Organolithium reagens

C-Li-bindingen i organolithium-reagenser er svært polarisert. Som et resultat tiltrekker karbonet det meste av elektrondensiteten i bindingen og ligner en karbanion. Således er organolithium reagenser sterkt grunnleggende og nukleofile. Noen av de vanligste anvendelsene av organolithiumreagenser i syntese inkluderer deres bruk som nukleofiler, sterke baser for deprotonasjon, initiator for polymerisering og utgangsmateriale for fremstilling av andre organometalliske forbindelser.

som nukleofiltrediger

Karbolitiasjonsreaksjonerrediger

som nukleofiler gjennomgår organolitiumreagenser karbolitiasjonsreaksjoner, hvorved karbon-litiumbindingen legges over en karbon-karbon-dobbelt-eller trippelbinding, og danner nye organolitiumarter. Denne reaksjonen er den mest anvendte reaksjon av organolithium forbindelser. Karbolitiering er nøkkelen i anioniske polymerisasjonsprosesser, og n-butyllithium brukes som katalysator for å initiere polymeriseringen av styren, butadien eller isopren eller blandinger derav.

En annen applikasjon som utnytter denne reaktiviteten er dannelsen av karbosykliske og heterosykliske coumpounds ved intramolekylær karbolitiasjon. Som en form for anionisk syklisering gir intramolekylære karbolitieringsreaksjoner flere fordeler i forhold til radikal syklisering. For det første er det mulig for produktets sykliske organolitiumarter å reagere med elektrofiler, mens det ofte er vanskelig å fange et radikalt mellomprodukt av den tilsvarende strukturen. For det andre er anioniske syklizasjoner ofte mer regio-og stereospesifikke enn radikal syklisering, spesielt i tilfelle av 5-hexenyllithiums. Intramolekylær karbolitiasjon tillater tilsetning av alkyl -, vinyllithium til trippelbindinger og monoalkylsubstituerte dobbeltbindinger. Aryllithiums kan også gjennomgå tillegg dersom en 5-ledd ring dannes. Begrensningene av intramolekylær karbolitiasjon inkluderer vanskeligheter med å danne 3 eller 4-leddringer, da de mellomliggende sykliske organolitiumartene ofte har en tendens til å gjennomgå ringåpninger. Nedenfor er et eksempel på intramolekylær karbolitiasjonsreaksjon. Litiumartene avledet fra litium-halogenutvekslingen syklet for å danne vinyllithium gjennom 5-exo-trig-ringlukking. Vinyllithium-artene reagerer videre med elektrofiler og produserer funksjonaliserte cyklopentylidenforbindelser.

Tillegg til karbonylforbindelserrediger

Nukleofile organolitiumreagenser kan legge til elektrofile karbonyl-dobbeltbindinger for å danne karbon-karbonbindinger. De kan reagere med aldehyder og ketoner for å produsere alkoholer. Tilsetningen fortsetter hovedsakelig via polartillegg, hvor de nukleofile organolitiumarter angriper fra ekvatorialretningen, og produserer den aksiale alkoholen. Tilsetning av litiumsalter som LiClO4 kan forbedre reaksjonens stereoselektivitet.

når ketonet hindres sterkt, fører Bruk Av Grignardreagenser ofte til reduksjon av karbonylgruppen i stedet for tilsetning. Alkyllitiumreagenser er imidlertid mindre tilbøyelige til å redusere ketonet, og kan brukes til å syntetisere substituerte alkoholer. Nedenfor er et eksempel på etyllitiumtilsetning til adamanton for å produsere tertiær alkohol.

Organolithium reagenser er også bedre Enn Grignardreagenser i deres evne til å reagere med karboksylsyrer for å danne ketoner. Denne reaksjonen kan optimaliseres ved å nøye kontrollere mengden av organolitiumreagenstilsetning, eller ved bruk av trimetylsilylklorid for å slukke overflødig litiumreagens. En mer vanlig måte å syntetisere ketoner på er ved tilsetning av organolitiumreagenser Til Weinreb-amider (N-metoksy-n-metylamider). Denne reaksjonen gir ketoner når organolitiumreagensene brukes i overskudd, på grunn av chelering av litiumionet mellom N-metoksyoksygen og karbonyloksygen, som danner et tetrahedral mellomprodukt som kollapser ved surt arbeid opp.

