カロリー制限から遺伝子操作までの多様な戦略は、実験室のモデル生物の寿命を延ばすことが証明されていますが、これらの動物は必ずしも長期の健康を享受しているわけではありません。 （「量か質か」を見て下さいか。「）最終的には、老化を研究する研究者は、人生を延ばす方法だけでなく、加齢に関連する病気や身体の衰えを防ぐ方法を学ばなければなりません。
「目標は、寿命ではなく、健康寿命を延ばすことです」とRossi氏は言います。 “あなたの健康が生きていることがもはや楽しいことではないという点まで減少した場合、本当に古い生活についての楽しいことは何もありません。”
ダメージコントロール
DNAが複製されると、プロセスに関与する細胞機械は間違いを犯し、DNA配列の変化につながります。 活性酸素種（ROS）やUV放射などの変異原もDNAに損傷を与える可能性があります。 ほとんどの場合、DNA修復メカニズムは損傷を修正しますが、エラーがスリップし、生物の年齢として蓄積します。 老化はまた、DNA修復機械の劣化に関連しており、より古い生物では永久的なエラーがより一般的になることを可能にしている。
©TAMI TOLPAOnce DNAが損傷しすぎて、細胞が自殺するか、または複製されていない状態になり、老化と呼ばれるプロセスになります。 細胞の喪失は、組織の萎縮および機能不全につながる可能性がある。 そして、老化細胞は、主に休眠しているが、アテローム性動脈硬化症および他の老化関連疾患に寄与すると考えられる炎症性サイトカインを分泌する さらに、典型的にはゲノムの安定化を助けるDNA足場タンパク質は、細胞分裂の障害、老化の増加、および他の老化関連プロセスに寄与し、年齢とともに変
DNA損傷が老化にどのように寄与するかは正確には不明ですが、損傷と突然変異が癌に寄与することは確かです、とニューヨーク市のAlbert Einstein College of Medicineの遺伝学者、Jan Vijg氏は述べています。 「加齢中のがんリスクのこの指数関数的な増加があるので、それはまったくそうではありません。 . . ゲノムへの損傷の蓄積は、ここでは本当に大きな要因です”と彼は言います。
ヒトの早期老化疾患は、老化プロセスにおけるDNA修復および安定化メカニズムの役割も指摘している。 例えば、ハッチンソン-ギルフォード早老症症候群の人々は、核ラミンと呼ばれる足場タンパク質をコードする遺伝子に変異があり、子供の脱毛、老化した外観、視力の悪化、およびアテローム性動脈硬化症に苦しんでいる。 別の例では、１ ０代の若者として進行した老化の症状を発症するＷｅｒｎｅｒ症候群患者は、ＤＮＡ修復に関与する遺伝子に変異を有する。 （”老化脳に栄養を与える”を参照してください。”)
老化はDNA修復機械の劣化に関連しており、より古い生物では永久的なエラーがより一般的になることを可能にしている。
しかし、正常な成人のDNA損傷がどのように老化につながるかは未解決の問題のままです。 “私たちは美しい次世代の配列決定法を持っており、組織から単離するDNAを配列決定することができます。 しかし、突然変異はランダムであり、細胞ごとに異なるため、それは私たちにはあまり役に立たないでしょう”とVijgは言います。 -Kate Yandell
エピジェネティックシフト
1990年代初頭、ジョンズ-ホプキンス大学のJean—Pierre Issaは、腫瘍細胞だけでなく、さまざまな健康な細胞においても、エピジェネティックなマークが時間の経過とともに変化していることに気づいたとき、結腸癌細胞におけるDNAメチル化の変化を研究していました。 実際、ヒト細胞におけるDNAメチル化のマッピングは、ゲノムのいくつかの領域が年齢とともに過メチル化されることを示しており、他の領域はメチル化の減少を示している。 ヒストン修飾、エピジェネティックマークの別のタイプは、また、いくつかの人間の組織では、年齢とともに変化することが示されています。
©TAMI Tolpathこれらの変化は、複製またはDNA損傷修復のプロセス中のミスによって起こります。 複製中、DNAメチル化およびヒストン修飾は必ずしも完全に再現されるとは限らない。 DNAが損傷すると、修復タンパク質はしばしば損傷した遺伝物質にアクセスして修復するためにエピジェネティックマークを除去しなければならない。 その後、エピジェネティックなマークは省略されたり、誤って置換されたりする可能性があります。
ここでの問題は、これらのエピジェネティックな変化が老化に影響を与えるかどうかです。 “これは私たちが老化したからといって起こるエピフェノメノンですか、それとも実際に老化の症状や病気を引き起こし、寿命を制限していますか？”現在、ペンシルベニア州フィラデルフィアのテンプル大学で癌と老化のエピジェネティクスを研究しているIssa氏は述べています。
