骨髄腫の治療法に近い

ウッドリング”ウッディ”ライトは、12年前、くしゃみをして癌によって損傷された椎骨を壊したときに多発性骨髄腫を患っていたことを発見した。ダラスのテキサス大学サウスウェスタン医療センターの細胞生物学の教授であるライトと彼の医師はこの病気を激しく戦った。しかし、治療の十年後、彼はオプションを使い果たし始め、ホスピスに見て考えました。

その後、ライトは彼自身の免疫細胞の一部を抽出し、遺伝コードを追加して彼の骨髄腫を認識し、これらの兵器化された細胞を彼の体に再導入して彼の癌を攻撃することによって作られた”生きた薬”の臨床試験に登録した。

2年以上後の今日、ライトは多発性骨髄腫の証拠を示さず、彼の研究に戻り、自分自身が治癒したと考えています。さらに慎重に彼のケースを”持続的な完全な応答”と呼んでいる彼の医師でさえ、”治療法”はあまりにも強い言葉ではないかもしれないと考え始めています。

「ウッディは本当に治癒するかもしれないと思います」と、フィラデルフィアのペンシルベニア大学の骨髄腫免疫療法のディレクターであり、ライトが参加した研究の結果を報告した2017年12月の要約の主著者であるAdam D.Cohen博士は述べています。「私たちは骨髄腫の治療において新たな段階に入っています。私はこのような高い応答率を持っていたので、多くのフェーズ1骨髄腫の研究があった別の時間を覚えていることはできません。”

骨髄腫への移行

キメラ抗原受容体（CAR）-T細胞療法は、Wrightが持っていた治療など、最初は他の血液癌で使用するために開発され、特定のタイプのリンパ腫異なった抗原を確認し、戦うために設計される合わせた版は多発性骨髄腫と患者を扱う試験から来る最も有望なデータのいくつかが他の敵意で、試他のチームは、化学療法剤を骨髄標的化免疫細胞にリンクさせる薬剤を設計している。また、骨髄腫の前駆体を有する一部の患者では、他の最近の標的治療法を使用して、それらが病気になるのを防ぐ試みが行われています。

多発性骨髄腫におけるCAR-T細胞療法に対する奏効率は驚異的です: 12月の米国血液学会（ASH）の2017年次総会で、研究者らは、フォローアップの中央値40週間で、評価可能な患者18人のうち17人が客観的な反応を達成し、腫瘍が少そのグループには、がんがほぼまたは完全に排除されたことを意味する完全な反応を経験した10人が含まれていました。: 敏感な検出技術は、100,000の正常な骨髄細胞ごとに骨髄腫細胞の痕跡だけを明らかにした—驚くべき発見は、研究の患者が登録する前に平均7回の前治療を受けていたことを考慮すると、驚くべき発見である。

今のところ、この画期的な治療は臨床試験でのみ提供されており、主に多くの治療後に疾患が再発した患者に提供されています。例えば、Wrightは、CAR-T細胞試験に登録する前に、11のレジメンまたはラインの治療を試みた。ほとんどの専門家はそれが少なくとも数年離れていることを言うけれどもこの処置が病気の早い段階の患者で使用できるかどうかについての強い議論があります。

多発性骨髄腫は形質細胞の疾患であり、免疫系の重要な部分として抗体を作る骨髄に見られる白血球です。形質細胞の制御されていない成長は、貧血、骨折および骨痛につながり、正常な血液細胞の数を減らし、腎臓および他の器官を損傷し、免疫系を抑制す

多発性骨髄腫の治療は複雑であり、通常、伝統的な化学療法、癌細胞を標的とする非化学療法薬、コルチコステロイド、およびそれを許容できる患者これらの処置の厳密な組合せそしてタイミングは患者から患者に変わります。しかし、過去数十年の間に生存期間と生活の質が大幅に進歩したとしても、多発性骨髄腫は決定的な治療法がない病気のままです。

この疾患に対する他の治療法と比較して、CAR-T細胞は別の動物であり、生きている薬物である。手順は、彼または彼女自身の癌、嵐によって腫瘍学の世界を取っている免疫療法と呼ばれる大きな分野の一部と戦うために患者の免疫系を適応させ CAR-T細胞の治療は、数ヶ月または数年の治療を経て患者を引きずるのではなく、わずか数週間かかります—その後、修飾されたT細胞は体内で分裂し続この戦略は、以前は選択肢がなかった患者に耐久性のある治療法の可能性を提供します。

薬物ではなくレジメン

CAR-T細胞治療は、薬物よりもレジメンとしてより正確に記述することができます。この技術は、患者のt細胞、リンパ球の一種、または白血球を参加させる。リンパ球は伝染性か悪性の細胞の表面のマーカーの認識によって侵入の細菌およびウイルスを識別し、覚えています。遺伝子改変により、T細胞は特定のタイプの癌に関連するマーカーを認識することができる。多発性骨髄腫患者で標的とされるマーカーは、ＢＣＭＡ、またはＢ細胞成熟抗原と呼ばれる。

医師は患者の血液細胞を採取し、白血球を分離し、エイズを引き起こすウイルスである高度に改変されたHIVを使用して、患者のT細胞を作る遺伝子ウイルスは患者にHIVかAIDSを送信できませんが、新しいコーディングのための理想的な伝達システムです。それは、HIVが通常、それ自身のDNAを挿入することによって細胞に感染し、複製することができるからです。そして、HIVは通常、特定の受容体を認識することによってT細胞に感染し、他の細胞はそのままにします。

新しいコードを挿入することにより、ウイルスはT細胞受容体をキメラ、または患者の遺伝コードとそれ自身の混合物に変え、特定のマーカーまたは抗原（この場合はBCMA）で標識された癌細胞を見つけて殺すようにプログラムされた。

