Siden det ikke foreligger systematiske kliniske studier på CK7-og GATA3-negative brysttumorer og begrensede studier som karakteriserer den prognostiske nytten AV GATA3-ekspresjon ved brystkreft, ga den nåværende studien detaljert informasjon som er mangler i litteraturen.
ck7-farging brukes ikke rutinemessig i den primære brystkreftdiagnosen, bortsett fra i sjeldne tilfeller når kliniske og patologiske bevis gjør det nødvendig å utelukke en sekundær kreftkilde. CK7 negative brysttumorer kan være diagnostisk utfordrende ved metastaserende svulster og kreft av ukjent opprinnelse. En omfattende karakterisering AV CK7 negativ brystkreft kan være vitenskapelig og diagnostisk nyttig.
i den nåværende studien fant vi at så høyt som 13% av grad 3 brystkreft og 30% av metaplastcancer var CK7 negative. CK7-uttrykk var ikke signifikant assosiert med alder, stadium, reseptorstatus og molekylær subtype. Blant de 11 histologiske typene som ble inkludert i studien, ble tap AV CK7-uttrykk bare sett i duktale eller metaplastiske svulster.
basert På brystkreft grad 3, viste overlevelsesanalyse AT CK7-uttrykk ikke hadde noen innvirkning på de samlede utfallene (Fig. 2). Gitt det faktum At Grad 1 og 2 svulster er mer sannsynlig å beholde CK7-uttrykk og assosiert med bedre prognoser, vil overlevelsesanalyse av brysttumorer med forventet gradfordeling (ca.34% Av Grad 3 i stedet for 55% i denne serien, se nedenfor) trolig vise signifikant sammenheng MELLOM CK7-uttrykkstap med dårlig pasientutfall. Faktisk, Hvis Grad 1 og grad 2 svulster ble inkludert i dagens serie, ble det sett en signifikant sammenheng mellom verre total overlevelse og PASIENTER med CK7 ekspresjonstap (P = 0,0084) (Tilleggsfil 1: Figur S1A). TAP AV CK7 i svulsten kan indikere initiering av en annen differensieringsvei, tilstedeværelse av epitel til mesenkymal overgang, dedifferensiering eller forbedret tumor «stemness». Flere studier bør utføres for videre undersøkelser.
I motsetning TIL ck7 negative svulster har GATA3 negativ brystkreft fått mer oppmerksomhet fra både diagnostiske patologer og kreftbiologer. PROSENTANDELEN AV GATA3 negative brystkreft varierer fra studie til studie, alt fra 0 til 46% i ER positive svulster og fra 17 til 97% i østrogen negative kreftformer . I den nåværende studien var de negative ratene 1.7% i ER positive og 48.6% i ER negative svulster. BLANT de publiserte studiene der DET samme antistoffet og samme positivitets cut-off ble brukt som i denne studien, varierte GATA3 negative priser fra 17 til 56%, i samsvar med vårt funn på 17,1%. RAPPORTERTE GATA3 negative priser i metaplastisk kreft varierte fra 44 til 82%, noe som var i samsvar med 70% (7 av 10) i den nåværende studien. I tillegg fant vi at INGEN av de lobulære svulstene og de med blandede lobulære og duktale trekk var GATA3-negative, som var kompatible med de fleste publiserte studier .
GATA3 er nødvendig for er-avhengige cellulære prosesser, OG GATA3 og ER deltar i positive tilbakemeldingsløkker, hver stimulerer uttrykket av den andre . Tvunget uttrykk FOR GATA3 i mus mammary cancer modell viste en beskyttende effekt med forbedret prognose . Mutasjoner AV GATA3 i brystkreft er relativt vanlige. Basert på analyser utført gjennom cBioPortal på det største offentlig tilgjengelige brystkreftdatasettet, Molecular Taxonomy of Breast Cancer International Consortium (METABRIC) , var 11,5% (250/2173) av brysttumorer næret SOMATISKE mutasjoner AV GATA3. Av de 250 mutasjonene var 193 (77,2%) avkortede, 52 (20,8%) var missense og 5 (2%) var inframe-mutasjoner. GATA3 mutasjoner ble oftere sett ved blandet invasiv og mucinøs kreft (P = 0,0124) og mer sannsynlig å være østrogenreseptor positiv (P < 0,0001), Her2 negativ (P = 0,0002), med lavere grad (P < 0.0001), og med lavere pT-trinn (Grad 1 og 2) (P = 0,0254) (Tilleggsfil 1: Tabell S1). GATA3 muterte svulster ble assosiert med bedre pasientutfall (P = 0,0018) (Tilleggsfil1: Figur S2). Mutante GATA3-proteiner forstyrrer HOVEDSAKELIG DNA-bindingen, men transaktiveringsdomenene er stort sett intakte . GATA3 antistoff vi brukte (clone L50–823) ble hevet mot peptid segment mellom transactivation og DNA-bindende domener og antagelig fanger både vill-type og mutant protein versjoner. I den nåværende studien VAR GATA3 positiv i halvparten AV DE ER-negative svulstene, bestående av 28% av alle grad 3 tumorer (Tabell 3). Videre undersøkelser bør være fokusert på mekanismene HVORDAN GATA3 opprettholder sitt uttrykk uten å aktivere ER.
