Undersøkelse
Undersøkelser hos pasienter med et klinisk bilde som tyder på en distal myopati bør først rettes mot å bekrefte tilstedeværelsen av en underliggende myopatisk prosess og utelukke en primær neurogen lidelse som en motorisk nevropati eller nevronopati eller andre mer spesifikke former for myopati (tabell 2), og deretter å definere den spesielle formen for distal myopati.
Se denne tabellen:
- vis innebygd
- vis popup
Tabell 2
Differensialdiagnose av distale myopatier
KREATINKINASE
serumkonsentrasjonen av kreatinkinase kan være nyttig hvis den økes, men det kan være normalt eller bare mildt forhøyet i noen former for distal myopati (tabell 1). De høyeste konsentrasjonene finnes I Miyoshi-formen der opptil 100 ganger økning kan forekomme.5kreatin kinasekonsentrasjoner på opptil fem ganger normal øvre grense er rapportert I Nonaka-og Markesbery-Griggs-variantene.34
ELEKTROMYOGRAFI
Elektromyografiske studier vil tillate bekreftelse på en primær myopatisk lidelse og utelukkelse av en myotonisk lidelse og neurogene tilstander som motoriske nevropatier og nevronopatier. Nål undersøkelse viser den karakteristiske tidlig rekruttering, lav amplitude, kort varighet motor enhet potensialer, spesielt i de mest alvorlig berørte muskler, men også i muskler som kan være normal klinisk, indikerer diffuse natur myopathic prosessen. Spontan aktivitet som fibrillasjonspotensialer og positive bølger kan finnes i noen av former for distal myopati og kan være fremtredende spesielt i de mer alvorlig berørte musklene.15 disse funnene kan være relatert til funksjonell denervering av muskelfibre som gjennomgår segmental nekrose eller degenerasjon (myogen denervering). Funn av økt jitter og blokkering og økt fibertetthet i noen tilfeller Av Laing myopati (FL Mastaglia, upubliserte observasjoner) er også forenlig med en prosess med denervering og reinnervasjon av muskelfibre som et resultat av terminal spirende av motor axons30 med resulterende remodelling av motorenheten arkitektur, som forekommer i andre former for muskeldystrofi.31 muligheten for at det i noen former for distal myopati er primær involvering av motoriske nerveterminaler, kan imidlertid ikke utelukkes, særlig I Welander-formen der det er funnet endringer i sensorisk og autonom nervefunksjon og en reduksjon i myelinerte fibertall i suralnerven.14
MUSKELBIOPSI
en biopsi er indisert i sporadiske eller familiære tilfeller der diagnosen ikke er fastslått, og vil tillate utelukkelse av andre myopatier med karakteristiske histologiske endringer som mitokondriell myopati, glykogen, lipid eller desmin lagringsmyopatier, medfødte myopatier som nemaline, eller kjernemyopatier og inklusjonslegeme myositis, samt kroniske neurogene lidelser (tabell 2).
de distale myopatiene faller stort sett inn i to grupper når det gjelder histologiske endringer: for det første, de som de store endringene omfatter muskelfiber nekrose og regenerering med dystrofiske endringer av variabel grad, som I Miyoshi Og Markesbery-Griggs varieties35; og for det andre, de som er preget av tilstedeværelsen i muskelfibre av rimmed vacuoles og tubulo-filamentous inneslutninger av typen som finnes i inklusjon kroppen myositt og arvelig inklusjon kroppen myopatier. Sistnevnte funn ble først anerkjent som det histologiske kjennetegn ved den autosomale Recessive Japanske formen for distal myopati (Nonaka)432, men har siden også blitt funnet i De Skandinaviske formene1014, men ikke til dags dato I Laing myopati.7 rimmede vakuoler og 16-18 nm trådformede inneslutninger er også rapportert i tilfeller av recessiv okulofaryngodistal myopati, men de 8,5 nm intranukleære inneslutninger som er karakteristisk funnet ved okulofaryngeal muskeldystrofi var ikke til stede i disse tilfellene.33
rimmede vakuoler er mer sannsynlig å bli funnet i klinisk berørte distale lemmer, som de fremre tibialmusklene, og kan være fraværende i proksimale muskler som vastus lateralis. Den mest hensiktsmessige muskelen til biopsi er derfor en av kalv-eller underarm extensor muskler, forutsatt at den ikke er for alvorlig atrophied, i så fall kan biopsien vise liten eller ingen gjenværende muskelvev og kan være ufattelig. Magnetic resonance imaging eller CT har, i vår erfaring, vært nyttig i å vurdere graden av involvering av kalv og underarm muskler og kan være nyttig i å velge en muskel for biopsi. Hvis de distale musklene er for sterkt påvirket, er det å foretrekke å biopsi en proksimal muskel som vastus lateralis, rectus femoris eller biceps brachii
MOLEKYLÆRGENETISKE STUDIER
Koblingsstudier