エピジェネティックな変化は癌に寄与することが知られており、ヒストン修飾への変化が老化に影響を与えるという動物モデルからの興味深い 例えば、ヒストン脱メチル化酵素を阻害することは、Caenorhabditis elegansの寿命を延長し（Cell Metab,14:161-72,2011）、ヒストンのメチル化に関与するタンパク質の変化は、より長寿命のハエ（PNAS,107:169-74,2010）および虫（Nature,466:383-87,2010）につながる。 同様に、アセチル化を変化させることは、酵母の寿命に影響を与える可能性がある。 （”Weiwei Dang：Epigenetics in Aging”を参照してください。”）Issaは現在、癌のDNAメチル化を調節することができる薬を探しており、いつか老化を遅らせることを期待しています。
しかし、年齢とともにDNAメチル化の変化は一様ではない、と彼は指摘する。 “私たちはいくつかのサイトで獲得し、他のサイトでは失います”とIssa氏は言います。 メチルトランスフェラーゼを単に削除するか、または過剰発現することは、若者のメチル化パターンを要約するには不十分である。 -Kate Yandell
テロメアトラブル
©TAMI TOLPAA特に影響力のある形のDNA損傷は、染色体をキャップし、年齢とともに短縮する反復配列であるテロメアで発生します。 生殖細胞と幹細胞はテロメアを補充するテロメラーゼと呼ばれる酵素を発現するが、ほとんどの細胞のテロメアはDNAポリメラーゼが染色体の末端を完全に複製することができないという事実のために、分裂ごとに縮小する。 テロメアがあまりにも縮小したり、損傷している場合、細胞はアポトーシスを受けるか、老化に入ります。
テロメアの損傷は老化に明らかな影響を与えます。 短いテロメアを有するマウスは、寿命を減少させ、幹細胞および器官機能を減少させたが、そのテロメラーゼが成人期によりゆっくりと増強されるマ ヒトでは、変異テロメラーゼは、臓器機能不全および癌リスクの上昇を伴う障害と関連している（J Clin Invest,123:996-1002,2013）。
近年、研究者らはテロメアがストレス誘発性DNA損傷の標的であることも示している(Nat Comm,3:708,2012)。 「私たちがまだ理解していない理由から、彼らはゲノムの残りの部分よりも外的ストレスに非常に敏感です」と、英国のニューカッスル大学老化研究所の研究者João Passos氏は述べています。
テロメアが損傷すると、修復が困難になります。 それらは二重鎖の壊れ目のための緩い端を間違えることからoverzealous DNA修理蛋白質を防ぐshelterinsと呼出される蛋白質の複合体を募集することによって互い これにより、修復タンパク質が正当なDNA損傷にアクセスするのを防ぐこともできますが、細胞死または老化につながります。
テロメアは、癌から体を保護するために、特にDNA損傷を受けやすい可能性がある、とPassosは示唆している。 それらはストレス因子によって不釣り合いに損傷され、テロメアの損傷がしばしば老化につながるので、発癌物質が存在することを細胞に警告する炭 テロメアは、実際には、ストレスの時に細胞増殖を遮断するDNA損傷センサーである可能性があり、Passos氏は述べています。 老化は癌のリスクを低下させるだけでなく、老化の症状にもつながるので、これは両刃の剣です。 -ケイト-ヤンデル
フォールド
生命は適切なタンパク質機能に依存します。 そして適切な蛋白質機能は適切な蛋白質の折ることについて完全にある。 不格好な蛋白質は頻繁に無用され、細胞の中の他のmisfolded蛋白質とともに群がることができます。 タンパク質のミスフォールディングが老化につながるかどうかはまだ明らかではありませんが、両者が一致することはほとんど避けられない生理的現実であるように見えます。 傷害に侮辱を加えるためには、年齢を進めることはまた折るプロセスを援助する分子シャペロンと普通細胞からの明確なmisfolded蛋白質を助ける保護細
©TAMI TOLPA”大きな未解決の問題は、誤った折り畳まれたタンパク質凝集体の蓄積が老化プロセスの原因または結果であるかどうかです”と、脳内の誤ったフォールドされたタンパク質凝集体の影響を研究しているテキサス大学ヒューストン健康科学センターの神経科学者Claudio Soto氏は述べています。 「この仮説は、体内のすべての細胞に影響を与える誤った折り畳まれたタンパク質凝集体の広範な蓄積があり、それが老化につながる体内の細胞の進行性の機能不全を引き起こす可能性があるということです。”
