Organolithium reagent

organolithium reagentのC-Li結合は高度に分極しています。 その結果、炭素は結合中の電子密度の大部分を引き付け、カルバニオンに似ている。 したがって、有機リチウム試薬は強く塩基性で求核性である。 合成における有機リチウム試薬の最も一般的な用途には、求核剤としての使用、脱プロトン化のための強塩基、重合のための開始剤、および他の有機金属化合物の調製のための出発物質が含まれる。

求核剤として

カルボリチウム化反応edit

求核剤として、有機リチウム試薬はカルボリチウム化反応を起こし、炭素-炭素二重結合または三重結合を横切って炭素-リチウム結合が付加し、新しい有機リチウム種を形成する。 この反応は、有機リチウム化合物の最も広く用いられている反応である。 カルボリチウム化はアニオン重合プロセスにおいて重要であり、n-ブチルリチウムはスチレン、ブタジエン、またはイソプレンまたはそれらの混合物の重合を開始する触媒として使用される。

この反応性を利用するもう一つの用途は、分子内炭素化による炭素環式および複素環式化合物の形成である。 アニオン環化の一形態として、分子内炭素化反応はラジカル環化よりもいくつかの利点がある。 第一に、生成物環状有機リチウム種が求電子剤と反応することが可能であるが、対応する構造のラジカル中間体を捕捉することはしばしば困難である。 第二に、アニオン環化は、特に5-ヘキセニルリチウムの場合には、ラジカル環化よりも多くの場合、より位置および立体特異的である。 分子内カルボリチウム化は、アルキル-、ビニルリチウムを三重結合およびモノ-アルキル置換二重結合に添加することを可能にする。 5員環が形成されている場合、アリルリチウムもまた付加を受けることができる。 分子内カルボリチウム化の限界には、中間環状有機リチウム種がしばしば環開口を受ける傾向があるため、3員環または4員環を形成することの難しさが含まれる。 以下は分子内炭素化反応の一例である。 リチウム-ハロゲン交換に由来するリチウム種は、5-エキソ-トリグ環閉鎖を介してビニルリチウムを形成するために環化した。 ビニルリチウム種はさらに求電子剤と反応し、官能化シクロペンチリデン化合物を生成する。

カルボニル化合物への添加edit

求核性有機リチウム試薬は、求求性カルボニル二重結合に加えて炭素-炭素結合を形成することができる。 それらはアルデヒドおよびケトンとアルコールを作り出すために反応してもいいです。 この添加は主に極性添加を介して進行し,求核性有機リチウム種が赤道方向から攻撃し,軸方向アルコールを生成する。 Liclo4などのリチウム塩の添加は、反応の立体選択性を改善することができる。

ケトンが立体的に阻害されると、グリニャール試薬を使用すると、付加の代わりにカルボニル基の還元につながることが多い。 しかし、アルキルリチウム試薬はケトンを還元する可能性が低く、置換アルコールを合成するために使用することができる。 以下は、第三級アルコールを生成するためのアダマントンへのエチルリチウム添加の例である。

有機リチウム試薬は、カルボン酸と反応してケトンを形成する能力において、グリニャール試薬よりも優れている。 この反応は、有機リチウム試薬の添加量を慎重に制御するか、塩化トリメチルシリルを用いて過剰なリチウム試薬をクエンチすることによって最適化することができる。 ケトンを合成するより一般的な方法は、ウェインレブアミド(N-メトキシ-N-メチルアミド)に有機リチウム試薬を添加することである。 この反応は、有機リチウム試薬が過剰に使用されると、n-メトキシ酸素とカルボニル酸素との間のリチウムイオンのキレート化のためにケトンを提供し、酸性ワークアップ時に崩壊する四面体中間体を形成する。