Organolitiumreagenser reagerer også med karbondioksid for å danne karboksylsyrer etter opparbeidelse.

når det gjelder enonsubstrater, hvor to steder med nukleofil tillegg er mulige (1,2 tillegg til karbonylkarbonet eller 1,4 konjugat tillegg til β karbon), favoriserer de mest reaktive organolitiumartene 1,2-tillegget, men det er flere måter å drive organolitiumreagenser til å gjennomgå konjugattilsetning. For det første, siden 1,4 addukt er sannsynlig å være den mer termodynamisk gunstige arten, kan konjugattilsetning oppnås gjennom likevekt (isomerisering av de to produktene), spesielt når litiumnukleofilen er svak og 1,2 tillegg er reversibel. For det andre, legge donor ligander til reaksjonen danner heteroatom-stabilisert litium arter som favoriserer 1,4 konjugat tillegg. I et eksempel favoriserer tilsetning av lavt NIVÅ AV HMPA til løsningsmidlet 1,4-tillegget. I fravær av donorligand er litiumkation nært koordinert med oksygenatomet, men når litiumkation løses AV HMPA, blir koordinasjonen mellom karbonyl oksygen og litiumion svekket. Denne metoden kan vanligvis ikke brukes til å påvirke regioselektiviteten til alkyl-og aryllitiumreagenser.

Organolithium reagenser kan også utføre enantioselektiv nukleofil tillegg til karbonyl og dets derivater, ofte i nærvær av kirale ligander. Denne reaktiviteten er mye brukt i industrielle synteser av farmasøytiske forbindelser. Et eksempel er Merck-og Dupont-syntesen Av Efavirenz, en potent HIV-revers transkriptasehemmer. Litium acetylid er lagt til en prochiral keton å gi en chiral alkohol produkt. Strukturen av det aktive reaksjonsmediet ble bestemt VED NMR-spektroskopistudier i løsningstilstanden og Røntgenkrystallografi av fast tilstand for å være en kubisk 2: 2 tetramer.

SN2 – typereaksjonerrediger

Organolitiumreagenser kan tjene som nukleofiler og utføre SN2-typereaksjoner med alkyl-eller allylhalogenider.Selv om De betraktes som mer reaktive enn Grignards reaksjoner i alkylering, er deres bruk fortsatt begrenset på grunn av konkurrerende sidereaksjoner som radikale reaksjoner eller metall-halogenutveksling. De fleste organolithium reagenser som brukes i en alkylations er mer stabilisert, mindre grunnleggende, og mindre aggregert, slik som heteroatom stabilisert, aryl – eller allyllithium reagenser. HMPA har vist seg å øke reaksjonshastigheten og produktutbyttet, og reaktiviteten til aryllithiumreagenser forsterkes ofte ved tilsetning av kaliumalkoksider. Organolithium reagenser kan også utføre nukleofile angrep med epoksider for å danne alkoholer.

som baserediger

Organolithiumreagenser gir et bredt spekter av basicitet. tert-Butyllithium, med tre svakt elektrondonerende alkylgrupper, er den sterkeste basen kommersielt tilgjengelig (pKa = 53). Som et resultat er de sure protonene on-OH,- NH OG-SH ofte beskyttet i nærvær av organolitiumreagenser. Noen vanlige litiumbaser er alkyllithiumarter som n-butyllithium og litiumdialkylamider (LiNR2). Reagenser med store r-grupper som litiumdiisopropylamid (LDA) og litiumbis (trimetylsilyl)amid (LiHMDS) hindres ofte for nukleofil addisjon, og er dermed mer selektive mot deprotonering. Litium dialkylamides (LiNR2) er mye brukt i enolate dannelse og aldol reaksjon. Reaktiviteten og selektiviteten til disse basene påvirkes også av løsningsmidler og andre motioner.

MetalationEdit

Metalering med organolitiumreagenser, også kjent som litiumhydrogenutveksling, oppnås når et organolitiumreagensmiddel, oftest et alkyllitium, abstrakter et proton og danner en ny organolitiumart.

