじめに

慢性維持透析を受けている末期腎疾患（ESRD）の患者は、しばしば身体的および精神的な重荷の症状が生活の質（QOL）に直接影響 尿毒症そう痒症（UP）および尿毒症落ち着きのない脚症候群（RLS）は、一般集団の愁訴と比較して、この群の患者の頻繁な愁訴である。 しかし、証拠に基づいて、圧倒的な特徴と高い頻度にもかかわらず、これらの症状は、透析提供者によって過小認識され、過小治療されたままである。 尿毒症RLSとUPとの間の有意な関連性に照らして、qolが低下し、死亡リスクが増加することから、特に慢性透析を受けている個人におけるこれらの障害の認 このミニレビューでは，維持透析におけるＥＳＲＤ患者のＵＰおよびＲＬＳに関する最新の知見を議論した。 我々はまた、患者のこのグループで異なる治療オプションを検討します。 これらの患者の大部分は、腎臓移植を受ける機会がなく、これらの厄介な症状に対して他の治療を必要とし、QOLおよび予後を改善する。

尿毒症落ち着きのない脚症候群

RLSは、脚の不快な感覚の苦情を指し、それらを動かすための魅力的な衝動を伴う。 この症候群の症状は概日的であり、通常は夕方に始まります。 RLSの徴候は非活動および残りの期間の間に悪化し、動きによって一時的に取り除かれます。 一般集団におけるRLSの推定有病率は3.9–15％であると報告されている。 維持透析を受けているESRD患者の中で、RLSの有病率は6-60％の範囲であり、女性の有病率が高い。 さらに、尿毒症RLSは透析セッションの持続時間と関連していることが示されている。 この増加した発生率は、透析中の非活動性がRLS症状を悪化させるかまたは誘発することによって部分的に説明することができる。

RLSは不眠症につながる可能性があるため、別の睡眠障害と考えられています。 尿毒症RLSでも筋萎縮の証拠が観察されている。 この症候群は、特に血液透析（HD）を受けている個人の間で、qolの低下および不安およびうつ病の有病率の増加と関連している。 さらに、心臓/cerebrovascularでき事および死亡率のための高められた危険はこれらの患者間で示されました。 尿毒症RLSはまだ診断されていない臨床状態のままであり、医師のより高い意識が必要である。

病態生理

ESRDにおけるRLSの病態生理はまだよく分かっていない。 RLSの最も広く受け入れられている仮説によれば、特定の脳領域における異常な鉄代謝は、ドーパミン作動性機能不全、中枢アヘン系の機能不全、損傷した末梢神経および遺伝的素因に寄与する。 尿毒症RLSでは無症状の末梢神経異常が観察される。 尿毒症毒素は、腎移植が成功した後に大部分の症例でこの問題が改善するため、尿毒症RLSの寄与者として役立つ可能性がある。

一般集団とESRD患者の両方におけるRLSの遺伝的基盤を見つけることに特別な注意が払われている。 メタ分析では、Schormair et al. ヨーロッパの個体におけるRLSにおける潜在的な分子標的を同定した。 彼らは、MEIS1（転写調節因子としてだけでなく、転写活性化因子として、2p14に位置する）は、最も強い遺伝的危険因子RLS（または1·92、95％CI）として確認された1·85-1·99）。 以前は、Schormair et al. BTBD9遺伝子（タンパク質-タンパク質相互作用に関与することが知られており、6p21に位置する。2)は、ドイツおよびギリシャからのESRDの患者の尿毒症RLSと相関し、それ故に、患者のこのグループのRLSへの遺伝の感受性に貢献します。

別の研究では、ホモシステインおよび高副甲状腺ホルモン（PTH）レベルに対する病理学的役割の可能性が示唆され、HD患者におけるリン酸カルシウム 最近，末梢炎症と酸化ストレスのバイオマーカーであるＣ反応性蛋白質（ＣＲＰ）／アルブミン比とＲＬＳとの相関が示唆されている。

尿毒症落ち着きのない脚症候群の管理

維持透析におけるESRD患者におけるRLSの管理は依然として困難である。 尿毒症RLSにおける病態生理の理解を改善することは、治療戦略を強化するであろう。 それにもかかわらず、処置は2つの一般的なアプローチに分けることができます;pharmacologicalおよび非pharmacological。 この状態は、薬理学的または非薬理学的治療のいずれかを使用することによって、またはこれらの2つのアプローチの組み合わせによっ