有機リチウム試薬はまた、二酸化炭素と反応して、ワークアップ後にカルボン酸を形成する。

エノン基質の場合、求核付加の二つの部位(カルボニル炭素への1,2付加またはβ炭素への1,4共役付加)が可能であるが、最も反応性の高い有機リチウム種は1,2付加を好むが、有機リチウム試薬を共役付加を受けるように推進する方法はいくつかある。 第一に、1,4付加体はより熱力学的に有利な種である可能性が高いので、共役付加は、特にリチウム求核剤が弱く、1,2付加が可逆的である場合に、平衡化(二つの生成物の異性化)によって達成することができる。 第二に、反応にドナー配位子を添加すると、1,4共役付加を好むヘテロ原子安定化リチウム種が形成される。 一実施例では、低レベルのHMPAの溶媒への添加は、1,4の添加に有利である。 ドナー配位子が存在しない場合,リチウムカチオンは酸素原子に密接に配位しているが,リチウムカチオンがHMPAによって溶媒和されると,カルボニル酸素とリチウムイオン間の配位は弱まる。 この方法は、一般的にアルキル-およびアリルリチウム試薬の位置選択性に影響を与えるために使用することはできません。

有機リチウム試薬は、多くの場合、キラル配位子の存在下で、カルボニルおよびその誘導体へのエナンチオ選択的求核付加を行うことができる。 この反応性は、医薬化合物の工業的合成に広く適用されている。 一例は、強力なHIV逆転写酵素阻害剤であるEfavirenzのMerckおよびDupont合成である。 アセチル化リチウムをプロキラルケトンに添加してキラルアルコール生成物を生成する。 活性反応中間体の構造は、溶液状態におけるNMR分光法研究および固体状態のx線結晶学によって立方2:2四量体であることを決定した。

SN2型反応edit

有機リチウム試薬は求核剤として機能し、アルキルまたはアリルハライドとSN2型反応を行うことができる。それらはアルキル化においてグリニャール反応よりも反応性が高いと考えられているが、ラジカル反応や金属-ハロゲン交換などの競合する副反応のためにその使用は依然として制限されている。 アルキル化に使用されるほとんどの有機リチウム試薬は、ヘテロ原子安定化、アリール-またはアリールリチウム試薬のように、より安定化され、塩基性が低く、凝集性が低い。 HMPAは反応速度と生成物収率を増加させることが示されており,アリルリチウム試薬の反応性はしばしばカリウムアルコキシドの添加によって増強される。 有機リチウム試薬はまた、エポキシドを用いて求核攻撃を行い、アルコールを形成することもできる。

as baseEdit

有機リチウム試薬は幅広い塩基度を提供します。 3つの弱い電子供与性アルキル基を持つtert-ブチルリチウムは、市販されている最も強い塩基である(pKa=53)。 その結果、-OH、-NHおよび-SH上の酸性プロトンは、しばしば有機リチウム試薬の存在下で保護される。 一般的に使用されるリチウム塩基には、n-ブチルリチウムやリチウムジアルキルアミド(Linr2)などのアルキルリチウム種がある。 リチウムジイソプロピルアミド(LDA)やリチウムビス(トリメチルシリル)アミド(Lihmds)のようなかさばるR基を持つ試薬は,しばしば求核付加のために立体的に妨げられ,脱プロトン化に対してより選択的である。 リチウムジアルキルアミド(Linr2)は、エノラート形成およびアルドール反応に広く使用されている。 これらの塩基の反応性および選択性は、溶媒および他の対イオンによっても影響される。

MetalationEdit

有機リチウム試薬によるメタレーションは、リチウム化またはリチウム-水素交換とも呼ばれ、有機リチウム試薬、最も一般的にはアルキルリチウムがプロトンを抽象化し、新しい有機リチウム種を形成するときに達成される。

R−H+R’Li≤RLi+R’H{\displaystyle{\ce{R-H+R’Li->RLi+R’H}}{\displaystyle{\ce{R-H+R’Li->RLi+R’H}}}}}

{\化学式{\ce{R-H+R'Li-RLi+R'H}}}{\ce{R-H+R'Li+R'H}}}}}}

(1)