モデル生物C. elegansは蛋白質のmisfoldingおよび老化に関する鶏または卵の質問に答えるのを助けるかもしれない食欲をそそる糸口をもたらした。 今回、Northwestern Universityの分子生物学者Richard Morimotoたちは、分子シャペロン、ストレス応答転写因子、タンパク質分解酵素を含むワームのプロテオスタシス機構が、動物の3週間の寿命において非常に早い時期に破壊を開始することを明らかにした(PNAS,106:14914-19,2009)。 “興味深いのは、これが成人期に非常に早い時期に起こるということです”と森本氏は言います。 「あなたは大人になってから数日以内にこれらの変化を見ます。”
ソト氏は、タンパク質の折り畳みに関する問題は、老化した体を特徴付ける多数の分子欠陥の中心である可能性があると述べています。 結局のところ、正常なタンパク質の折り畳みは、遺伝子発現、酵素機能、および他の重要な生理学的事象のホストのために必要である。 「これは実際にはさまざまなプロセスを統一することができます」と彼は言います。
そして、もしタンパク質の誤フォールディングが加齢における一種のリンチピンとして作用するのであれば、それを修正することは、加齢に関連した病気や老化そのものを食い止める方法かもしれない、とSotoは付け加えている。 “良いニュースは、それが事実であれば、あなたは本当にこれに介入し、老化プロセスを遅らせることを想像することができるということです。”-Bob Grant
Goldilocksオルガネラ
©TAMI TOLPAThe1950年代に開発された老化のフリーラジカル理論は、活性酸素種（ROS）が世界的な細胞損傷を引き起こすことによって老化を引き起こ ROSの主要な供給源の1つとして、ミトコンドリア、特にこれらの細胞小器官およびそれらのDNAに対するROS損傷もまた、老化において役割を果たすと推 「これは老化の堅牢な理論の1つです」と、イェール大学でミトコンドリアを研究しているGerald Shadel氏は言います。 多くの場合、彼は言う、それは人々が老化の分子と細胞のメカニズムを考えるときに最初に頭に浮かぶものです。 そして、それを支持するいくつかの証拠がありますが、”その概念に対する多くの証拠が今あります。”
1990年代から、モデル生物を研究している科学者たちは、フリーラジカル理論と矛盾する現象を観察しました。 例えば、ROSの産生をブロックする酵素は、マウスの寿命を延長しませんでした; そして、Shadelのグループが2011年に示したように、ミトコンドリアROSをランプアップすることは、酵母における長寿を延長した（Cell Metab、13：668-78、2011）。 「ROSシグナル伝達は正常な生理学にとって重要であるように見えます」とShadel氏は言います。
このような証拠は、ミトコンドリアへの酸化的損傷の新しい見解を形成するのに役立っている。 「損傷がそれほど深刻でなければ、何らかの保護反応があります」と、国立心臓、肺、血液研究所の老化研究者であるToren Finkel氏は述べています。 “あなたを殺さないものはあなたを強くします。”
しかし、オルガネラがどのくらいの損傷を扱うことができるかには限界があり、ミトコンドリアの機能不全は老化に寄与する可能性があります。 マウスの最近の証拠は、ミトコンドリアDNAの突然変異が短縮された寿命と関連していることを示している（Sci Rep、4：6569、2014）。 「代謝から酸化ストレスを受け、DNA損傷を受け、ミトコンドリア機能の低下が私たちを老化させるというこの考えと一致しています」とFinkelは言います。 “私はそれにはまだたくさんあると思います。”
1990年代から、モデル生物を研究している科学者たちは、フリーラジカル理論と矛盾する現象を観察しました。
Shadelは、老化におけるミトコンドリアの役割は、ROSやDNA損傷に限定されない可能性が高いと述べています。 細胞小器官の代謝、炎症、および核DNAのエピジェネティックな調節における広範な関与を考えると、Shadelは言う、”私は彼らが私たちが老化に関与してきた Kerry Grens
幹細胞
健康な成人は、24時間ごとに循環から除去された同じ数を置き換えるために、毎日約200億個の新しい赤血球を生産しています。 しかし、血液細胞産生の速度は年齢とともに低下する。 この理由やその他の理由から、65歳以上の人の約10％が貧血です。 科学者たちは現在、造血幹細胞（Hsc）および他の幹細胞集団が年齢とともに再生能力の低下を示す方法に注目しています。 （”In Old Blood,”The Scientist,August2014を参照してください。)
