Woodring «Woody» Wright fant ut at han hadde multippelt myelom for 12 år siden, da han nyset og brøt en vertebra som hadde blitt skadet av kreften. Wright, som er professor i cellebiologi Ved University Of Texas Southwestern Medical Center I Dallas, og hans leger kjempet sykdommen kraftig. Men etter et tiår med behandling begynte han å gå tom for alternativer og vurderte å se på hospice.
deretter wright registrert i en klinisk studie av en «levende stoff» som ble gjort ved å trekke ut noen av sine egne immunceller, legge genetisk kode slik at de ville gjenkjenne hans myelom og gjeninnføre disse weaponized celler i kroppen hans for å angripe hans kreft, en type generelt antatt å være uhelbredelig.
I Dag, mer enn to år senere, Viser Wright ingen bevis for multippelt myelom, er tilbake til å jobbe med sin forskning og anser seg kurert. Selv hans leger, som mer forsiktig har kalt sin sak en «vedvarende fullstendig respons», begynner å tro at » kur » kanskje ikke er for sterkt et ord.
» Jeg tror Virkelig At Woody kan bli kurert, » sier Adam D. Cohen, Md, direktør for myelom immunterapi ved University Of Pennsylvania I Philadelphia og hovedforfatter av desember 2017 abstrakt som rapporterte resultatene Av studien Der Wright deltok. «Vi går inn i en ny fase i behandlingen av myelom. Jeg kan ikke huske en annen gang da det var så mange fase 1 myelomstudier som hadde så høy responsrate.»
FLYTTE INN MYELOM
Chimeric antigen receptor (CAR)-t celle terapi, slik som behandling Wright hadde, ble opprinnelig utviklet for bruk i andre blodkreft og godkjent av Food And Drug Administration (FDA) for visse typer lymfom og leukemi. Skreddersydde versjoner utviklet for å gjenkjenne og bekjempe ulike antigener blir testet i andre maligniteter, med noen av de mest lovende data som kommer fra studier som behandler pasienter med myelomatose. Andre lag designer medisiner som knytter kjemoterapi midler til myelomatargeting immunceller. Det er også snakk om å bruke andre nylige målrettede behandlinger hos noen pasienter som har en forløper til myelom, i et forsøk på å forhindre at de får sykdommen.
Responsrater PÅ CAR-T-celleterapi ved myelomatose er svimlende: På 2017-årsmøtet I American Society Of Hematology (ASH) i desember rapporterte forskere at ved en median 40 ukers oppfølging hadde 17 av 18 evaluerbare pasienter oppnådd en objektiv respons, noe som betyr at deres svulster møtte minst minimum krympemål. At gruppen inkluderte 10 som opplevde en komplett respons, betyr kreft hadde blitt nesten eller helt eliminert; ni av dem svarte godt nok til å teste negativt for minimal rest sykdom: Sensitive deteksjonsteknikker avslørte bare spor av myelomceller i hver 100.000 normale marg celler — et fantastisk funn, med tanke på at pasientene i studien hadde gjennomgått et gjennomsnitt på syv tidligere behandlinger før de registrerte seg.
for nå tilbys denne banebrytende behandlingen bare i kliniske studier og primært til pasienter hvis sykdom har gått tilbake etter mange terapier. Wright, for eksempel, prøvde 11 regimer, eller linjer, av behandling før du registrerer DEG I CAR-T cell trial. Det er en robust diskusjon om hvorvidt denne behandlingen kan brukes hos pasienter med tidligere sykdomsstadier, selv om de fleste eksperter sier at det er minst flere år unna.
Multippelt myelom er en sykdom i plasmaceller, hvite blodlegemer som finnes i benmargen som, som viktige deler av immunsystemet, lager antistoffer. Ukontrollert vekst av plasmaceller kan føre til anemi, brudd og bein smerte, redusere antall normale blodceller og churn ut store mengder unormale proteiner som kan skade nyrene og andre organer og undertrykke immunsystemet.