一般的なメタレーション試薬はブチルリチウムである。 tert-ブチルリチウムとsec-ブチルリチウムは一般に反応性が高く、n-ブチルリチウムよりも選択性が高いが、高価で取り扱いが困難である。 メタレーションは、汎用性の高い有機リチウム試薬を調製する一般的な方法です。 メタレーションの位置は、主にC-H結合の酸性度によって制御される。 リチウム化はアニオンの電子密度を安定化するのに優れているので、電子吸引基に対するα位でしばしば起こる。 芳香族化合物および複素環上の指向基は、メタレーションの位置選択的サイトを提供します; 有向オルトメタレーションはメタレーション反応の重要なクラスである。 金属化スルホン、アシル基およびα-金属化アミドは、化学合成において重要な中間体である。 アリルエーテルとアルキルリチウムまたはLDAとのメタレーションは、酸素にアニオンαを形成し、2,3-ウィッティグ転位に進行することができる。 TMEDAやHMPAのようなドナー配位子の添加は、メタレーション速度を増加させ、基質範囲を広げることができる。 キラルな有機リチウム試薬は、不斉メタレーションを介してアクセスすることができます。

有向オルトメタレーションは、位置特異的置換芳香族化合物の合成において重要なツールである。 求電子剤による中間リチウム種のリチウム化およびその後の消光へのこのアプローチは、その高い位置選択性のために求電子芳香族置換よりも優れていることが多い。 この反応は、α位の有機リチウム試薬による芳香環上の直接メタレーション基(DMG)への脱プロトン化によって進行する。 DMGはルイス塩基性のヘテロ原子を含む官能基であることが多く、ルイス酸性リチウムカチオンに配位することができる。 これは錯体誘起近接効果を発生させ,α位で脱プロトン化を指示して求電子剤とさらに反応するアリルリチウム種を形成する。 最も効果的なDmgのいくつかは、アミド、カルバメート、スルホンおよびスルホンアミドである。 それらは、芳香環上のα-プロトンの酸性度を増加させる強い電子吸引性基である。 二つのDmgの存在下では、メタレーションはしばしばより強い指向性グループに起こるが、混合生成物も観察される。 酸性プロトンを含む多くの複素環もオルトメタレーションを受けることができる。 しかし、電子の乏しい複素環については、アルキルリチウムが脱プロトン化ではなく電子の少ない複素環に添加することが観察されているため、LDAのようなリチウムアミドベースが一般的に使用されている。 フェロセンのような特定の遷移金属-アレーン錯体では、遷移金属はアレーンから電子密度を引き付け、芳香族プロトンをより酸性にし、オルトメタレーションの準備ができている。

SuperbasesEdit
主な記事:Superbase

アルキルリチウムにカリウムアルコキシドを添加すると、有機リチウム種の塩基性が大幅に増加します。 最も一般的な”スーパーベース”は、ブチルリチウムにKOtBuを添加することによって形成することができ、しばしば”LiCKOR”試薬と略される。 これらの「超塩基」は、反応性が高く、しばしば立体選択的な試薬である。 以下の例では、LiCKOR塩基はメタレーションとその後のリチウム-メタロイド交換によって立体特異的クロチルボロン酸種を生成する。

不斉金属化編集

エナンチオエンリッチ有機リチウム種は、プロキラル基質の不斉メタレーションによって得ることができる。 不斉誘導には、(-)-スパルテインのようなキラル配位子の存在が必要である。 キラルリチウム種のエナンチオマー比は脱プロトン化速度の違いによって影響されることが多い。 以下の例では、N-Boc-N-ベンジルアミンを(-)-スパルテインの存在下でn-ブチルリチウムで処理すると、高いエナンチオマー過剰量の生成物の一つのエナンチオマーが得られる。 トリメチルチンクロリドによるトランスメタレーションは、反対のエナンチオマーを与える。

エノラートの形成edit

エノラートのリチウムエノラートは、有機リチウム種によってカルボニル基にC-H結合αを脱プロトン化することによって形成される。 リチウムエノラートは、アルドール縮合やアルキル化などの炭素-炭素結合形成反応における求核剤として広く使用されている。 それらはまた、シリルエノールエーテルの形成における重要な中間体でもある。