“異なる組織のこれらの自己再生細胞がなぜ機能しなくなるのかは少し謎です”と、ノースカロライナ大学チャペルヒル医学部の遺伝学者Norman Sharpless氏は述べてい 「細胞レベルでの分子老化の性質は完全には知られていません。”
©TAMI TOLPAWhile HSCsは長期間休止状態または静止状態のままであり、DNA損傷に対して脆弱です。 そして、マウスHscにおけるこれらの休眠期間中、DNA損傷応答および修復経路は弱まる、HarvardのDerrick Rossiらは最近報告した（Cell Stem Cell、15：37-50、2014）。 DNA損傷修復のためのこの減少した容量は、有害な変異が残ることができます。 「私たちが見つけたのは、ソファでの贅沢な生活は、ソファの人間に永遠に費やされた人生と同じくらいHSCの健康に有害であるということです」とRossi
研究者はまた、DNAメチル化の遺伝子座特異的変化などのエピジェネティックな変化を、年齢とともに幹細胞の再生能力の低下に関連させています。 また、幹細胞のニッチと呼ばれる幹細胞が分裂して分化する環境の年齢に関連した変化も、幹細胞の老化に寄与する可能性があります。 例えば、ドイツのウルム大学のHartmut Geigerと彼の同僚が2012で示したように、支持ニッチ細胞の年齢に関連した変化は造血前駆細胞集団に影響を与える: 若い微小環境は、老化したものと比較して、より均質な細胞群を促進した（PLOS ONE、doi：10.1371/journal.ポネ0042080, 2012).
幹細胞が年齢とともに減速する理由と方法は正確にはまだ謎です。 “誰もが好きな理論を持っている、”Sharpless氏は述べていますが、”それは未解決の質問のようなものです。-Tracy Vence
Cell talk
幹細胞やその他の損傷や衰退を受けた細胞は、単独では老化しません。 研究者は、老化のいくつかのプロセスが血液中を循環する調節因子の放出に影響を与えることを見出している。 Scripps Research InstituteのPaul Robbins氏は、「一度は、誰もが、細胞が古くなって死ぬと思っていました」と述べています。 “しかし、細胞は単に死ぬ以上のことをします。 彼らは否定的なことをし、彼らは持続します。”
©TAMI TOLPAOneこのようなレギュレータは、哺乳類の胚の前後方向を設定し、測定可能に年齢とともに減少する遺伝子発現パターンを制御する成長分化因子11（GDF11）で 最近、Harvard Medical Schoolの研究者チームは、老化における血液媒介因子の役割を調査するために、parabiosisと呼ばれる古典的な手法である老いも若きものマウスに外科的 Amy Wagers、Richard Leeらは、若い血液が古いマウスの心臓、脳、骨格筋の失われた機能を回復させることができ、これらの効果は古いマウスをGDF11で処理することによ, 344:630-34; 344:649-52, 2014).
研究者らは現在、循環するGDF11の発生源を特定し、老化した組織を改造するメカニズムを理解するために取り組んでいます。 もう一つの重要な質問は、「これが哺乳類全体でどれほど一貫しているか」ということです」とLee氏は言います。「
チームは、GDF11レベルを調べるために、さまざまな年齢の哺乳類、「猫から牛まで」および他の家畜から血液サンプルを収集しているとLee氏は述べています。 彼らはまた、GDF11レベルと老化関連疾患との関連性をテストするために、ヒトのタンパク質を測定するためのより敏感な方法を開発することを望
他の科学者たちは、老化の原動力として、炎症の中心的活性化因子である転写因子NF-κ bに焦点を当てています。 NF-κ Bの過剰活性化は、老化細胞が炎症を刺激し、身体の遠く離れた部分でさえ、さらに変性を引き起こすサイトカインを放出させる可能性がある。 「NF-κ Bを活性化するほとんどのものがあれば、それを減らすと老化が改善されるようです」とRobbins氏は言います。 彼と彼の同僚は、NF-κ Bを阻害すると、DNA修復欠損のために時期尚早に老化するマウスで細胞老化を食い止めることができることを実証した（J Clin Invest、122：2601-12、2012）。 「細胞内で起こっていることの寄与と、その細胞が分泌するものが遠くの細胞に影響を与えることの寄与を理解できるかどうかを確認する」と彼は言 -Molly Sharlach
訂正（3月2日）：この話は、Norman Sharplessを臨床遺伝学者ではなく遺伝学者として正しく識別するために更新されました。 科学者は誤りを後悔する。
