I Mars 2017 var et mini-symposium på Den 11. Kongressen For Kontroverser i Nevrologi (CONy), Athen, Hellas, dedikert til neuro-Behç sykdom (NBD). En introduksjon til de viktigste kliniske trekkene Ved Beh@ets sykdom (Bd) ble fulgt av en gjennomgang av dets nevrologiske manifestasjoner og en fokusert presentasjon av utfordringene ved differensialdiagnose. Denne anmeldelsen representerer en rapport fra mini-symposiet i form av en oppdatert oppsummering av temaene som ble presentert. Det følger strukturen til mini-symposiet og utvider delvis informasjonen som presenteres der. En systematisk oversikt er imidlertid utenfor omfanget av denne rapporten. Den generelle introduksjonen til BD vil være kortfattet, da fokus for denne anmeldelsen ER NBD. Detaljer OM BD generelt finnes i nyere vurderinger, For eksempel Yazici et al.1
Behç sykdom
Anamnese og epidemiologi
BD er en kronisk, multisystemisk og polysymptomatisk sykdom med uforutsigbare forverringer og remisjoner. Alle systemer kan påvirkes samtidig eller etter hverandre.1 det er flere kliniske undergrupper, og det er geografisk variasjon som indikerer ulike sykdomsmekanismer. I lys av Dette foretrekker noen forfattere å bruke begrepet Behçet syndrom i stedet For Beh@et ‘ s sykdom. For konsistensformål og harmoniseringsformål, og for å følge terminologien i diskusjonene i minisymposiet, vil denne gjennomgangen bruke begrepet Beh@et ‘ s disease. I 1930 beskrev oftalmologen Adamantiades sameksistensen av okulære, hud-og slimete lesjoner hos en pasient.2 I 1937 identifiserte Hulusi Behç BD hos to pasienter, som led av munn-og kjønnssår, i tillegg til øyesykdom og beskrev DET som en egen sykdom som antas å være forårsaket av et virus.3
Epidemiologiske studier har vist en stor variasjon i forekomsten av BD avhengig av befolkningens geografiske og etniske opprinnelse. Bevis viser at forekomsten AV BD er høyere i de områdene hvor befolkningen har en høy forekomst AV hla-B51 allel.4 Det kalles ofte ‘silk road disease’ på grunn av sin relativt høye forekomst I Middelhavet, Midtøsten og Fjerne Østlige land over den gamle silkehandelsruten. Tyrkia har den høyeste forekomsten, på 119,8 per 100 000.4
Patofysiologi
patomekanismene TIL BD er ikke fullt kjent;det kan imidlertid ses som en tilstand forbundet med autoimmune responser, autoinflammasjon og vaskulær skade. Følsomhet synes å være bestemt av et samspill mellom genetiske og miljømessige faktorer. Blant følsomhetsgenene er de for cytokiner som interleukin (IL)-17, IL-12, IL-23, IL-21, IL-23, tumornekrosefaktor (TNF)-α, IL-1Β OG IL-8 innblandet.5 Dysregulering av disse proinflammatoriske cytokinene kan gjenspeile en ukontrollert aktivering av det medfødte immunsystemet med eller uten aktivering av de adaptive immunresponsene som synes å være ansvarlig for de patologiske egenskapene. Forhøyet produksjon av proinflammatoriske cytokiner, SOM TNF-α, IL-1Β og IL-8, resulterer i aktivering av nøytrofile og økning av cellulære interaksjoner mellom nøytrofile og endotelceller.6 disse aktiverte nøytrofiler produserer overdreven superoksider og lysosomale enzymer som forårsaker vevskader. De resulterende lesjonene karakteriseres histologisk av nøytrofile angiosentriske infiltrater med leukocytoklastisk (tidlig) eller lymfocytisk (sen) vaskulitt med eller uten mural trombose og nekrose.7 i tillegg er Det rapportert at B-lymfocyttfunksjonen er unormal hos noen pasienter.8
blant de miljøfaktorer som er ansvarlig for mottakelighet FOR BD, smittestoffer som har vært innblandet oftest inkluderer bakterier som Streptococcus sanguinisog virus, hovedsakelig herpesvirus. Faktisk er gen–miljø-interaksjonen i BD indisert ved tette genotypingsstudier som knytter dysregulert vertsimmunrespons til bakterielle antigener til bd-følsomheten.9
