mens ulike strategier—fra kaloribegrensning til genetisk manipulasjon—har vist seg å forlenge levetiden i modellorganismer i laboratoriet, nyter disse dyrene ikke nødvendigvis lengre perioder med helse. (Se «Kvantitet eller Kvalitet?»Til slutt må forskere som studerer aldring lære ikke bare hvordan man kan forlenge livet, men hvordan man kan forhindre aldersrelatert sykdom og fysisk tilbakegang.
«målet ville være å øke helsespenn, ikke levetid,» sier Rossi. «Det er ikke noe morsomt om å leve for å være veldig gammel hvis helsen din reduseres til det punktet at det ikke lenger er morsomt å være i live.»
Skadekontroll
når DNA replikerer, gjør det cellulære maskineriet som er involvert i prosessen feil, noe som fører til endringer i DNA-sekvensen. Mutagener som reaktive oksygenarter (ROS) eller UV-stråling kan også skade DNA. MESTEPARTEN AV TIDEN reparerer DNA-reparasjonsmekanismer skaden, men feil glir gjennom og akkumuleres som en organisme aldre. Aldring har også vært knyttet til forverring AV DNA-reparasjonsmaskiner, slik at permanente feil blir vanligere hos eldre organismer.
© TAMI TOLPAOnce DNA har blitt for skadet, celler dreper seg selv eller går inn i en ikke-replikerende tilstand, en prosess som kalles senescence. Tap av celler kan føre til vevsatrofi og dysfunksjon. Og senescentceller, men i stor grad sovende, kan faktisk øke aldringsprosessen ved å utskille inflammatoriske cytokiner som antas å bidra til aterosklerose og andre aldringsrelaterte sykdommer. I TILLEGG VISER DNA stillasproteiner som vanligvis bidrar til å stabilisere genomet endringer med alderen, noe som bidrar til nedsatt celledeling, økt senescens og andre aldringsrelaterte prosesser.
selv om DET er uklart nøyaktig hvordan DNA-skade bidrar til aldring, er det sikkert at skaden og mutasjonene bidrar til kreft, Sier Jan Vijg, en genetiker Ved Albert Einstein College Of Medicine I New York City. «Det er denne eksponentielle økningen i kreftrisiko under aldring, så det er ikke usannsynlig . . . at akkumulering av skade på genomet er virkelig en viktig faktor her,» sier han.
For tidlig aldringssykdommer hos mennesker peker også på ROLLEN SOM DNA-reparasjons-og stabiliseringsmekanismer i aldringsprosessen. For eksempel har personer med hutchinson-Gilford progeria syndrom mutasjoner i et gen som koder for stillasproteiner kalt nukleare laminer og lider av hårtap, et gammelt utseende, synsforringelse og aterosklerose som barn. I Et annet eksempel, Werner syndrom pasienter, som utvikler symptomer på avansert aldring som tenåringer, har mutasjoner i et gen som er involvert I DNA-reparasjon. (Se «Nærende Den Aldrende Hjernen.»)
Aldring har vært knyttet til forverring AV DNA-reparasjonsmaskiner, slik at permanente feil blir vanligere hos eldre organismer.
men HVORDAN DNA-skade fører til aldring hos normale voksne er fortsatt et åpent spørsmål. «Vi har vakre neste generasjons sekvenseringsmetoder, og vi kan sekvensere DNA som vi isolerer fra et vev. Men det vil ikke hjelpe oss mye fordi mutasjoner er tilfeldige, og de vil være forskjellige fra celle til celle,» sier Vijg, som nå prøver å forstå hvordan slike mosaikker av celler jobber sammen for å forårsake aldring. – Kate Yandell
Epigenetiske skift
På Begynnelsen av 1990-tallet studerte Jean-Pierre Issa, da Ved Johns Hopkins University, endringer I DNA-metylering i kolonkreftceller da Han la merke til at epigenetiske merkene skiftet over tid—ikke bare i tumorceller, men også i mindre grad i en rekke friske celler. Faktisk har kartlegging AV DNA-metylering i humane celler vist at noen områder av genomet blir hypermetylert med alderen, mens andre viser redusert metylering. Histon modifikasjoner, en annen type epigenetisk merke, har også vist seg å endre seg med alderen i noen humane vev.
© TAMI TOLPAThese endringer skjer gjennom feil under prosessene for replikasjon eller DNA-skadereparasjon. UNDER replikasjon blir DNA-metylering og histonmodifikasjoner ikke alltid perfekt gjengitt. Når DNA er skadet, må reparasjonsproteiner ofte fjerne epigenetiske merker for å få tilgang til det skadede genetiske materialet og reparere det. Epigenetiske merker kan da utelates eller erstattes feil.
spørsmålet er nå om disse epigenetiske endringene påvirker aldring. «Er dette en epiphenomenon som skjer bare fordi vi alder, eller er det faktisk forårsaker symptomer eller sykdommer i aldring og begrense levetiden?»Sier Issa, som nå studerer epigenetikk av kreft og aldring Ved Temple University I Philadelphia, Pennsylvania.
