Behandling Av Akutt Takrolimustoksisitet Med Fenytoin Hos Transplanterte Faste Organer

Sammendrag

farmakokinetikken til takrolimus påvirkes av mange faktorer, inkludert genetisk variasjon, akutte infeksjoner, leverdysfunksjon og interagerende medisiner, som kan resultere i forhøyede konsentrasjoner. Den mest hensiktsmessige behandlingen av akutt takrolimustoksisitet er ikke definert, selv om det foreligger kasusrapporter som beskriver terapeutisk bruk av enzyminduktorer for å øke takrolimusmetabolismen og redusere konsentrasjonen. Vi rapporterer om bruk av fenytoin for å bidra til å redusere takrolimuskonsentrasjonene i en case-serie med fire mottakere av solide organtransplantasjoner med akutt, symptomatisk takrolimustoksisitet med forhøyet serumkreatinin, kalium og takrolimus bunnkonsentrasjoner større enn 30 ng/mL. Alle fire pasientene hadde de potensielle årsaksmidlene stoppet eller midlertidig holdt og ble gitt 300 til 400 mg/dag fenytoin i to til tre dager. Innen tre dager etter oppstart av fenytoin hadde alle fire pasientene en reduksjon i takrolimuskonsentrasjonen til mindre enn 15 ng / mL, en tilbakevending til eller nær baseline kreatininkonsentrasjon og mangel på fenytoinrelaterte bivirkninger. Fenytoin synes derfor å være et trygt og potensielt gunstig behandlingsalternativ hos pasienter med symptomatisk takrolimustoksisitet.

1. Innledning

i solid organtransplantasjon har takrolimus (FK506) dukket opp som ryggraden i de fleste immunsuppressive regimer . Takrolimus utøver sin immunsuppressive effekt ved binding til immunofilin fk506-bindingsproteinet (FKBP12), og danner et kompleks som hemmer kalsinevrinindusert defosforylering av transkripsjonsfaktoren, nukleær faktor for aktiverte t-celler (NFAT). Dette resulterer i suppresjon av interleukin-2 (IL-2) transkripsjon og hemming Av t-celle-medierte handlinger. Monitorering av takrolimuskonsentrasjoner er nødvendig på grunn av den smale terapeutiske indeksen for å opprettholde en balanse mellom under-immunsuppresjon og påfølgende avstøtningsrisiko med over-immunsuppresjon og risiko for toksisitet.

Det Er Betydelig variasjon i den farmakokinetiske profilen til takrolimus, noe som til tider medfører utfordringer med å opprettholde terapeutiske konsentrasjoner. Flere faktorer påvirker farmakokinetikken til takrolimus, inkludert pasientens alder eller kjønn, nedsatt leverfunksjon og genetiske avvik i cytokrom P450 (CYP) enzymer og/eller p-glykoproteinuttrykk . Takrolimus metaboliseres i stor grad AV CYP3A4-isoenzymet, DET mest omfattende AV CYP-enzymene, og utgjør omtrent en tredjedel AV CYP-enzymene som finnes i tarmslimhinnen og leveren . Det er også et substrat Av p-glykoprotein (PGP) transportsystem. Som substrat for disse systemene er takrolimus utsatt for en rekke legemiddelinteraksjoner. CYP3A4 / PGP-hemmere kan øke takrolimuskonsentrasjonen, noe som resulterer i potensielt toksiske konsentrasjoner og alvorlige bivirkninger som nevro – eller nefrotoksisitet, mens induktorer kan redusere takrolimuskonsentrasjonen som resulterer i suboptimal immunsuppresjon og en forhøyet risiko for avstøting.

Det Foreligger Lite data på behandling av akutt takrolimustoksisitet, selv om bruk av enzyminduktorer for å øke metabolismen og lavere konsentrasjoner er beskrevet . Fenytoin er en vanlig antiepileptisk og en potent enzyminduktor. Her rapporterer vi om bruk av fenytoin for å håndtere fire tilfeller av akutt takrolimustoksisitet, selv fremkalt av legemiddelinteraksjoner, som krever umiddelbar reduksjon av takrolimuskonsentrasjonene.