Kliniske manifestasjoner og diagnose
BD har et bredt spekter av kliniske manifestasjoner. Orale sår er vanligvis det første symptomet; de kan vises år før diagnosen og er tilstede under sykdomsforløpet ved nesten 100% frekvens. Hos 75% av pasientene er anogenital aphthae sett, hovedsakelig på skrot og penis hos menn og vulva hos kvinner. Hos rundt 60% av pasientene er det rapportert ulike kutane lesjoner, som inkluderer erythema nodosum, papullopustulære lesjoner, pseudofollikulitt, pyoderma gangrenosum og kutan vaskulitt.1,10
i tillegg er mange andre områder ofte påvirket AV BD. Okulære presentasjoner av BD forekommer hos 30-80% av pasientene (hovedsakelig hos menn) og er en viktig årsak til sykelighet, da de kan føre til blindhet, spesielt i forbindelse med retinal vaskulitt.1 Felles involvering er også vanlig rapportert I BD. Mono / polyarthritis I Bd Er Kursiv. Ikke-erosiv og de mest berørte leddene er knær, ankler, føtter og Kursiv. Hender. Gastrointestinal involvering karakteriseres av smerte, blødning, sår i tarmslimhinnen eller tarmperforasjon. ItalicsVascular involvering kan også forekomme, oftest dyp / overfladisk perifer venøs trombose og også aneurysmal / okklusiv arteriell sykdom. Hjerte involvering inkluderer koronar arteritt, vaskulær sykdom, intrakardial trombi eller trombose av venøse sivile kar og overlegen vena cava, myokarditt og tilbakevendende ventrikulære arytmier.1 Nevrologisk involvering er også en vanlig manifestasjon AV BD, og vil bli diskutert videre i følgende avsnitt.
diagnosekriteriene for BD ble publisert for 28 år siden.11 hovedkriteriet er gjentatte orale sår (aftøs eller herpetiform) observert av legen eller pålitelig rapportert av pasienten minst tre ganger i løpet av en 12-måneders periode. I tillegg må to av de fire mindre kriteriene oppfylles:
- tilbakevendende genital sårdannelse;
- øyelesjoner: anterior uveitt, posterior uveitt, celler i glasslegemet ved spaltelampeundersøkelse eller retinal vaskulitt observert av en øyelege;
- hudlesjoner: erythema nodosum, pseudofollikulitt, papulopustulære lesjoner eller akneiforme knuter hos postungdomspasienter som ikke bruker kortikosteroider; og
- en positiv patergitest (prikktest): ikke-spesifikk Hud Italicshyper-reaktivitet som respons på mindre traumer lest av en lege ved 24-48 år.timer (>2 mm pustule, etter underarm hud (5 mm dybde) prikk med 20-22 g nål).
behandlingsalternativer
MÅLET MED bd-behandling er å raskt undertrykke inflammatoriske eksaserbasjoner og tilbakefall for å forhindre irreversibel organskade, og en tverrfaglig tilnærming er nødvendig. Behandlingen av BD avhenger av om det er selvbegrensende manifestasjoner eller alvorlig organinvolvering, og bør individualiseres etter alder, kjønn og type.12,13 ved systemisk alvorlig sykdom, intravenøs puls kortikosteroider etterfulgt av daglige orale doser, azatioprin, cyklofosfamid, ciklosporin-A, metotreksat, mykofenolatmofetil, takrolimus, interferon (IFN)-α eller TNF-α hemmere (etanercept, infliksimab) kan velges.12 en ny oral hemmer av fosfodiesterase-4, apremilast, er undersøkt hos pasienter uten større organinvolvering og har vist en fullstendig respons hos signifikant flere pasienter.14