siden 1995 har gener for hver av de seks store anerkjente formene av distale myopatier blitt lokalisert i det humane genomet (tabell1). Disse inkluderer distal myopati hos barn (mpd1) til 14q,7 Miyoshi myopati til 2p12–14,8 Nonaka myopati (distal myopati med rimmede vakuoler) til 9p1-q1,9 tibial muskeldystrofi (Udd myopati) til 2q31,34 og Welander distal myopati til 2p13.35 i tillegg Har Markesbery-Griggs distal myopati blitt kartlagt til samme lokus som udd tibial muskel dystrofi3637 og dermed er DE to FORSTYRRELSENE sannsynligvis alleliske med det åpenbare Kandidatgenet I koblingsregionen som genet for det gigantiske muskelproteinettitin.34 Nonaka myopati er knyttet 9 til en lignende region av kromosom 9 som arvelig inklusjonslegeme myopati med quadriceps sparing (hIBM)38 og disse to lidelsene er derfor sannsynligvis også allelisk. Loci For Welander og Miyoshi myopati er svært nær, og disse to forholdene kan også være allelisk til tross for deres svært forskjellige kliniske og patologiske fenotyper. Genetisk heterogenitet er etablert For Miyoshi myopati fenotype.39Linssen et al39 viste at noen familier Med En Miyoshi fenotype ikke viste kobling til det kjente kromosom 2 genregionen. De viste sannsynlig kobling til en 23 cM region på kromosom 10 mellom markørene D10S189 og D10S1423 i to av disse familiene. Koblingen var imidlertid ikke signifikant (LOD 2.57) på grunn av den lille størrelsen på familiene. Forfatterne foreslo også at Det kan være et tredje locus For Miyoshi fenotypen, da en Av deres fire familier ikke viste kobling til enten kromosom 2 eller kromosom 10 loci.39
det har ikke vært publisert koblingsstudier i familier med oculopharyngodistal myopati. Kobling til 5q31 har imidlertid nylig blitt påvist i en familie med dominant overført distal myopati assosiert med stemmebånd og pharyngeal svakhet, men uten involvering av okulære muskler.40
det er fortsatt noen distale myopati familier som ikke er knyttet til noen av de kjente loci.41 det åpenbare forholdet mellom distale myopatier og arvelige inclusion body myopatier (hIBM) betyr at alle loki identifisert for hIBM også bør screenes for kobling i distale myopatifamilier som ikke viser kobling til de andre kjente loki. Noen av disse hIBM loci kan virke usannsynlig kandidater—for eksempel, den nylig beskrevet locus for autosomal dominant myopati med medfødte felles kontrakturer, oftalmoplegi, og rimmed vacuoles42-som det kliniske bildet, som inkluderer proksimal svakhet, er så forskjellig fra de klassiske distale myopatier. Den pleiotrope naturen til dysferlinfenotypen og kromosom 2q (Udd/Markesbery/Griggs) fenotypen antyder imidlertid at flere fenotyper også kan være assosiert med andre distale myopati / hIBM loci.
siden de ansvarlige genene ennå ikke er identifisert i de fleste distale myopatier, er det kun mulig å knytte sammen de kjente dominante og recessive distale myopatilokalene for disse tilstandene i nye familier. Betydelig kobling krever et rimelig stort antall berørte medlemmer i dominerende og recessive familier: større enn 10 for» en affecteds only » analyse i dominerende sykdom, og enslige familier segregerende recessiv sykdom er usannsynlig å produsere en betydelig LOD score med mindre det er betydelig slektskap. Derfor er det sannsynlig at de fleste individuelle familier ikke vil være store nok til å generere en betydelig LOD-score, og det vil bare være mulig å vise at sammenhengen er kompatibel med den klinisk diagnostiserte sykdommen i de fleste familier.
Mutasjonsanalyse
for tiden kan bare dysferlin-genet screenes for mutasjoner. Men før du tar fatt på mutasjonsanalyse i en pasient Med En Miyoshi fenotype identifisert genetisk heterogenitet I Miyoshi myopathy39 ville mandat kobling analyse for kromosom 2p dysferlin locus. Dysferlin-genet er stort, bestående av 55 eksoner, en cDNA på 6,9 kb, og mutasjoner fordeles langs lengden av cDNA, uten tilsynelatende hotspots av mutasjon som ennå er identifisert.1213 selv om alle tilfeller assosiert med mutasjoner i dysferlin-genet viser økte kreatinkinasekonsentrasjoner, er de kliniske fenotypene svært variable. For det meste er det overveiende kalvesvakhet, men i noen tilfeller er de fremre tibialmusklene mer alvorlig påvirket. På grunn av denne variasjonen i fenotypen kan det være rimelig å screene alle pasienter med høy kreatinkinasekonsentrasjon for dysferlin-genmutasjoner uavhengig av distal myopati-fenotype.
det muterte genet som er ansvarlig For Laing-myopati, er ennå ikke identifisert. Selv om koblingen regionen på 14q 11.2-q13 er kjent for å inkludere oculopharyngeal dystrophy locus, verken triplett gjentatt ekspansjon I PABP2 genet som er assosiert Med oculopharyngeal dystrophy43 eller en punktmutasjon i genet har blitt identifisert I Laing myopati (ng Laing, upubliserte observasjoner). Tilsvarende har mutasjoner ikke blitt funnet I pab2-genet I Japanske tilfeller av oculopharyngodistal myopati (I Nonaka, upubliserte observasjoner).
til Slutt, som det har skjedd i lembelte dystrofier,44 når de ansvarlige gener er identifisert, bør molekylær diagnose av distale myopatier bli sterkt hjulpet av immunhistokjemiske studier ved bruk av antistoffer mot genproduktene.
Fremtidige studier
fordelingen av berørte muskler er svært lik I Laing og Udd/Markesbery/Griggs myopatier til tross for forskjellen i alder av debut. Det vil være interessant å se i fremtiden om proteinene mutert i disse og de andre distale myopatiene interagerer, akkurat som så mange av proteinene mutert eller mangler i muskeldystrofiene interagerer.45 To-hybridstudier ved bruk av dysferlin kan bidra til å identifisere andre distale myopati-gener hvis dette er slik.