尿毒症RLSの非薬理学的アプローチは、症状を効果的に軽減する可能性があります。 一般集団では、RLSを緩和するアプローチには、良好な睡眠衛生の維持、タバコ、アルコール、カフェインの使用の減少、運動の増加、およびRLSを悪化させる可能性のある薬物の中止が含まれます。 さらに、経頭蓋刺激、空気圧圧縮、振動パッド、および鍼治療は、RLSを研究するための介入として浮上している。 有酸素運動トレーニングプログラムへの参加は、QOLを改善し、hd患者の尿毒症RLS重症度を改善するだけでなく、死亡率を低下させるだけでなく。 さらに、運動と低用量ドーパミンアゴニストの組み合わせは、これらの患者における高用量ドーパミンアゴニストの代替となるであろう。 Jaberらによる計画された12ヶ月のフォローアップとショートホームHDの多施設、将来の、コホート研究。 短いHDセッション（週6セッション）12ヶ月後にRLS症状の重症度スコアの有意な改善と睡眠障害の減少の両方をもたらしたことを示しました。

尿毒症RLSの薬理学的管理が研究されている。 この点で最高レベルの証拠を持つ最も一般的に処方された薬物は、ガバペンチンおよびロピニロール、ロチゴチン、およびプラミペキソールなどの非麦角ドパミンアゴニストである。 これらの薬剤は、米国食品医薬品局と欧州医薬品庁の両方によって承認されています。 他の調査はビタミンCの補足が異なったメカニズムによってRLSの制御の役割を担うことができることを提案しました;減少した発火と胃腸管、鉄の生物学的利用能および新陳代謝からの鉄の吸収を高めることによる酸化防止剤として。 但し、尿毒症RLSに対する鉄またはエリスロポエチンの補足の有利な効果は議論の余地があります。 同様に、ビタミンEおよびCは両方ドーパミンの統合を高めることができます。 葉酸の取り替えは尿毒症RLSを同様に改善するかもしれません。

他のすべての利点に加えて、腎臓移植は尿毒症RLSの症状を軽減します。 副甲状腺摘出術がHD患者のRLSを改善するという証拠がある。 しかし、この観察は、他の設定やより厳密な設計でテストする必要がある単一の中心、小さな盲検調査から引き出されました。

尿毒症掻痒症

UPは、慢性維持透析を受けている人を含む進行腎不全患者の間でよく見られる不快な症状である。 UPは区別されたdermatomalパターンと示さないし、集中させた疥癬から全身の表面上の一般化された疥癬に変わることができます。 HDを受けている患者の40％以上と腹膜透析（PD）患者の>60％がこの慢性状態を報告しています。 UPは男性の間でより頻繁に報告されています。 この侵入症状は、健康関連QOLの減少と関連しており、うつ病および死亡リスクの増加と関連している。 UPはまた維持HDの患者の2年の心血管の死亡率と関連付けられます。 その悲惨な特性にもかかわらず、この症状は透析提供者によって過小認識されています。

UPの臨床症状は、異なる患者および時間の経過とともに有意に変化する可能性があります。 一般に、UPは両側の不連続なかゆみであり、夜間により強く、正常な睡眠を妨げる可能性があります。 アップは、通常、長い時間（数ヶ月から数年）のために持続します。