R-H + R ‘Li ⟶ rli + r’ h {\displaystyle {\ce {r-h + R ‘Li -> RLi + R’ H}}}

(1)

Vanlige metalleringsreagenser er butyllithiumene. tert-Butyllithium og sec-butyllithium er generelt mer reaktive og har bedre selektivitet enn n-butyllithium, men de er også dyrere og vanskelig å håndtere. Metalering er en vanlig måte å forberede allsidige organolithium reagenser på. Plasseringen av metallering styres for det meste av surheten Av C-H-bindingen. Litiation oppstår ofte ved en posisjon α til elektron uttak grupper, siden de er gode til å stabilisere elektrontettheten av anion. Styre grupper på aromatiske forbindelser og heterocykler gir regioselektive steder for metallering; directed ortho metalation er en viktig klasse av metalleringsreaksjoner. Metalerte sulfoner, acylgrupper og α-metalerte amider er viktige mellomprodukter i kjemisyntese. Metalering av allyleter med alkyllitium eller LDA danner en anion α til oksygen, og kan fortsette til 2,3-Wittig omlegging. Tillegg av donor ligander som TMEDA og HMPA kan øke metallasjonshastigheten og utvide substratomfanget. Kirale organolitiumreagenser kan nås gjennom asymmetrisk metalering.

Rettet orto metalering er et viktig verktøy i syntesen av regiospesifikke substituerte aromatiske forbindelser. Denne tilnærmingen til litiasjon og etterfølgende slokking av mellomliggende litiumarter med elektrofil er ofte bedre enn den elektrofile aromatiske substitusjonen på grunn av sin høye regioselektivitet. Denne reaksjonen fortsetter ved deprotonering av organolitiumreagenser ved stillingene α til den direkte metalleringsgruppen (DMG) på den aromatiske ringen. DMG er ofte en funksjonell gruppe som inneholder Et heteroatom Som Er Lewis grunnleggende, og kan koordinere Til Lewis-sure litiumkation. Dette genererer en kompleks-indusert nærhetseffekt, som styrer deprotonasjon ved den α posisjonen for å danne en aryllithiumart som ytterligere kan reagere med elektrofiler. Noen Av De mest effektive DMGs er amider, karbamater, sulfoner og sulfonamider. De er sterke elektronuttakende grupper som øker surheten av alfa-protoner på den aromatiske ringen. I nærvær av to DMGs forekommer metallering ofte ortho til den sterkere styringsgruppen, selv om blandede produkter også observeres. En rekke heterocykler som inneholder sure protoner kan også gjennomgå orto-metalering. Men for elektron-fattige heterocykler, litium amid baser som LDA er vanligvis brukt, siden alkyllithium har blitt observert å utføre tillegg til elektron-fattige heterocykler snarere enn deprotonasjon. I visse overgangsmetall-arene komplekser, som ferrocen, tiltrekker overgangsmetallet elektrontetthet fra arene, og gjør dermed de aromatiske protonene surere og klar for orto-metalering.

SuperbasesEdit

Tilsetning av kaliumalkoksid til alkyllithium øker basisiteten av organolithiumarter. Den vanligste «superbase «kan dannes ved tilsetning Av KOtBu til butyllithium, ofte forkortet Som» LiCKOR » reagenser. Disse «superbasene» er svært reaktive og ofte stereoselektive reagenser. I eksemplet nedenfor, Den Lic base genererer en stereospesifikk crotylboronate arter gjennom metalering og påfølgende litium-metalloid utveksling.

Asymmetrisk metalationEdit

Enantioenriket organlithium arter kan oppnås gjennom asymmetrisk metalering av prochirale substrater. Asymmetrisk induksjon krever tilstedeværelse av en chiral ligand som (-)-spartein. Det enantiomere forholdet mellom de chirale litiumartene påvirkes ofte av forskjellene i deprotonasjonshastigheter. I eksemplet nedenfor gir behandling Av N-Boc-n-benzylamin med n-butyllithium i nærvær av (-)-spartein en enantiomer av produktet med høyt enantiomere overskudd. Transmetalering med trimetyltinklorid gir motsatt enantiomer.

