Mesangiale celler spiller en kritisk rolle i utviklingen av glomeruli, som virker sammen med podocytter og endotelceller for å danne en funksjonell filtreringsenhet. I DENNE utgaven AV JASN identifiserer to papers1,2 transkripsjonsfaktorer som er nødvendige for mesangialcellefunksjon og dermed glomerulær tuftutvikling.
Glomerulogenese begynner ved begynnelsen av nefrogenese. Nephron progenitorceller rekrutteres gradvis for å skape en epitelstruktur kalt nyrevesikkel. Nylige data tyder på at tidspunktet og plasseringen av cellerekruttering er kritisk: progenitorer som rekrutteres sist og proksimal til nyrevesikkel, er skjebnebestemt til å bli podocyt og parietal epitelforløpere.3 da denne strukturen modnes til en s-formet tubule, blir podocyt og parietal epitelforløpere dens proksimale hale (Figur 1). Endotelial» tip cell » progenitors migrere inn i den proksimale kløften av halen fra den omkringliggende kapillær plexus (en prosess som kalles spirende angiogenese) for å danne den første glomerulære kapillærrøret. FoxD1 + mesangial forløpere migrerer også inn i spalten. DET er allment akseptert AT VEGFA utskilt av podocytforløpere rekrutterer endotelforløpere, som utskiller PDGFB for å rekruttere mesangiale forløpere (omtalt i ref. 4). Som den proksimale s-formede tubule utvides, kapillarrøret gjør også, og til slutt, blir en intrikat kapillær tuft.
Mesangiale celler har vært notorisk vanskelig å studere av flere grunner. De histologiske parametere som brukes til å vurdere mesangial defekter er ikke lett kvantifisert, og funksjonelle analyser mangler. Isolerte mesangiale celler dedifferensierer raskt i kultur, og tilgjengelige immortalized mesangial cellelinjer er også utifferentierte. Videre og kanskje viktigst er det mangel på in vivo-verktøy, for eksempel mesangialcellespesifikke Cre–linjer i mus, som tillater celletypespesifikk modifikasjon/observasjon in vivo. Selv om enkeltcelle rnaseq eksperimenter har blitt utført i utvikling og moden nyre, gener uttrykt unikt i mesangial celler som kan være egnet For En Cre eller fluorescerende reporter linje har ikke blitt beskrevet ennå. Forsøk på å studere genfunksjon i mesangiale celler bruker Ofte FoxD1-cre-muselinjen. FoxD1 + – celler utgjør en populasjon av stamceller som gir opphav til nyrestroma, pericytter, vaskulære glatte muskelceller og mesangiale celler. Vanligvis er generene betinget slettet tilstede i alle Eller noen Av FoxD1 + stamceller og deres derivater, noe som utgjør et problem når man prøver å tildele celletypespesifikke roller. Spesielt er kortikale stromale celler medvirkende til å fremme nefrondifferensiering, 7 og pericytter kreves for mikrovaskulær integritet.8,9 dermed kan sletting av et gen fra FoxD1+ – celler potensielt føre til redusert antall nephron, tubulære abnormaliteter i nephron, vaskulær blødning og / eller peritubulær kapillær sjeldenhet som sekundært kan forårsake defekter i glomeruli og mesangium. For eksempel vil en betydelig reduksjon i antall nephron og nyre masse føre til hyperfiltrering av gjenværende glomeruli, som til slutt kan føre til glomerulosklerose. I tillegg Uttrykkes FoxD1 i noen podocytter så tidlig som sent stadium av glomerulogenese, noe som ytterligere kompliserer datatolkning.10,11 Til tross for disse manglene, kan studier av genfunksjon ved hjelp Av FoxD1-cre (eller annen stromal Cre-linje) avsløre interessante fasetter av mesangialcellefunksjon.