2. Pasient 1

en 53 år gammel hvit mann ble innlagt for akutt nyreskade og hyperkalemi 21 måneder etter levertransplantasjon for hepatitt c. Han hadde en tidligere medisinsk historie med humant immunsviktvirus (HIV), tilbakevendende hepatitt C etter transplantasjon (grad 2, stadium 2) og stadium 3 kronisk nyresykdom (CKD). Omtrent 2 uker før opptak ble han omgjort som en poliklinisk til en proteasehemmer (atazanavir) basert høyaktiv antiretroviral terapi (HAART) regime. Han presenterte klinikken med kvalme, oppkast, et serumkreatinin (SCr) på 6,3 mg/dL (baseline 1.7 mg/dL), kalium på 6,7 mEq / L og ET bunnnivå PÅ FK > 30 ng / mL. Han ble senere innlagt for hydrering, behandling av hyperkalemi, og telemetri overvåking. Til tross for administrering av natriumpolystyren, hydrering og tilbakeholdelse av takrolimus og HAART på sykehus dag 2, forble SCr på 6,2 mg/dl, kalium var 6 mEq/L, OG FARMAKOKINETIKKEN var >30 ng/mL. På grunn av omfanget av nedsatt nyrefunksjon, mangel på kunnskap om nøyaktig kvantitativt FK-nivå og uforutsigbarhet av takrolimusclearance ved bruk av atazanavir, ble det besluttet å initiere fenytoin som et middel for å indusere legemiddelmetabolisme. Fenytoin ble administrert oralt i en dose på 200 mg to ganger daglig. FK-konsentrasjonen ble redusert til 22,3 ng/mL dagen etter oppstart av fenytoin og deretter til 11,7 ng / mL neste dag. Fenytoin ble videreført i 3 dager, og pasienten ble utladet 3 dager etter opptak Med En SCr på 3,9 mg / dL og kaliumnivå innenfor normalt område. HAART-terapi ble gjeninnført ved utskrivning og ved poliklinisk besøk 2 dager senere ble takrolimus gjenopptatt. SCr returnerte til slutt til nær baseline ved 1 uke etter utslipp, og har holdt seg stabil siden.

3. Pasient 2

en 57 år Gammel Afroamerikansk kvinne hadde gjennomgått hjertetransplantasjon sekundært til noniskemisk kardiomyopati, med en retransplantasjon sekundært til hyperakutt avvisning innen 48 timer. Hennes postoperative forløp ble ytterligere komplisert ved utvikling av tilbakevendende candida sternal sårinfeksjon som krever langvarig antibiotikabehandling og soppdrepende behandling og intermitterende sårvac-påføring. Hun ble innlagt 9 måneder etter transplantasjon med feber, brystsmerter og kvalme to uker etter å ha blitt tømt på flukonazol 400 mg daglig. Det ble fastslått at pasienten tok feil mengde takrolimus som poliklinisk, da Hun ble innlagt med En SCr på 7,3 mg/dL (baseline 1 mg / dl), kalium på 6,2 mEq/L og FK bunnnivå på >30 ng/mL. Til tross for å redusere flukonazol og holde takrolimus ved ankomst, var SCr-og FK-nivåene henholdsvis 7,4 mg/dL og >30 ng/mL neste dag. Fenytoin ble derfor initiert med en dose på 200 mg to ganger daglig dagen etter inntak og fortsatte i 2 dager. I de påfølgende dagene falt FK-nivået fra >30 til 22,3, 10,6 og 4,1, Mens SCr gikk ned til 2,6. Takrolimus ble gjenopptatt 6 dager etter inntak, Og SCr gikk videre ned til baseline med 10 dager. Nyrefunksjonen forble stabil i omtrent 7 måneder etter innleggelse til pasienten utløp under innleggelse på grunn av hjertestans.

4. Pasient 3

en 70 år gammel mann gjennomgikk kombinert hjerte-nyretransplantasjon i November 2010 for terminal nyresykdom og hjertesvikt på grunn av iskemisk kardiomyopati. Han hadde en nylig diagnose av disseminert nocardi og var på stabil behandling med sulfametoksazol-trimetoprim og moxifloxacin. Han presenterte ett år etter transplantasjon med kvalme, diare, oppkast, En SCr på 4,2 mg / dL (baseline 0.8 mg/dL), kalium på 6,1 mEq/L og bunnkonsentrasjon av FK på > 30 ng / mL. Unbeknownst til transplantasjon tjenesten pasienten hadde også nylig begynt å ta vitamin / urte kosttilskudd inkludert en vedvarende utgivelse, høy potens flere vitamin (Vit-Min 100, NÅ Matvarer, Bloomingdale, IL, USA)samt en omega-3 produkt (Super Omega-3, EPA/DHA med sesam lignans og oliven frukt ekstrakt, Life Extension, Ft. Lauderdale, FL, USA). FK-nivået forble på >30 ng/mL og SCr på 4.5 mg / dL dagen etter inntak, hvor fenytoin ble innført oralt i en dose på 100 mg tre ganger daglig. Etter 3 dager med fenytoin falt SCr-og FK-nivåene til henholdsvis 1,5 mg/dL og 8,6 ng/mL. Takrolimus ble initiert 5 dager etter innleggelse, og Pasientens SCr gikk tilbake til baseline 10 dager etter innleggelse.