Andre behandlinger tar Sikte på å kontrollere de spesifikke symptomene PÅ BD. Tnf-α hemmere er svært effektive ved BD, spesielt ved okulær involvering.15,16,17 langtidsbehandling av tnf-α-hemmeren infliksimab kan redusere hyppigheten av okulære tilbakefall, selv i resistente tilfeller. Som førstelinjebehandling bør infliksimab startes sammen med et immunsuppressivt legemiddel (azatioprin, kortikosteroider eller Kursiv Metotreksat), og ved forekomst av remisjon bør samtidig kortikosteroider reduseres. Mange studier har vist effekten av infliximab i BD.15-17 hos pasienter med involvering i bakre segment av øyet bør azatioprin, ciklosporin-a, IFN-α eller anti-TNF-α ofte kombinert med systemiske kortikosteroider initieres. Hos pasienter med involvering i bakre segment av øyet bør azatioprin, ciklosporin-a, IFN-α eller anti-TNF-α ofte kombineres med systemiske kortikosteroider initieres.12,13
for behandling av større karsykdom med trombotiske hendelser i BD anbefales kortikosteroider og immunsuppressive midler som azatioprin, cyklofosfamid eller ciklosporin-A, 12 Og Kursiv Kan vurderes Hos refraktære pasienter. Antikoagulantia vurderes når risikoen for blødning generelt er lav og sameksisterende lungearterieaneurysmer utelukkes.12,13 ved gastrointestinale symptomer kan 5-aminosalicylsyrederivater, inkludert sulfasalazin eller mesalamin, systemiske kortikosteroider, azatioprin, anti-TNF-α og thalidomid brukes. Involvering av sentralnervesystemet, inkludert akutte anfall av cerebral parenkymatøs involvering, behandles med høydose kortikosteroider etterfulgt av nedtrapping, sammen med immunsuppressive midler. Ciklosporin, selv om det er billig, bør unngås på grunn av risikoen for nevrotoksisitet. Anti-TNF-α bør vurderes ved alvorlig eller refraktær sykdom som Italicsfirst-line. Den første episoden av cerebral venetrombose (cvt) bør behandles med høydose kortikosteroider, etterfulgt av nedtrapping. Antikoagulantia kan tilsettes for en kort varighet.
Nevrologisk involvering I Behç sykdom
som ved systemisk sykdom er de nevrologiske manifestasjonene av BD varierte.18-22 Nevrologisk involvering i BD kan klassifiseres som; 1) primær, der den nevrologiske involveringen er direkte forårsaket AV BD og er navngitt SOM NBD eller neuro-Behinois syndrom (NBS); og 2) sekundær, der de nevrologiske manifestasjonene er et resultat av nevrologiske komplikasjoner sekundært til systemisk involvering AV BD (dvs . cerebral emboli fra hjertekomplikasjoner AV BD, økt intrakranielt trykk sekundært til superior vena cava syndrom) eller på grunn av terapiene som brukes for systemiske manifestasjoner AV BD (dvs.nevrotoksisitet i sentralnervesystemet med ciklosporin; perifer nevropati sekundært til thalidomid eller kolkisin). Dette er indirekte årsaker til nevrologiske problemer hos PASIENTER MED BD og betegnes ikke SOM NBD.
primær nevrologisk involvering med NBD forekommer hos opptil 10% av alle pasientene.18-22 NBD presenterer normalt innen fjerde tiår og ca 5 år etter utbruddet av systemisk sykdom. Selv om noen pasienter kan oppleve nevrologisk involvering uten å oppfylle international Study Group (ISG) klassifiseringskriterier FOR BD,11 og EN DIAGNOSE AV NBD kan vanligvis ikke gjøres med mindre det er minst historie eller følger av noen av de systemiske manifestasjonene AV BD. SELV OM BD er sett nesten like i begge kjønn, ER NBD mer vanlig hos menn (3: 1).23 BD og NBD er sjeldne i den pediatriske populasjonen; men når nevrologisk involvering oppstår hos barn, er det ofte kort tid etter starten av den systemiske sykdommen.20.21
Kliniske og neuroimaging funn indikerer at det er to hovedformer AV NBD: 1) cns inflammatorisk parenkymsykdom (p-NBD); og mindre vanlig 2) en ekstra parenkymal form (ep-NBD) som involverer store ekstra parenkymale vaskulære strukturer, hovedsakelig venøse durale bihuler, forårsaker cerebral venøs sinus trombose (CVST). I motsetning til p-NBD, ER CVST mer vanlig observert hos pediatriske pasienter MED NBD, og disse to typer involvering forekommer svært sjelden hos samme person og er derfor sannsynlig å ha forskjellige patogeneser. Sjelden kan en aseptisk meningitt være presentasjonen av ekstra parenkymal NBD. Atferds-og psykotiske symptomer, som betegnes som ‘neuro-psychoebehç’, kan observeres i LØPET AV NBD. Kognitive funksjoner er også sannsynlig å bli påvirket i en undergruppe av pasienter MED BD og frontal (executive) dysfunksjon er det vanligste mønsteret observert. Primær involvering i det perifere nervesystemet er rapportert VED BD, men er ekstremt sjelden.18,19