この状態は、透析の妥当性の低下、低フラックス（高フラックス透析剤と比較）の使用、C型肝炎ウイルス陽性、血清CRPレベルの上昇、血清カルシウムおよびリン

腹膜透析患者と血液透析患者の尿毒症掻痒症

透析の異なるモダリティを考慮すると、UPの決定要因、有病率、重症度、および転帰は、これら2つの慢性透析患者のグループ間で異なる可能性がある。 Min et alによる研究。 ＰＤ患者ではＨ ｄ患者と比較してＵ ｐの有病率と強度が高かったことを示した。 しかし，これらの結果は，ＨＤおよびＰＤのいずれにおいても，ＵＰおよび全原因死亡率との間に有意な相関を示さなかった。 また、彼らは、UPがHDの血清アルブミンレベルおよびPDの総Kt/Vと独立して関連していることを見出した。 同様に、透析アウトカムおよび実践パターン研究では、HD患者における血清アルブミンレベルとUPの強度との関係に関する同様の結果が報告された。 Ko et al. HD患者におけるkt/Vの低下とUPの悪化との関連に関する同様の結果を報告した。 Badiee Avalらによる前向きコホート研究。 PD上の患者では、タンパク質摂取量が高く、透析期間が長く、無傷のPTHの血中濃度が高く、CRPが高いなど、いくつかの独立した決定因子があることが報告されている。 Badiee Aval et al. 血清アルミニウムレベルがHD患者のUPの開発と関連付けることができることを報告しました。 この研究は断面設計によって制限され、食事または水中のアルミニウム摂取量に関するデータも欠けていた。

病態生理

UPの正確な病因は不明のままである。 様々な物質がpruritogenとして疑われています。 同様に、マイクロinflammationはUPの理由として提案されました。 持続的なUPは、制御されていない二次副甲状腺機能亢進症の患者の間で副甲状腺切除後に改善する。 この観察は、PTHがUPの病因に役割を果たす可能性があるという仮説を導いた。

皮膚乾燥症（異常に乾燥した皮膚）は、アップのための別の疑われる要因です。 UPのpruritogenとしてカルシウムおよびマグネシウムの塩によって引き起こされるビタミンAおよびmetastatic microcalcificationsの高められたティッシュの集中は関係し、この観察 台湾のHDセンターの研究者は、血清鉛およびアルミニウムレベルの濃度の増加がUPに直接相関することを示した。 維持HDの患者のアルミニウムの主要な源は透析液の解決および隣酸塩結合剤を含んでいるアルミニウムに使用する水です。

HD患者の血清中のCRPレベルの上昇とT-Helper1細胞およびインターロイキン-6濃度の比較的増加は、掻痒を引き起こす微小炎症因子と考えられている。 Badiee Aval et al. インターロイキン-31とUPの強度との間に相関を示した。 治療薬としての抗ヒスタミン薬までの無反応のために、ヒスタミンの役割は疑問である。

掻痒を媒介する神経の増殖は、UPの別の病原性機構として示唆されている。 尿毒症のかゆみは、μ-オピオイド受容体拮抗薬ナルトレキソンの経口投与後に実質的に改善する。 これらの臨床観察は、増加したエンドルフィンおよび蓄積された内因性モルヒネレベルによる中心μ-オピオイド受容体のより強い刺激がUPの原因となり得るという仮説を導いた。 最近の研究では、対照被験者と比較して掻痒の有無にかかわらず尿毒症患者におけるニューロトロフィン-4の血清レベルを評価した。 彼らの結果は、血清ニューロトロフィン-4レベルとUPの重症度との間に有意な相関を示した。

尿毒症そう痒症の管理

UPの治療はまだイライラする努力であり、その管理についてのコンセンサスはありません。 有効な知られていた療法の欠乏は根本的な病態生理学的なメカニズムに関する不十分な知識そして理解から起きる。 薬理学的、非薬理学的、または併用治療法を含む様々な経験的治療法が試験されており、新規薬剤も研究中である。

医師は、透析モダリティ、皮膚再水和療法、および栄養を最適化することから始めて、UPの段階的な管理を推奨しています。 Ｅｓｒｄ患者におけるそうようの強い病因として乾皮症を考慮すると，皮膚軟化剤を用いた毎日の皮膚再水和療法はベースライン治療モダリティと考えるべきである。 HDの規定の修正は上り管理のための適度なアプローチとして提案されました。 高フラックスHD、hemoperfusionとhemodiafiltrationおよび高透磁率HDはかなり和らげるかもしれないHDの代わりである。 従って高いpthの患者のpthのレベルを下げ、カルシウムおよびリンのレベルの最適化は別の代わりとして報告されました。 難治性ＵＰを有するＰ ｄ患者の間で，紫外線ｂ光線療法が有効なアドオン療法として報告されている。 ただし、長期にわたる皮の敵意の高められた危険は別の深刻な副作用考慮されるべきです。 Badiee Aval et al.による系統的レビューとメタ分析。 他の治療に反応しないUPの治療における代替療法としての鍼治療および指圧の有効性を確認した。