Epigenetiske endringer er kjent for å bidra til kreft, og det er spennende bevis fra dyremodeller at endringer i histonendringer påvirker aldring. For eksempel forlenger hemming av et histon demetylase enzym levetiden I Caenorhabditis elegans (Celle Metab, 14:161-72, 2011), mens endringer i proteiner involvert i metylerende histoner fører til lengre levetid fluer (PNAS, 107:169-74, 2010) og ormer (Nature, 466:383-87, 2010). På samme måte kan endring av acetylering påvirke levetiden i gjær. (Se » Weiwei Dang: Epigenetikk I Aldring.») Issa søker for tiden etter stoffer som kan modulere DNA-metylering i kreft og håper de kan en dag sakte aldring.
MEN DNA-metyleringsendringer med alder er ikke ensartede, bemerker han. «Vi får på noen nettsteder, og vi mister på andre nettsteder,» Sier Issa. Bare å slette eller overuttrykke metyltransferaser vil være utilstrekkelig til å rekapitulere metyleringsmønstrene til ungdom. – Kate Yandell
Telomere trøbbel
© TAMI TOLPAA spesielt innflytelsesrik FORM FOR DNA-skade oppstår ved telomerer, de repeterende sekvenser som cap kromosomer og forkorte med alderen. Mens bakterie – og stamceller uttrykker et enzym kalt telomerase som etterfyller telomerer, krymper de fleste cellers telomerer med hver divisjon, på grunn AV AT DNA-polymerase ikke fullt ut kan replikere endene av kromosomer. Hvis telomerer krympe for mye eller er skadet, cellene gjennomgå apoptose eller angi senescence.
Telomere skade har klare effekter på aldring. Mus med korte telomerer har redusert levetid og redusert stamcelle – og organfunksjon, mens mus hvis telomerase er forbedret i voksen alder, blir langsommere (EMBO Mol Med, 4:691-704, 2012). Hos mennesker er mutert telomerase forbundet med lidelser som involverer organdysfunksjon og forhøyet kreftrisiko (J Clin Invest, 123:996-1002, 2013).
i de senere år har forskere også vist at telomerer er mål for stressindusert DNA-skade (Nat Comm, 3:708, 2012). «Av grunner vi ikke forstår ennå, er de svært følsomme for eksternt stress, mer enn resten av genomet,» sier Joã Passos, forsker ved Newcastle Universitys Institutt for Aldring i STORBRITANNIA
Når telomerer har blitt skadet, er de vanskelige å reparere. De beskytter kromosomer fra å smelte sammen med hverandre ved å rekruttere proteinkomplekser kalt shelterins som forhindrer overzealøse DNA-reparasjonsproteiner fra å feile løse ender for dobbeltstrengbrudd. Dette kan også forhindre reparasjonsproteiner fra å få tilgang til legitim DNA-skade, noe som fører til celledød eller senescens.
Telomerer kan være spesielt utsatt FOR DNA-skade for å beskytte kroppen mot kreft, Foreslår Passos. Fordi de er uforholdsmessig skadet av stressorer, og fordi telomere skade så ofte fører til senescence, kan de være som kanarier i kullgruver, advarsel celler som kreftfremkallende er til stede. Telomerer kan faktisk VÆRE DNA-skadesensorer som slår av celleproliferasjon i tider med stress, Sier Passos. Dette er et tveegget sverd, som senescence senker kreftrisiko, men også fører til symptomer på aldring. – Kate Yandell
i foldene
Livet avhenger av riktig proteinfunksjon. Og riktig proteinfunksjon handler om riktig proteinfolding. Misformede proteiner blir ofte ubrukelige og kan klumpe sammen med andre misfoldede proteiner inne i celler. Det er ennå ikke klart om protein misfolding fører til aldring, men det ser ut til at det er en nesten uunngåelig fysiologisk virkelighet at de to sammenfaller. For å legge fornærmelse til skade, fremmarsj alder bringer også om nedgangen av molekylære anstand som hjelpemiddel i foldeprosessen og av beskyttende veier som normalt bidra til å fjerne misfoldet proteiner fra celler.