det vanligste nevrologiske symptomet sett i NBD er hodepine, som forekommer både i parenkymal (p-NBD) OG ekstra parenkymal NBD (ep-NBD, CVST). Hodepine kan imidlertid også være et symptom på alvorlig okulær betennelse; kan være forbundet med forverring av systemiske symptomer på BD, med noen migrenelignende egenskaper, og refereres til som ‘ikke-strukturell hodepine AV BD’; eller kan være uavhengig AV BD og kan eksistere som en primær hodepine i samme grad som den generelle befolkningen. Andre vanlige symptomer er svakhet (hemiparese), gangforstyrrelser (ataksi), talevansker (dysartri) og mindre vanlig, atferdsmessige og kognitive endringer. Synstap på grunn av optisk neuritt, sensoriske og ekstrapyramidale symptomer og anfall er sjeldne.18-22
KRITERIENE For INTERNASJONAL Konsensusanbefaling (ICR) foreslås brukt til diagnostisering AV NBD.24 disse kriteriene kan oppsummeres som ‘forekomsten av nevrologiske symptomer og tegn hos en pasient som oppfyller Isg Diagnostiske Kriterier FOR BD som ikke på annen måte forklares av noen annen kjent systemisk eller nevrologisk sykdom eller behandling, og hvor objektive abnormiteter i samsvar med NBD oppdages enten ved nevrologisk undersøkelse, neuroimaging studier, MR eller unormal cerebrospinalvæske (CSF) undersøkelser’.24 ICR-kriteriene omfatter også sannsynlige NBD-kriterier, men man bør være mer forsiktig med å stille en slik diagnose.
Parenkymal nevro-Behç sykdom
omtrent 75-80% av PASIENTENE MED NBD tilstede med parenkym involvering. De viktigste symptomene og tegnene på p-NBS inkluderer hodepine, dysartri, ataksi, hemiparese og kraniale nevropatier (hovedsakelig involvering av motorokulære og ansiktsnervene) og disse utvikler seg vanligvis på en subakutt måte. p-NBD er en av de viktigste årsakene TIL sykelighet og dødelighet I NBD. I likhet med multippel sklerose (MS), kan det kliniske løpet av P-NBD forbli med et enkelt angrep, kan ha en relapsing form, eller kan være progressiv. Imidlertid er pasienter med P-NBD vanligvis igjen med nevrologiske underskudd. Lesjonene av p-NBD-lesjoner involverer vanligvis telencephalic / diencephalic junction og hjernestammen, som vanligvis er store, uten tydelige grenser. I den akutte fasen vil disse lesjonene sannsynligvis øke og vises generelt i et heterogent mønster. Tumefaktive cerebrale lesjoner kan sees, og ryggmargslesjoner, selv om de ikke er vanlige, når de forekommer, er sannsynligvis omfattende i lengderetningen. Hos disse pasientene er anti-MOG og AQP4 antistoffer vanligvis fraværende. Cerebellar fokal involvering er mindre vanlig, men isolert cerebellar atrofi er rapportert.25 Lesjoner i intra-parenkymale store arterielle områder er uvanlige og involvering av store ekstra parenkymale eller mindre intra-parenkymale arterier, selv om ekstremt sjeldne er rapportert, noe som tyder på at en undergruppe av arteriell P-NBD kan eksistere.26 basert på de radiologiske og histopatologiske funnene er en venøs patogenese den sannsynlige forklaringen på p-NBS-lesjoner.17-19, 26
CSF-funnene kan avsløre en fremtredende pleocytose og et forhøyet proteinnivå under den akutte episoden av p-NBD. Neutrofil overvekt er typisk i den akutte fasen, men dette erstattes senere av en lymfocytisk form. Oligoklonale bånd oppdages sjelden.