さまざまな研究に基づいて、抗けいれん薬ガバペンチンとプレガバリンは、電圧ゲートカルシウムチャネルの補助サブユニットであるalpha2-deltaタンパク質に集中的に作用することによって、2つの実行可能な薬物である。 主にきっ抗作用するμ–受容体とκ-オピオイド受容体の活性の間の不均衡を考慮した仮説に基づいて，κ-受容体活性化を支持するκ-アゴニストナルフラフィンの適用が尿毒症かゆみの治療に推奨された。 系統的レビューおよびメタ分析の結果は、尿毒症性かゆみの管理に対するこの薬剤の鎮痒効果を示した。 それにもかかわらず、不眠症は、尿毒症のかゆみを治療するためのその適用を妨げるこの薬剤の副作用である。

炎症を病因として考慮し、ロイコトリエン受容体拮抗薬であるモンテルカストの、特に難治性かゆみに対する有効性が報告されている。 さらに、炎症性マーカーおよびcytokinesの調整による抗鬱剤のsertralineは、尿毒症のむずむずを管理するための選択として、提案されました。 ESRDの患者の適量を調節する必要性がないという事実はsertralineにこの問題を管理するための選択をします。 さらに，タクロリムスとピメクロリムスを用いた局所免疫抑制剤軟膏は，ＵＰの強度低下を示した。 Cromolynナトリウムは、肥満細胞の安定によって強度の上で減らすための別の選択として、示されていました。 自然なオイル、カプサイシン、ウコンおよび草の代理店は制御の尿毒症のむずむずさせるために調査されました。 しかし、難治性UPの明確な治療法は腎臓移植であろう。

結論

ESRD患者は、健康関連QOLに悪影響を及ぼし、睡眠不足につながる慢性症状や問題の影響を受けることが多い。 RLSとUPは、頻繁に重複して共存する2つの主要な苦情です。 彼らの高い有病率にもかかわらず、これらの症候群はしばしば医療提供者によって見落とされています。 従って、注意深い歴史を得ることはこれらの条件を確認し、扱うことに重大です。 利用可能なリソースを考慮すると、提供者は、患者の好み、薬物と有害薬物反応との間の潜在的な相互作用に基づいて治療にアプローチすべきである。 このレビューで前述したような治療方法は段階的であり得、行動の修正、非薬理学的および薬理学的アプローチを奨励することとは異なる可能性がある。 段階的治療のアプローチは、非薬理学的治療から始めることができる。 薬理学的治療への次のステップは、症状の重症度、症状の影響、および副作用を患者の好みとともに考慮する必要があります。 新しい薬理学的および非薬理学的アプローチは、維持透析患者の間でUPおよびRLSに対処するために浮上している。

Disclosure Statement

M.L.U.は、尿毒症性かゆみにおける薬剤の有効性に関するCara試験のIDMCの議長を務めています。

資金源

この研究に対する資金は得られなかった。

著者の貢献

S.A.、M.-E.R.、およびM.L.U.: 作品のデザイン、重要な知的コンテンツのために批判的に原稿を改訂する。

著者連絡先

記事-掲載詳細

著作権/薬物投与量/免責事項

著作権：すべての権利を保有しています。 この出版物のいかなる部分も、出版社からの書面による許可なしに、コピー、記録、マイクロコピー、または情報保管および検索システムを含む、電子的または機械的な形態または手段によって、他の言語に翻訳され、複製または利用されることはできません。
: 著者と出版社は、このテキストに記載されている薬物の選択と投与量が、出版時の現在の推奨事項と実践と一致していることを保証するためにあらゆる努力を尽くしてきました。 しかし、進行中の研究、政府規制の変更、および薬物療法および薬物反応に関する情報の絶え間ない流れを考慮して、読者は、適応症および投与量の変 これは、推奨される薬剤が新規および/またはまれに使用される薬剤である場合に特に重要である。
免責事項：この出版物に含まれる声明、意見およびデータは、個々の著者および寄稿者のものであり、出版社および編集者のものではありません。 出版物における広告または/および製品参照の外観は、広告された製品またはサービスまたはその有効性、品質または安全性の保証、裏書、または承認では 出版社および編集者は、コンテンツまたは広告に記載されているアイデア、方法、指示または製品に起因する人または財産への傷害について責任を負