i arbeidet Av Grigorieva et al., 1 forfatterne undersøker ROLLEN SOM GATA3, en transkripsjonsfaktor uttrykt av ureterisk bud og FoxD1+-stromalcelleforfedre under utvikling og deres derivater i voksen alder. Homozygot GATA3-tap er kjent for å forårsake nyregenese hos mus.12 denne feilen, som har blitt tilskrevet sin rolle i ureterisk knopp, utelukker studier AV GATA3 ved senere utviklingssteg og i flere celletyper. I denne studien finner forfatterne at HAPLOINSUFFISIENS AV GATA3 hos mus fører til små glomeruli, en defekt som de finner skyldes redusert inntrengning og spredning av mesangiale celler til å utvikle glomeruli. Glomeruli har følgelig redusert antall kapillære sløyfer. Interessant nok forblir antall mesangiale celler redusert hos voksne glomeruli. En tidligere studie har vist at mesangialcelleskade og tap hos voksne kan korrigeres gjennom repopulering av celler rekruttert fra det juxtaglomerulære apparatet, 13 som tilsynelatende ikke forekommer hos disse mutantene. DERMED MÅ GATA3S funksjon i mesangial inntrengning og/eller proliferasjon fortsette i voksen alder og/eller i de juxtaglomerulære apparatavledede stamceller. Alternativt kan det være en kritisk tidsperiode for mesangial inntrengning og deres evne til å fremme normal kapillær looping.
Et annet betydelig funn Fra Grigorieva et al.1 ER AT GATA3 er en robust markør for sunne og syke mesangiale kjerner i både mus og menneskelige glomeruli. Denne kjernefysiske lokalisering muliggjør enkel kvantifisering av mesangial celle nummer, unngå spørsmål om celle segmentering som beleaguer innsats ved hjelp av cytoplasmatiske og membran markører. Nøyaktig mesangialcellekvantifisering har stort potensial i kliniske applikasjoner, fordi det kan brukes til å bedre vurdere utviklingsfeil samt kjøpte nyresykdommer med økte mesangiale celler eller mesangial ekspansjon. ET siste spennende funn er AT GATA3-uttrykket økes i flertallet av prolifererende mesangiale celler i eksperimentell mesangial proliferativ GN og pasientbiopsier av iga nefropati. Fremtidige eksperimenter for å avdekke GATA3S rolle i spredning eller respons på skade vil være av stor interesse.
I Arbeidet Til Nelson et al., 2 forfatterne studerte transkripsjonsfaktoren EBF1 i glomerulær utvikling. Deres tidligere studier hadde vist AT EBF1 knockout mus har små nyrer med glomerulosklerose og redusert kapillær kompleksitet.14 FORDI EBF1 produseres I FoxD1 + stamceller, mesangiale celler og podocytter, genererte de mus med betinget sletting AV EBF1 ved Hjelp Av FoxD1-cre og Podocin-cre. Bare sletting Ved Hjelp Av FoxD1-cre fører til mus med små nyrer og redusert filtrering. Disse mutantene har et utvidet interstitium og små sklerotiske glomeruli med færre kapillære sløyfer, sistnevnte samsvarer med EN rolle FOR EBF1 i mesangiale celler. Utforskning av den underliggende mekanismen ved bruk av mesangiale celler isolert fra muterte mus viste at prostenoider og COX2-uttrykk reduseres via en indirekte mekanisme. Videre fant de at inducerbart uttrykk FOR COX2 delvis reddet fenotypen TIL EBF1-mutantene, og dermed økte størrelsen på glomeruli. Ytterligere mekanistiske og funksjonelle studier vil være nødvendig for å forstå dette interessante funnet og dissekere rollene til prostenoider og COX2 i glomerulær utvikling.
i begge studier fører defekten i mesangiale celler til nedsatt utvikling av kapillær tuft. Hvordan mesangiale celler virkelig induserer kapillær plexusdannelse og looping forblir et fremragende spørsmål i feltet. Videre er de kjemotaktiske og klebende interaksjonene som kan drive disse prosessene uklare. Formentlig kan mesangialcelleprojeksjoner forankre til den glomerulære kjellermembranen. Faktisk har mus med mutasjoner i laminin subenhet α5 redusert glomerulær kapillær looping blant andre defekter, noe som tyder på at laminin medierer mesangialcelleadhesjon.15 I Tillegg, Etter de første plexusformene, er det sannsynligvis påfølgende trinn for å skape den omfattende sløyfede kapillærtuften som kan innebære omfattende remodeling av mesangial-GBM og mesangial-endoteliale interaksjoner. Fremtidige studier som karakteriserer den tredimensjonale strukturen av glomerulær sløyfeutvikling og mesangial arborisering og molekylære signaler som driver disse prosessene, vil trolig avsløre nye aspekter av glomerulære utviklingsforstyrrelser.