Ekstra parenkymal nevro-Behç sykdom / cerebral venøs sinus trombose
Opptil 20% av pasientene MED NBD har CVST. Disse pasientene har alvorlig hodepine, som vanligvis utvikler seg over noen uker. Vanligvis viser den funduskopiske og nevrologiske undersøkelsen papilledema og noen ganger en sjette nerveparese. Sammenlignet med andre årsaker til dural sinus trombose, nedsatt bevissthet, fokale nevrologiske underskudd som hemiparese og epileptiske anfall er uvanlig i EKSTRA parenkymal NBD, og venøse infarkt er usannsynlig. En magnetisk resonans venografi vil bekrefte diagnosen og vise omfanget AV CVST. MED unntak av et forhøyet åpningstrykk er CSF-funnene generelt normale, unntatt i den sjeldne meningittiske presentasjonen der et høyt antall nøytrofiler kan bli funnet. SOM allerede nevnt denne formen FOR NBD forekommer oftere i den pediatriske populasjonen som tyder på at alder kan påvirke form av nevrologiske engasjement.
Neuro-Beh ④ets sykdom-differensialdiagnose
differensialdiagnosen AV NBD er fortsatt en stor utfordring. Spesielt vanskelig er situasjoner der en pasient uten fullblåst BD presenterer nevrologiske manifestasjoner. Det er viktig å vite at nevrologiske manifestasjoner av BD reflektere mer alvorlig sykdom, og er sjelden sett i isolasjon. Derfor må klinikere som mistenker NBD være årvåken for å se etter den sannsynlige utviklingen av symptomer og tegn utenfor CNS. Dette er også viktig hos pasienter med kjent BD, da nevrologiske manifestasjoner har en tendens til å oppstå under alvorlige oppblussinger, og systemiske bd-manifestasjoner bør søkes. I meningitiske presentasjoner er differensialdiagnosen fra akutt bakteriell meningitt avgjørende. Akutt bakteriell meningitt er en medisinsk nødsituasjon, og antibiotikabehandling er ofte initiert i nødinnstillinger før den mikrobiologiske bekreftelsen. SELV OM CSF i meningittisk NBD ofte har færre leukocytter, kan det noen ganger nå tallene som oppstår i bakteriell meningitt, og manglende anerkjennelse kan få alvorlige konsekvenser. En forbigående klinisk forbedring kan sees etter etablering av støttetiltak og antibiotika, noe som kan forsinke aggressiv behandling av BD.
Uveomeningeal syndromer er en heterogen gruppe av inflammatoriske lidelser karakterisert ved meningeal inflammasjon og øyeinflammasjon (uveitt).27 differensialdiagnosen inkluderer mange enheter, og tilhørende systemiske egenskaper, spesifikk organinnblanding (f.eks. lunge i sarkoidose) og bildebehandling og biomarkøregenskaper kan bidra til å skille NBD fra de andre forholdene. I TILLEGG TIL NBD inkluderer uveomeningeal syndromer:
- sarcoidose;
- granulomatose med polyangiitt;
- syfilis;
- Vogt-Koyanagi-Harada sykdom; og
- akutt posterior multifokal placoid pigmentepiteliopati.