エノラート酸リチウムの生成は、カルボニル基に対する比較的酸性のプロトンα(DMSOではpK=20-28)が有機リチウム塩基と反応する酸-塩基反応として一般化することができる。 一般に、強い、非求核性塩基、特に、LD A、LihmdsおよびLitmpなどのリチウムアミドが使用される。 THFおよびDMSOは、エノラートリチウム反応において一般的な溶媒である。

エノラート形成の立体化学とメカニズムは、化学界で多くの関心を集めています。 エノラートの立体化学の結果には、立体効果、溶媒、極性添加剤、有機リチウム塩基の種類など、多くの要因が影響します。 リチウムエノラートの立体化学における選択性を説明し予測するために使用される多くのモデルの中には、アイルランドモデルがある。

この仮定では、単量体LDAはカルボニル基質と反応し、環状Zimmerman-Traxler型遷移状態を形成する。 (E)-エノラートは,(Z)-エノラート遷移状態における好ましくないsyn-ペンタン相互作用のために好ましい。

hmpaやDMPUなどの極性添加剤の添加は、(Z)エノラートの形成に有利である。 アイルランドモデルは、これらのドナー配位子がリチウムカチオンに配位し、その結果、カルボニル酸素とリチウム相互作用が減少し、遷移状態は六員椅子ほど緊密に結合していないと主張している。 (Z)エノラートの割合はまた、嵩高い側鎖を有するリチウム塩基(LiHMDSなど)が使用される場合に増加する。 しかし、これらの添加剤が立体選択性をどのように逆転させるかのメカニズムはまだ議論されている。

リチウム種が遷移状態の単量体として描かれているため、アイルランドモデルにはいくつかの課題がありました。 実際には、リチウムエノラートの溶液中には様々なリチウム凝集体が観察されることが多く、特定の基質、溶媒および反応条件によっては、溶液中の実際の反応種である凝集体を決定することは困難である可能性がある。

: Metal-halogen exchange § Lithium-halogen exchange

Lithium-halogen exchange involves heteroatom exchange between an organohalide and organolithium species.

R-Li+R’-X≤R−X+R’-Li{\displaystyle{\ce{R−Li+R’-X->R−X+R’-Li}}{\displaystyle{\ce{r-Li+R’-X->R-X+R’-Li}}}}}

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(2)

リチウム-ハロゲン交換は新しい有機リチウム試薬の調製に非常に有用である。 リチウム-ハロゲン交換の応用をParham環化によって示した。

TransmetalationEdit

有機リチウム試薬は、トランスメタレーションによって他の有機金属化合物を調製するためにしばしば使用される。 有機リチウム試薬を適切な求電子剤と反応させることにより、有機銅化合物、有機スズ化合物、有機ケイ素化合物、有機ボロン化合物、有機リン化合物、有機セリウム化合物および有機硫黄化合物を調製することが多い。

R − M + n- BuLi ⟶ R − Li + n- BuM {\displaystyle {\ce {R-M}}+{\textit {n-}}{\ce {BuLi -> {R-Li}+}}\ {\textit {n-}}{\ce {BuM}}}

{\displaystyle {\ce {R-M}}+{\textit {n-}}{\ce {BuLi - {R-Li}+}}\ {\textit {n-}}{\ce {BuM}}}

(3)

Common types of transmetalation include Li/Sn, Li/Hg, and Li/Te exchange, 低温で速いかどれが。 Li/Sn交換の利点は、得られたn-Bu3Sn副生成物がアルキルリチウム試薬に反応しないため、トリアルキルスタナン前駆体が副反応をほとんど受けないことである。 次の例では、末端アルキンのヒドロスタニル化によって得られたビニルスタナンは、n-BuLiとのトランスメタレーションによってビニルリチウムを形成する。

オルガノリチウムは、亜鉛塩とのトランスメタレーションを介してオルガノ亜鉛化合物を調製するためにも使用することができる。

アルキルリチウム種をハロゲン化銅(I)と反応させることにより、ジオルガノクプラートリチウムを形成することができる。 結果として得られる有機銅化合物は、一般に、有機リチウム試薬またはグリニャール試薬よりもアルデヒドおよびケトンに対して反応性が低い。



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