Enolatformasjonrediger

Litiumenolater dannes ved deprotonering av En C-H – binding til karbonylgruppen av en organolitiumart. Litiumenolater er mye brukt som nukleofiler i karbon – karbonbindingsdannelsesreaksjoner som aldolkondensasjon og alkylering. De er også et viktig mellomprodukt i dannelsen av silyl enoleter.

litiumenolatdannelse kan generaliseres som en syrebasereaksjon, hvor den relativt sure proton α til karbonylgruppen (pK =20-28 I DMSO) reagerer med organolitiumbase. Generelt brukes sterke, ikke-nukleofile baser, spesielt litiumamider som LDA, LiHMDS og LiTMP. THF og DMSO er vanlige løsemidler i litium enolate reaksjoner.

stereokjemi og mekanismen for enolate formasjon har fått mye interesse i kjemi samfunnet. Mange faktorer påvirker utfallet av enolate stereokjemi, som steriske effekter, løsningsmiddel, polare tilsetningsstoffer og typer organolitiumbaser. Blant de mange modellene som brukes til å forklare og forutsi selektiviteten i stereokjemi av litiumenolater, er Irland-modellen.

i denne antagelsen reagerer en monomer LDA med karbonylsubstratet og danner en syklisk Zimmerman-Traxler-overgangstilstand. Den (E)-enolate er favorisert på grunn av en ugunstig syn-pentan-interaksjon i (Z) – enolate overgangstilstanden.

Tilsetning av polare tilsetningsstoffer som HMPA eller DMPU favoriserer dannelsen av (Z) enolater. Irland modellen hevder at disse donor ligander koordinere til litium kationer, som et resultat, karbonyl oksygen og litium interaksjon er redusert, og overgangen tilstand er ikke så tett bundet som en seks-leddet stol. Prosentandelen Av (Z) enolater øker også når litiumbaser med større sidekjeder (Som LiHMDS) brukes. Imidlertid diskuteres mekanismen for hvordan disse tilsetningsstoffene reverserer stereoselektivitet.

Det har vært noen utfordringer For Irlands modell, da den skildrer litiumartene som en monomer i overgangsstaten. I virkeligheten observeres en rekke litiumaggregater ofte i løsninger av litiumenolater, og avhengig av spesifikt substrat, løsningsmiddel og reaksjonsforhold kan det være vanskelig å bestemme hvilket aggregat som er den faktiske reaktive arten i oppløsning.

litium-halogenutvekslingrediger

Lithium-halogen exchange involves heteroatom exchange between an organohalide and organolithium species.

R − Li + R ‘- X ⟶ R-X + R’-Li {\displaystyle {\ce {R-Li + R ‘- X-> R-X + R ‘- Li}}}

(2)

Litium-halogen utveksling er svært nyttig ved fremstilling av nye organolithium reagenser. Anvendelsen av litium-halogen utveksling er illustrert Ved Parham cyclisation.

Transmetalasjonrediger

Organolitiumreagenser brukes ofte til å fremstille andre organometalliske forbindelser ved transmetalering. Organokopper, organotin, organosilisium, organoboron, organofosfor, organocerium og organosulfurforbindelser fremstilles ofte ved å reagere organolitiumreagenser med passende elektrofiler.

R − M + n- BuLi ⟶ R − Li + n- BuM {\displaystyle {\ce {R-M}}+{\textit {n-}}{\ce {BuLi -> {R-Li}+}}\ {\textit {n-}}{\ce {BuM}}}

(3)

Common types of transmetalation include Li/Sn, Li/Hg, and Li/Te exchange, som er raske ved lav temperatur. Fordelen Med Li / sn-utveksling er at tri-alkylstannanforløperne gjennomgår få sidereaksjoner, da de resulterende n-Bu3Sn-biproduktene er ureaktive mot alkyllitiumreagenser. I det følgende eksempel danner vinylstannan, oppnådd ved hydrostannylering av en terminal alkyne, vinyllithium gjennom transmetalasjon med n-BuLi.

Organolithium kan også brukes i å forberede organozinc forbindelser gjennom transmetalation med sink salter.

Litiumdiorganokuprater kan dannes ved å omsette alkyllitiumarter med kobber (I) halogenid. De resulterende organokupratene er generelt mindre reaktive mot aldehyder og ketoner enn organolitiumreagenser eller Grignardreagenser.