Behandling av myelomatose er kompleks, vanligvis involverer en kombinasjon av tradisjonell kjemoterapi, nonchemotherapy legemidler som er rettet mot kreftceller, kortikosteroider og, hos pasienter som tåler det, stamcelle / benmargstransplantasjon. Den nøyaktige kombinasjonen og tidspunktet for disse behandlingene varierer fra pasient til pasient. Men selv med store fremskritt i overlevelsesvarighet og livskvalitet de siste par tiårene, forblir myelom en sykdom uten en endelig kur.
Sammenlignet med andre behandlinger for sykdommen, ER BIL – t-celler et annet dyr-et levende stoff. Prosedyren tilpasser pasientens immunsystem til å bekjempe sin egen kreft, en del av et større felt kalt immunterapi, som har tatt onkologi verden med storm. I stedet for å dra en pasient gjennom måneder eller år med terapi, TAR CAR-t-cellebehandling bare noen få uker-hvoretter de modifiserte T-cellene fortsetter å dele seg i kroppen og bekjempe mulige tilbakefall, noe som gir langsiktig beskyttelse. Strategien gir mulighet for en varig kur til pasienter som tidligere ikke hadde noen alternativer.
ET REGIME, IKKE ET STOFF
BIL-t-cellebehandlinger kan beskrives mer nøyaktig som regimer enn som rusmidler. Teknikken verver pasientens T-celler, en type lymfocytt, eller hvite blodlegemer. Lymfocytter identifiserer og husker invaderende bakterier og virus ved å gjenkjenne markører på overflatene av smittsomme eller ondartede celler. Gjennom genetisk modifikasjon er T-celler i stand til å gjenkjenne markører assosiert med bestemte typer kreft. Markøren målrettet i myelomatose pasienter kalles BCMA, Eller b-celle modning antigen.
Leger tar pasientens blodceller, isolerer de hvite blodcellene og bruker en svært modifisert FORM FOR HIV, viruset som forårsaker AIDS, for å sette inn en ny koding i genet som gjør pasientens T-celler. Viruset kan ikke overføre HIV eller AIDS til pasienter, men er et ideelt leveringssystem for den nye kodingen. DET er fordi HIV normalt infiserer celler ved å sette inn sitt EGET DNA, slik at DET kan replikere. OG HIV smitter normalt T-celler ved å gjenkjenne spesifikke reseptorer, slik at andre celler blir uberørt.
ved å sette inn den nye kodingen, gjør viruset t-cellereseptorer til en kimær, eller en blanding av pasientens genetiske kode og sin egen, alle programmert til å finne og drepe kreftceller merket med en bestemt markør eller antigen – I dette tilfellet BCMA.
CAR-t-celleregimene som ble godkjent i fjor for å behandle leukemi og lymfom, målrettet EN antigenmarkør kalt CD19. Myelomstudiene er rettet MOT BCMA fordi DET uttrykkes hos de fleste pasienter som utvikler sykdommen, men vanligvis ikke uttrykkes i ikke-blodceller eller friske B-celler. DET gjør et godt behandlingsmål: BIL – t-cellene dreper myelomcellene og forlater for det meste friske celler alene.
for å produsere det levende stoffet fjernes T-celler ved å ta fullblod gjennom en dialyselignende maskin som spinner av lymfocytter (inkludert T-celler) og returnerer resten av blodkomponentene til pasienten. De innsamlede cellene transfiseres (VED HJELP AV HIV eller annen teknikk) med genet som koder for den delen Av T-cellereseptoren som gjenkjenner BCMA. Deretter blir disse redigerte BIL-t-cellene utvidet i laboratoriet til hundrevis av millioner. I mellomtiden blir pasienten vanligvis behandlet med kjemoterapi for å utrydde de fleste unormale myelomceller, sammen med noen normale lymfocytter, noe som gjør plass til de nye cellene.
ENDELIG blir BIL-t-cellene infundert tilbake i pasientens sirkulasjonssystem. Hvis alt går bra, multipliserer de seg til en fremrykkende hær og tar ut alle kreftformede plasmaceller ved å briste cellemembranene, og setter pasienten i remisjon. BIL-t-cellene kan detekteres i sirkulasjonen år senere.
PÅ en måte KOMBINERER CAR-t-cellebehandling celleterapi, genterapi og immunterapi i en pakke. Eksperter sier at det representerer en radikal avgang fra alle medisiner til dags dato.