5. Pasient 4

en 58 år gammel hvit mann gjennomgikk avdød donor nyretransplantasjon i januar 2012 for terminal nyresykdom sekundært til hypertensjon og diabetes. Han hadde også en historie med diastolisk hjertesvikt, fedme, atrieflimmer, og en tidlig akutt avvisning episode behandlet med antithymocyte globulin. Han ble innlagt på intensivavdelingen nesten 6 måneder etter transplantasjon med feber og progressiv kortpustethet. Pasienten ble senere funnet å ha en pseudomonal lungebetennelse, så vel som pulmonal nookardiose. Ved opptak var Hans SCr 3,5 mg / dL (baseline på 2,1 mg/dL). I tillegg var kalium 6,4 mEq / L, OG BUNNKONSENTRASJONEN AV FK var 23,7. Empirisk vorikonazol ble initiert ved ankomst før kunnskap om organismene eller FK-nivået, og til tross for at takrolimus ble holdt, økte konsentrasjonen til > 30 ng/mL ved vedvarende nyresvikt dagen etter ankomst. I tillegg opplevde pasienten nedsatt leverfunksjon med ASAT / ALAT over 3 ganger øvre normalgrense og total bilirubin på 1,8 mg / dL. Gitt omstendighetene ble fenytoin startet i en dose på 200 mg gjennom munnen to ganger daglig og gitt i 3 dager. Etter siste dag med fenytoin hadde Konsentrasjonen Av SCr og FK falt til 1.Henholdsvis 8 mg/dL og 6,3 ng/mL. Takrolimus ble initert 6 dager etter inntak, Og SCr hadde forbedret seg til 1,5-1,7 mg/dL for resten av opptaket og til i dag.

6. Diskusjon

den farmakokinetiske profilen til takrolimus er godt karakterisert . Takrolimus metaboliseres nesten utelukkende AV CYP3A-enzymer som finnes i leveren og tarmveggen. Ekspresjon av disse enzymene kan variere betydelig mellom pasienter som resulterer i betydelige forskjeller i metabolisme. I tillegg kan en rekke andre faktorer føre til ytterligere endringer i metabolisme og legemiddelkonsentrasjoner, inkludert alder, kjønn, komorbiditeter som diabetes, nedsatt leverfunksjon, hepatitt C og andre akutte infeksjoner, diett og bruk av samtidig interagerende medisiner . Visse legemidler, inkludert proteasehemmere, soppdrepende midler og sannsynligvis urtetilskudd som brukes av våre pasienter, fungerer som hemmere AV CYP3A, noe som resulterer i redusert metabolisme og økt biotilgjengelighet av takrolimus. For eksempel har samtidig bruk av flukonazol og takrolimus vært assosiert med en reduksjon i takrolimusdosebehovet med 40 til 60%, og empiriske dosereduksjoner er foreslått av produsenten når de brukes sammen med andre azol-antifungale midler . I tillegg reduseres dosebehovet for takrolimus med 75 til 99% ved administrering sammen med forskjellige proteasehemmere . Ulike urte kosttilskudd har blitt funnet å samhandle med takrolimus og generelt anbefales det at transplantat mottakere unngå dem . Disse interaksjonene oppleves nesten umiddelbart etter oppstart av interaksjonsmidlet, da inhibering kan oppstå så snart midlet når enzymet. Når et enzyminduserende middel brukes, kan utbruddet og lengden på induksjonen variere fra dager til uker, da disse faktorene avhenger av halveringstiden til både medisinen og CYP-enzymet som induseres . En rapport fra 2 hjertetransplanterte pasienter viste variabiliteten av takrolimuskonsentrasjoner i opptil 10 dager etter seponering av fenytoin . Andre studier har vist at CYP-enzymenes KATABOLSKE aktivitet kan reduseres ved infeksjon, noe som resulterer i forhøyede legemiddelnivåer . Dette antyder at forhøyede takrolimuskonsentrasjoner hos våre pasienter kan ha vært delvis på grunn av akutt infeksjon også.