EN av de viktigste og utfordrende hensyn i differensialdiagnose AV NBD ER MS. 18, 28 når diagnosen for enten enhet er godt etablert, skillet er relativt enkelt; men i de innledende faser, skillet kan være vanskelig. DE parenkymale lesjoner AV NBD kan etterligne DE AV MS PÅ MR i de fleste aspekter, inkludert ovoid form av callosal ‘Dawson fingre’ og tilstedeværelsen av en sentral vene. På grunn av den perivenulære fordeling av lesjoner i begge forhold, er nytten av det sentrale tegnet og dets rolle i differensialdiagnosen AV MS versus NBD fortsatt gjenstand for debatt i ekspertkonsensusdiskusjoner.28,29 selv om dette er spesielt relevant tidlig i sykdommen, og nyere bevis viser at FLERE MS enn NBD hvite materielesjoner har sentrale årer, må man huske på at pasienter med NBD generelt har færre hvite materielesjoner enn pasienter med MS, så bruk av den sentrale venen for forskjell kan forbli vanskelig. Andre problemer som har vært nyttige for å skille de to enhetene, kan ses I Tabell 1. DET er viktig å merke seg at DEN første manifestasjon AV NBD kan være en tumefactive hjerneskade, som kan være nesten umulig å skille fra både en tumefactive MS presentasjon og en hjernesvulst, sistnevnte er en viktig differensialdiagnose vurdering.30,31 Klinikere må være klar over AT NBD OG MS ikke trenger å være gjensidig utelukkende. Faktisk oppfyller en gruppe pasienter med etablert NBD også de diagnostiske kriteriene FOR MS og har kliniske, avbildnings – og laboratoriefunksjoner (oligoklonale bånd i CSF) AV MS.32
et annet viktig aspekt ved differensialdiagnosen er systemisk vaskulitt, som kan være primær eller sekundær til andre systemiske inflammatoriske sykdommer med nevrologiske manifestasjoner. Tabell 2 presenterer en liste over systemisk inflammatorisk sykdom med eller uten sekundær vaskulitt som kan feildiagnostiseres SOM NBD og deres kjennetegn som kan bidra til differensialdiagnostikk AV NBD. Disse er omtalt i mer detalj I Kalra et al. Og Siva Og Saip.18,24
hos pasienter med akutt slag, representerer DEN vaskulære varianten AV NBD noen ganger en del av differensialdiagnosen. For å skille fra ikke-vaskulitt aterosklerotisk slag, er det nyttig å huske på høyere frekvens av venøs trombose i forhold til arteriell territorium slag I NBD. På den annen side involverer NOEN slag I NBD arterielle territorier, så et arterielt slag kan være EN manifestasjon AV NBD. Det er også viktig å huske at pasienter med BD har høyere risiko for kardiovaskulære hendelser, inkludert slag, uavhengig av OM DE har NBD.33 Arterielle disseksjoner og blødninger, om enn relativt sjeldne I NBD, bør utløse mistanke om det i passende klinisk setting.
Psykiatrisk NBD er en sjelden manifestasjon, vanligvis med en subakutt, progressiv presentasjon, og har svært varierte manifestasjoner, etterligner primær degenerativ demens, depresjon eller frank psykose. DET er svært viktig Å vurdere NBD hos slike pasienter.34
et viktig aspekt ved differensialdiagnosen er utviklingen av et nevrologisk problem hos en pasient med etablert BD. Klinikerne må fastslå hvorvidt problemet er relatert TIL NBD. Foruten slag er hodepine en svært vanlig klage hos personer MED BD, og det representerer vanligvis ikke EN manifestasjon AV NBD. Vikilance er nødvendig, men som hodepine ofte herler andre manifestasjoner AV NBD.
Perifer nevropati forekommer sjelden som en klinisk manifestasjon AV NBD, og når det diagnostiseres hos en PERSON med BD og ingen andre nevrologiske manifestasjoner, er det nødvendig å søke etter alternative etiologier.35
Endelig gjelder et fremvoksende differensialdiagnoseaspekt nevrologiske komplikasjoner av BD-behandling. Det er viktig å ikke forveksle slike komplikasjoner for UTVIKLINGEN AV NBD. Ciklosporins rolle i NBD er viktig da den har vært knyttet konsekvent til en potensiell akselerasjon og forverring på NBD. Andre behandlinger kan også ha komplikasjoner. Immunsuppressive midler kan av og til lette meningitt, som kan forveksles MED NBD. Bruk av anti-TNF-midler som infliksimab, som har vist seg å være vellykket i NBD,36, bør kreve årvåkenhet, da demyelinering og andre nevrologiske komplikasjoner er rapportert med disse midlene, selv om ingen ennå er rapportert ved BRUK i BD.
Thalidomid, som av og til brukes mot BD, forårsaker forutsigbart en nevropati som ikke er relatert TIL NBD. Posterior reversibel encefalopati syndrom har blitt rapportert som en komplikasjon av flere immunterapier, inkludert anti-TNF-midler, og På 2017 CONy symposium ble Et interessant tilfelle i BD rapportert Av Dr George Vavougios Fra Hellas (Oral communication, CONy Congress, Athens 2017).
TIL slutt ER NBD en alvorlig nevroinflammatorisk tilstand som utgjør store diagnostiske, differensialdiagnostiske og terapeutiske utfordringer. Bevissthet om sine kliniske funksjoner og terapeutiske muligheter sammen med tidlig diagnose er avgjørende i forvaltningen AV NBD.