© TAMI TOLPA»det store åpne spørsmålet er om akkumuleringen av misfoldede proteinaggregater er årsaken eller konsekvensen av aldringsprosessen,» sier Claudio Soto, en nevroforsker ved University Of Texas Health Science Center I Houston som studerer effekten av misfoldede proteinaggregasjoner i hjernen. «Hypotesen er at det kanskje er en utbredt akkumulering av misfoldede proteinaggregater som påvirker alle celler i kroppen, og som produserer progressiv dysfunksjon av celler i kroppen som fører til aldring.»
modellorganismen C. elegans har gitt tantalizing ledetråder som kan bidra til å svare på kylling-eller-egg spørsmålet om protein misfolding og aldring. Northwestern University molekylærbiolog Richard Morimoto og kolleger viste at ormens proteostase maskineri, som inkluderer molekylære anstand, stress-respons transkripsjonsfaktorer og protein-nedbrytende enzymer, begynner å bryte ned veldig tidlig i dyrets tre ukers levetid (PNAS, 106:14914-19, 2009). «Det som er interessant er at dette skjer veldig tidlig i voksen alder,» Sier Morimoto. «Du ser disse endringene innen dager etter å bli voksen.»
Soto sier at problemer med proteinfolding kan være sentrale for de mange molekylære mangler som karakteriserer en aldrende kropp. Tross alt er normal proteinfolding nødvendig for genuttrykk, enzymfunksjon og en rekke andre viktige fysiologiske hendelser. «Dette kan faktisk forene de forskjellige prosessene,» sier han.
og hvis protein misfolding virker som en slags linchpin i aldring, kan korrigering av det være en måte å stave av en rekke aldersrelaterte sykdommer eller til og med aldre seg selv, legger Soto til. «Den gode nyheten er at hvis det er tilfelle, kan du forestille deg virkelig å gripe inn i dette og forsinke aldringsprosessen.»- Bob Grant
Goldilocks Organelle
© tami TOLPAThe friradikal teori om aldring, utviklet på 1950-tallet, foreslår at reaktive oksygenarter (ROS) forårsaker aldring ved å forårsake global cellulær skade. Som EN av DE viktigste kildene TIL ROS, antas mitokondrier—og spesielt ROS—skader på disse organellene og DERES DNA-også å spille en rolle i aldring. «Det er en av de robuste teoriene om aldring,» sier Gerald Shadel, som studerer mitokondrier ved Yale University. Ofte, sier han, det er det som kommer til å tenke først når folk tenker på molekylære og cellulære mekanismer for aldring. Og mens det er noen bevis som støtter det, «er det nå mye bevis mot det konseptet.»
fra begynnelsen av 1990-tallet observerte forskere som studerte modellorganismer fenomener som motsatte seg friradikalteorien. For eksempel forlenget enzymer som blokkerer produksjonen AV ROS ikke levetiden til mus; i ormer økte mitokondriene på et bestemt utviklingsstadium faktisk levetiden; og Som Shadels gruppe viste i 2011, økte mitokondriell ROS forlenget levetid i gjær (Celle Metab, 13:668-78, 2011). «DET ser UT TIL AT ROS-signalering er viktig for normal fysiologi,» sier Shadel.
slike bevis bidrar til å forme et nytt syn på oksidativ skade på mitokondrier. «Hvis skaden ikke er for alvorlig, er det en slags beskyttende respons,» sier Toren Finkel, en aldrende forsker Ved National Heart, Lung And Blood Institute. «Det som ikke dreper deg, gjør deg sterkere.»
det er imidlertid en grense for hvor mye skade organellen kan håndtere, og mitokondriell dysfunksjon kan godt bidra til aldring. Nylige bevis på mus viser at mutasjoner i mitokondrielt DNA er knyttet til forkortet levetid (Sci Rep, 4:6569, 2014). «Det er i samsvar med denne ideen om at kanskje fra metabolisme får du oksidativt stress, du får DNA-skade, da den nedgangen i mitokondriell funksjon gjør oss eldre,» Sier Finkel. «Jeg tror det er fortsatt mye til det .»
Begynnelsen på 1990-tallet observerte forskere som studerte modellorganismer fenomener som motsatte seg friradikalteorien.
Shadel sier mitokondriers rolle i aldring er sannsynligvis ikke begrenset TIL ROS eller TIL OG MED DNA-skade. Gitt organellernes brede engasjement i metabolisme, betennelse og epigenetisk regulering av nukleært DNA, Sier Shadel: «jeg tror de er sentrale integratorer av mange av veiene vi har involvert i aldring.»- Kerry Grense
Stamceller
Friske voksne produserer ca 200 milliarder nye røde blodlegemer hver dag for å erstatte det samme antallet fjernet fra sirkulasjon hver 24. time. Men frekvensen av blodcelleproduksjon avtar med alderen. Av denne og andre grunner er rundt 10 prosent av personer i alderen 65 og eldre anemiske. Forskere er nå homing inn på hvordan hematopoietiske stamceller (HSCs) og andre stamcellepopulasjoner viser redusert regenerativ kapasitet med alderen. (Se «I Gammelt Blod», Forskeren, August 2014.)