Utfordringer gjenstår: CAR-t celle regimer er utrolig komplisert, og hver behandling koster hundretusener av dollar. Forskere er fortsatt usikker på hvordan å gjøre dette til en utbredt, standard del av myelom behandling.
i tillegg forårsaker innføring av de våpenede T-cellene ofte en «cytokin storm», der mange kreftceller dør på en gang, og sammen Med T-cellene selv frigjør stoffer som forårsaker betennelse. Dette kan føre til elendige influensalignende symptomer, inkludert feber, og til og med lavt blodtrykk og organskader som kan være livstruende.
resultatene fra 21-pasientstudien presentert VED ASH viste at 71 prosent av deltakerne opplevde cytokinfrigjøringssyndrom, i de fleste tilfeller milde eller moderate. I tillegg opplevde 86 prosent alvorlig nøytropeni( et blodtellingsproblem som kan føre til infeksjon); 57 prosent, alvorlig anemi (lavt antall røde blodlegemer); 43 prosent, alvorlig trombocytopeni (lavt blodplatenivå); og 21 prosent, nevrotoksisitet (skade på hjernen eller nervesystemet).
UTOVER PROOF OF PRINCIPLE
Til tross for disse ulempene, ER CAR-t celle regimer blir testet i mange krefttyper. Studier rettet mot flere myelomer er sentrert Ved National Institutes Of Health I Bethesda, Maryland; Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) I New York City; Og University Of Pennsylvania I Philadelphia. Imidlertid samarbeider mange andre kreftsentre I Usa, Canada og Europa i disse studiene og aksepterer pasienter. Forskere vil teste tilnærmingen hos større antall pasienter for å finne ut hvorfor de konstruerte T-cellene fortsetter hos noen pasienter, men ikke andre. «Nå er det mange flere forsøk tilgjengelig for de riktige pasientene,» Sier Cohen.
» vi har prinsippbevis, » sier C. Ola Landgren, Md, Ph. D., sjef for myelom-tjenesten VED MSK. «Så vidt jeg vet, er det nå syv pågående forsøk åpne for mennesker. Det er forskjeller i detaljene i disse forsøkene: Kondisjoneringsregimene (hvordan pasientene tilberedes før behandling) er forskjellige, og pasientpopulasjoner og dosering er forskjellige.»En Liten Kinesisk studie av bare 10 pasienter, presentert på ASH-møtet, la CD19-målet TIL BCMA-målrettet myelombehandling med BIL-T-celler, og pasientene syntes å tolerere det, sier eksperter. «Det neste trinnet vil flytte disse behandlingene tidligere i sykdomsforløpet, til pasienter som bare har hatt en til fire tidligere terapier,» Sier Cohen. «Disse pasientene er sunnere, Og Deres T-celler er ikke så slått opp. Det er dit vi skal.»
Større studier vil også undersøke om andre antigenmål, SOM CD38 eller signalering av lymfocytisk aktiveringsmolekyl F7 (SLAMF7), kan være effektive ved behandling av myelom, Sier Cohen. Antigener gjør gode mål fordi disse kreftcellene oppstår fra lymfocytter og produserer antistoffer; målrettede legemidler som honer på proteiner er mindre nyttige i myelom enn i mange faste svulsttyper fordi plasmaceller ikke uttrykker mange kjente proteiner.
Andre anstrengelser knytter et giftig stoff til en celle som søker BCMA-målet. I fjor ble et antistoff-stoffkonjugat med zippy-navnet GSK2857916 valgt av FDA og European Medicines Agency for rask gjennomgang. I en fase 1-studie av forbehandlede pasienter med få andre alternativer, ga behandlingen en samlet responsrate på 60 prosent og varig, lang respons hos 51 prosent av pasientene. Forskningssponsor GlaxoSmithKline planlegger raskt større studier av agenten, både alene og parret med andre terapier. «Jeg garanterer at immunoterapier vil forandre myelomlandskapet,» sier Larry Anderson, Md, Ph. D., som behandlet Wright På Southwestern Medical Center. «Til slutt vil flertallet av pasientene få disse behandlingene, og mange av disse pasientene kan ha langsiktige tilbakemeldinger som ser ut som en kur.»