Symptomer på akutt takrolimustoksisitet varierer mye, fra mangel på kliniske symptomer til alvorlig nyresvikt eller nevrotoksisitet. De fleste symptomene er milde og inkluderer kvalme, hodepine, milde håndskjelvinger, leverenzymhøyde, elektrolyttforstyrrelser og milde økninger I SCr . Det finnes ingen behandlingsanbefalinger for takrolimustoksisitet, da hemodialyse og plasmautveksling er ineffektive, og andre modaliteter som mageskylling og aktivt kull er kun minimalt effektive og må gis tidlig etter administrering . I enkelte rapporter har CYP3A4-induktorer fenytoin og fenobarbital blitt brukt ved akutte overdoseinnstillinger for å øke clearance og lette senking av takrolimuskonsentrasjonen . Disse midlene har også den ekstra fordelen av anfallsforebygging, da nevrologisk toksisitet, inkludert anfall og koma, er godt dokumentert med takrolimus. Selv om rifampicin er en annen STERK CYP3A4-induktor som er kjent for å redusere takrolimuskonsentrasjonen, valgte vi å bruke fenytoin for dets antiepileptiske egenskaper .

hos våre pasienter var symptomene alvorlige med SCr-økninger fra 67 til 630% av baseline – og kaliumnivåer høyere enn 6 mEq/L (Se Tabell 1). På grunn av usikkerheten i metabolismen og clearance av takrolimus under disse omstendighetene og den alvorlige graden av nyreskade som ble sett, valgte vi å administrere fenytoin hos våre fire pasienter. Fenytoin ble valgt da det metaboliseres i lever og tolereres godt ved typiske doser på 300 til 400 mg / dag, med de viktigste bivirkningene som gastrointestinale relaterte. Det er andre vanlige bivirkninger som vi ikke forventet å oppleve, da de vanligvis er doserelaterte, for eksempel sederende effekter på sentralnervesystemet, eller forekommer med langvarig terapi, som gingival hyperplasi. Denne interaksjonen ble benyttet terapeutisk hos våre pasienter med en vellykket reduksjon i takrolimusnivåer til mindre enn 15 ng / mL med 3 dagers fenytoin, retur av nyrefunksjon til eller nær baseline hos alle fire pasienter, og fravær av bivirkninger (Se Tabell 2 Og Figur 1).

(A) Pasient 1

(b) Pasient 2

(c) Pasient 3

(d) Pasient 4

(a) Pasient 1
(b) Pasient 2
(c) Pasient 3
(d) Pasient 4

Figur 1

Gjennomsnittlig kreatinin-og FK-nivå. Dag 0 representerer første dag av fenytoin administrasjon.

vår sak serien har noen begrensninger. For det første, siden vårt laboratorium ikke rapporterer spesifikke takrolimuskonsentrasjoner større enn 30 ng / mL, var den faktiske maksimale takrolimuskonsentrasjonen ikke tilgjengelig, noe som gjør det vanskelig å evaluere serienivåer og beskrive eliminasjonshastigheten. I tillegg inkluderte ikke kasuserien vår en komparatorgruppe som kan brukes til å evaluere forskjellen i eliminasjon av takrolimus og den faktiske effekten av fenytoin på clearance av takrolimus. Det er viktig å påpeke at oral fenytoin ble brukt, i stedet FOR iv fenytoin, da vårt mål også var å indusere CYP3A enzymer i GI-kanalen, så vel som leveren som resulterte i ytterligere økning i takrolimus eliminering. IV fenytoin har også vært forbundet med flere bivirkninger enn den orale formuleringen, spesielt hypotensjon under administrasjon og reaksjoner på injeksjonsstedet.

korttidsadministrasjon av enzyminduseren fenytoin bidro til reversering av forhøyede takrolimuskonsentrasjoner og alvorlig nedsatt nyrefunksjon hos fire organtransplanterte mottakere. Basert på disse resultatene synes fenytoin å være en potensiell behandling i alvorlige tilfeller av takrolimustoksisitet.

Interessekonflikt

ingen av forfatterne har noen interessekonflikt eller økonomiske forhold å avsløre.