«det er litt av et mysterium om hvorfor disse selvfornyende cellene i forskjellige vev slutter å virke,» sier Genetiker Norman Sharpless fra University Of North Carolina Ved Chapel Hill School Of Medicine. «Naturen av molekylær aldring på mobilnivå er ikke fullt kjent.»
© TAMI TOLPAWhile HSCs forblir sovende eller hvilende i lengre perioder, forblir de sårbare FOR DNA-skade. OG i disse perioder med dvalemodus i mus HSCs svekkes DNA-skaderespons og reparasjonsveier, Harvards Derrick Rossi og hans kolleger rapportert nylig (Cell Stem Cell, 15:37-50, 2014). Denne reduserte kapasiteten FOR DNA skade reparasjon kan la skadelige mutasjoner somle. «Det vi fant er at dette livet av luksus på sofaen er omtrent like skadelig for helsen TIL EN HSC som livet evig brukt på sofaen mennesker,» Sier Rossi.
Forskere har også knyttet epigenetiske endringer, som lokusspesifikke endringer I DNA-metylering, til redusert regenerativ kapasitet av stamceller med alder. Og aldersrelaterte skift i miljøet der stamceller deler seg og skiller seg, kalt stamcellens nisje, kan også bidra til stamcellens aldring. For Eksempel, Som Hartmut Geiger fra Universitetet I Ulm, Tyskland, og hans kolleger viste i 2012, påvirker aldersrelaterte endringer i støttende nisjeceller hematopoietiske stamcellepopulasjoner: unge mikromiljøer fostret mer homogene grupper av celler sammenlignet med eldre (PLOS ONE, doi:10.1371 / journal.pone.0042080, 2012).
Nøyaktig hvorfor og hvordan stamceller avtar med alderen er fortsatt et mysterium. «Alle har en favorittteori,» sier Sharpless, men «det er et åpent spørsmål.»- Tracy Vence
Cell talk
Stamceller Og andre celler som gjennomgår skade og nedgang, eldes ikke isolert. Forskere finner at noen aldringsprosesser påvirker utgivelsen av regulatorer som sirkulerer i blodet. «På en gang trodde alle, vel, celler blir bare gamle og dør,» sier Paul Robbins Fra Scripps Research Institute. «Men cellene gjør mer enn bare å dø. De gjør negative ting, og de fortsetter.»
© TAMI TOLPAOne slik regulator er vekstdifferensieringsfaktor 11 (GDF11), som styrer genuttrykk mønstre som setter opp front-to-back orientering i pattedyr embryoer og målbart avtar med alderen. Nylig kom Et team Av Harvard Medical School forskere kirurgisk sammen med unge og gamle mus—en klassisk teknikk kalt parabiosis-for å undersøke rollene til blodbårne faktorer i aldring. Amy Innsatser, Richard Lee og deres kolleger fant at ungt blod kan gjenopprette noen tapte funksjoner i hjerter, hjerner og skjelettmuskler hos eldre mus, og at disse effektene kan replikeres ved å behandle gamle mus MED GDF11 (Cell, 153: 828-39, 2013; Science, 344:630-34; 344:649-52, 2014).
forskerne jobber nå med å finne kildene til sirkulerende GDF11, samt å forstå mekanismene som det remodels aldrende vev. Et annet viktig spørsmål er «hvor konsekvent dette er på tvers av pattedyr,» Sier Lee, «for da kan disse tingene vi gjør hos mus bli mer relevante for mennesker.»
teamet samler blodprøver fra pattedyr i forskjellige aldre—»alt fra katter til kyr» og andre husdyr, sier Lee—for å undersøke DERES GDF11-nivåer. De håper også å utvikle en mer sensitiv metode for å måle proteinet hos mennesker, for å teste foreninger MELLOM GDF11 nivåer og aldringsrelaterte sykdommer.
Andre forskere fokuserer på transkripsjonsfaktoren NF-kB, en sentral aktivator av betennelse, som en driver av aldring. Overaktivering AV NF-kB kan føre til at senescentceller frigjør cytokiner som stimulerer betennelse og fører til ytterligere degenerasjon, selv i fjerntliggende deler av kroppen. «Det ser ut til at med nesten alt som aktiverer NF-kB, hvis du reduserer det, forbedrer det aldring,» sier Robbins. Han og hans kolleger har vist at inhibering AV NF-kB kan avverge celle senescens hos mus som alder for tidlig på GRUNN AV DNA-reparasjonsfeil (J Clin Invest, 122:2601-12, 2012). «for å se om vi kan forstå bidraget av hva som foregår i en celle mot bidraget av hva den cellen utskiller som påvirker celler på avstand,» sier han. – Molly Sharlach
Correction (2. Mars): Denne historien har blitt oppdatert for å korrekt identifisere Norman Sharpless som en genetiker, ikke en klinisk genetiker. Forskeren beklager feilen.