Publiserte data om GATA3 som prognostisk markør er motstridende. TAP AV GATA3-uttrykk har vært forbundet med ugunstig klinisk utfall og dårligere overlevelse . Det er imidlertid ikke observert noen sammenheng med utfallet i andre studier . I en studie BLE GATA3-uttrykk funnet å være forbundet med gunstig utfall i alle brysttumorene i studien, mens foreningen gikk tapt da bare er-positive kreftformer ble analysert . GATA3 uttrykk er nært forbundet MED ER OG PR uttrykk og tap AV GATA3 uttrykk er postulert å være lik tap AV ER uttrykk prognostisk. Men vår studie så ikke lignende funn i 196 grad 3 brystkreft. Flere faktorer kan bidra. For det første var saksnummeret ikke stort nok til å bære tilstrekkelig statistisk kraft. For DET andre er ER og GATA3 nært beslektet i hormonveien, men de kan fortsatt ha forskjellige funksjoner med hensyn til tumorprogresjon. For det tredje, i dagens praksis, har de aller fleste er-positive svulster blitt behandlet hormonelt. Behandlingen kan påvirke prognosen. Fire, vår overlevelsesstudie inkluderte Bare Grad 3 svulster, og å legge til Flere Grad 1 Og Grad 2 svulster vil sannsynligvis inkludere FLERE GATA3 positive svulster med bedre prognose og dermed med en signifikant prognostisk forskjell. Faktisk viste gjentatt analyse ved å legge Til grad 1 og grad 2 svulster i dagens serie signifikant dårligere overlevelse av GATA3 negative kreftpasienter (P = 0,0063) (Tilleggsfil 1: Figur S1B).
vår studie er begrenset av en høy andel av grad 3 brystkreft (55%), mens det ble anslått at bare en tredjedel av brystkreft er Grad 3 . En betydelig mengde ekstra arbeid ville være involvert dersom alle samtidige Grad 1 Og Grad 2 svulster ble inkludert i studien. Resultater som ville bli påvirket av uforholdsmessige Grad 1-og grad 2-tilfeller inkluderer overlevelsesanalyser og assosiasjonsstudier når markører ikke var jevnt fordelt mellom grader, som ER, PR, Her2 og pTNM-status. Disse analysene ble derfor bare utført I Grad 3 svulster unntatt assosiasjonsstudier som direkte involverte graden.
En annen mulig begrensning handler om andelen av hver spesiell type kreft i denne studien. Vår studie inkluderte 10 metaplastiske (0,28% av alle svulster), 6 cribiform (1,6%), 4 mikrokapillære (1,1%), 5 mucinøse (1,4%), 3 tubulære (0.8%) og 1 apokrin kreft (0,3%). Cribriform og tubular svulster var litt overrepresentert og mucinøse og apokrine svulster var litt underrepresentert, sammenlignet med kjente prosenter for hver spesiell type: 0,2 til 5% for metaplastisk, 0,3-0,8% for cribriform, 0,9–2% for mikrokapillær, 2% for mucinøse, 2% for tubulære og 4% for apokrine kreftformer . Forskjellene påvirker imidlertid ikke hovedkonklusjonene i denne studien betydelig.
hovedformålet med studien er å forstå patobiologien TIL CK7 negativ og GATA3 negativ brystkreft. Hvis vi ønsker å bruke funnene i denne studien for å lette diagnosen metastatisk brystkreft, må VI kjenne CK7 og GATA3-uttrykket i matchede par primær og metastase. Det krever absolutt en egen studie. En liten del av CK7 og/ELLER GATA3 negative tilfeller i vår serie utviklet senere tumormetastaser; IMIDLERTID BLE CK7 og GATA3 immunosteiner ikke brukt til å danne diagnosene av disse metastaser. Noen av metastasene skjedde før GATA3 immunostain ble tilgjengelig. Imidlertid var klinisk informasjon, mikroskopisk morfologi og andre brystkjertelmarkører ofte nok til å etablere diagnosene. I en pilotstudie samlet vi inn 12 par primærtumor-og levermetastaser og 12 par primærtumor-og benmetastaser. DET var ingen GATA3 uttrykk endring i primær-og levermetastaser: alle 10 GATA3 positive primaries beholdt GATA3 uttrykk i sine sammenkoblede levermetastaser OG GATA3 uttrykk i 2 negative primaries forble negativ i de sammenkoblede levermetastaser. NOEN AV GATA3-uttrykket gikk tapt i benmetastase: GATA3 uttrykk i 8 positive primær ble bare beholdt i 4 sammenkoblede benmetastaser OG GATA3 uttrykk i 4 negative primær forble negativ i de sammenkoblede benmetastaser. Den eksakte grunnen TIL AT GATA3-uttrykket gikk tapt i noen benmetastaser er uklart. Det kan være sant tap av uttrykk (som post-kjemoterapi), men det er mer sannsynlig å være relatert til vevsbehandling som avkalking eller prøvetakingsfeil på grunn av den lille størrelsen på beinbiopsi. Den samme typen prøvetakingsfeil kan skje med kjernebiopsi eller fin nål aspirasjon (FNA). Videre studier er nødvendig for å utforske GATA3 og CK7S rolle i å diagnostisere metastaser av spesielle krefttyper, som metaplastiske, mucinøse og apokrine svulster.
i dagens serie identifiserte vi 8 tilfeller AV CK7 og GATA3 dobbelt negativ brystkreft. Alle åtte tilfeller har vært vurdert som primær brystkreft og patologiske diagnoser ble gjort uten ck7 og / ELLER GATA3 flekker. DET kunne ha vært utfordrende hvis CK7 og GATA3 immunostein ble utført på diagnosetidspunktet. I løpet av den nåværende studien hadde vi retrospektiv kartgjennomgang for disse tilfellene, inkludert eventuell oppfølgingshistorie, og ingen ikke-bryst primærtumor ble identifisert. I vår praksis UTFØRES GATA3 immunostain rutinemessig på alle trippel-negative kreftformer som ikke har en in situ-komponent. Til syvende og sist, bare historie og oppfølging kan definitivt bekrefte bryst opprinnelse i noen tilfeller.