白血病およびリンパ腫の治療のために昨年承認されたCAR-T細胞レジメンは、CD19と呼ばれる抗原マーカーを標的とした。多発性骨髄腫の研究は、BCMAが疾患を発症するほとんどの患者で発現されるが、通常は非血球または健康なB細胞では発現されないため、BCMAを標的とする。それはよい処置ターゲットを作ります:CAR-T細胞は骨髄腫の細胞を殺し、大抵健康な細胞を単独で残します。

生薬を生産するために、リンパ球（T細胞を含む）を回転させる透析様の機械を通して全血を採取し、残りの血液成分を患者に戻すことによってT細胞収集された細胞は、ＢＣＭＡを認識するＴ細胞受容体の部分をコードする遺伝子で（ＨＩＶまたは他の技術を使用して）トランスフェクトされる。その後、これらの編集されたCAR-T細胞は、実験室で数億に拡大されます。その間、患者は通常化学療法と新しい細胞のための部屋を作るある正常なリンパ球と共に異常な骨髄腫の細胞のほとんどを、根絶するために扱われ

最後に、CAR-T細胞は患者の循環系に注入されます。すべてがうまくいけば、彼らは前進する軍隊に増殖し、細胞膜を破裂させて患者を寛解させることによってすべての癌性形質細胞を取り出す。 CAR-T細胞は、数年後の循環で検出することができます。

ある意味、CAR-T細胞治療は、細胞療法、遺伝子療法、免疫療法を1つのパッケージにまとめたものです。専門家は、これまでのすべての医薬品からの根本的な出発を表していると言います。

課題は残っています：CAR-T細胞レジメンは非常に複雑であり、各治療には数十万ドルの費用がかかります。研究者はこれを骨髄腫の処置の広まった、標準的な部分にする方法を不確実に残ります。

また、兵器化されたT細胞を導入すると、多くの癌細胞が一度に死滅し、T細胞自身とともに炎症を引き起こす物質を放出する”サイトカインストーム”を引き起こすことが多い。これは、発熱、さらには生命を脅かす可能性のある低血圧や臓器損傷を含む悲惨なインフルエンザ様の症状につながる可能性があります。

ASHで発表された21人の患者試験の結果は、参加者の71％がサイトカイン放出症候群を経験し、ほとんどの場合軽度または中等度であったことを示した。さらに、86％が深刻な好中球減少症（感染につながる可能性のある血球数の問題）、57％、深刻な貧血（赤血球数が低い）、43％、深刻な血小板減少症（血小板レベルが低い）、21％、神経毒性（脳または神経系への損傷）を経験した。

原理の証明を超えて

これらの欠点にもかかわらず、CAR-T細胞レジメンは多くの癌タイプで試験されています。多発性骨髄腫を標的とした研究は、メリーランド州ベセスダの国立衛生研究所、ニューヨーク市のメモリアル-スローン-ケタリング癌センター（MSKCC）、およびフィラデルフィアのペンシルバニア大学を中心としている。しかし、米国、カナダ、ヨーロッパの他の多くのがんセンターがこれらの研究に協力し、患者を受け入れています。研究者は、操作されたT細胞が一部の患者では辛抱するが、他の患者では辛抱しない理由を理解するために、より多くの患者でアプローチをテストした「現在、適切な患者にはさらに多くの試験が利用可能です」とCohen氏は言います。

「我々には原理の証明がある」とMSKの骨髄腫サービス責任者であるC.Ola Landgren、Md、Ph.D.は述べている。「私の知る限りでは、現在、人間のために開かれた7つの進行中の試験があります。これらの試験の詳細には違いがあります: コンディショニングレジメン（患者が治療前にどのように準備されるか）は異なり、患者集団および投与量は異なる。「ASH会議で発表されたわずか10人の患者を対象とした中国の小さな研究では、CAR-T細胞を用いたBCMA標的骨髄腫治療にCD19標的を追加し、患者はそれを「次のステップは、これらの治療法を病気の経過の早い段階で、以前に1〜4回しか治療を受けていない患者に移行することです」とCohen氏は言います。「それらの患者はより健康であり、彼らのT細胞は打ちのめされていません。それが私たちが行くところです。”

より大きな研究は、CD38やシグナル伝達リンパ球活性化分子F7（SLAMF7）などの他の抗原標的が骨髄腫の治療に有効であるかどうかを調べるだろう、とCohen 抗原はこれらの癌性細胞がリンパ球から生じ、抗体を作り出すのでよいターゲットを作ります;蛋白質で砥石で研ぐ目標とされた薬剤は形質細胞が多くの知られていた蛋白質を表現しないので多くの固体腫瘍のタイプより骨髄腫でより少なく有用です。

他の取り組みは、BCMA標的を探す細胞に毒性薬物をリンクさせています。昨年、ジッピーの名前GSK2857916の抗体薬剤の共役は速い検討のためのFDAそしてヨーロッパの薬代理店によって選ばれました。他の選択肢がほとんどない前処理された患者の第1相試験では、治療は60％の全体的な応答率をもたらし、患者の51％で耐久性のある長い応答をもたらした。研究のスポンサーのGlaxoSmithKlineは急速に単独でそして他の療法と組み合わせられる代理店のより大きい試験を、計画しています。「私は免疫療法が多発性骨髄腫の状況を変えることを保証します」とLarry Anderson、Md、Ph.D.は言います。サウスウェスタン医療センターでライトを治療しました「最終的には、大多数の患者がこれらの治療を受け、それらの患者の多くは治療法のように見える長期寛解を有する可能性があります。”