Parkinsons Sykdom

Definisjon

Parkinsons sykdom (PD) Er en vanlig nevrodegenerativ tilstand. Vanligvis begynner i sjette eller syvende tiår av livet, er det preget av ensidig utbrudd av hvilende tremor i kombinasjon med varierende grad av stivhet og bradykinesi. PD ble opprinnelig beskrevet Av James Parkinson (1755-1824), en mann med mange talenter og interesser. Parkinson publiserte arbeider på kjemi, paleontologi, og andre ulike emner. Tidlig i sin karriere var han en sosial aktivist forkjemper rettighetene til disenfranchised og fattige. Hans innsats på dette området var nok til å resultere i at han ble arrestert og dukket opp for Privy Council i London ved minst en anledning. I samarbeid med sin sønn, som var kirurg, tilbød han også den første beskrivelsen på engelsk av et bristet vedlegg. Hans lille, men berømte publikasjon, «Essay on The Shaking Parese», ble utgitt i 1817, syv år før hans død. De kliniske beskrivelsene av 6 tilfeller var bemerkelsesverdige delvis fordi han aldri undersøkte menneskene han beskrev. I stedet hadde han bare observert disse menneskene på Gatene i London.

Tilbake Til Toppen

Prevalens

PD er blant de vanligste sen-life neurodegenerative sykdommene, og påvirker omtrent 1,5% til 2,0% av personer i alderen 60 år og eldre.

Tilbake Til Toppen

Patofysiologi

selv om ETIOLOGIEN TIL PD ikke er fullstendig forstått, er tilstanden sannsynligvis et resultat av en sammenføyning av faktorer. Den første er en aldersrelatert slitasje og død av de ca. 450.000 dopaminproduserende nevronene i pars compacta av substantia nigra.1 For hvert tiår av livet er det anslått å være et 9% til 13% tap av disse nevronene. Pasienter som lever lenge nok, er bestemt til å miste 70% til 80% av disse nevronene før de første tegn og symptomer på sykdommen vises. Denne aldersrelaterte utmattelsen kan også være forklaringen på de subtile ekstrapyramidale funnene som ofte observeres hos den åttogenariske pasienten.

oppdagelsen på 1980-tallet av nevrotoksinet MPTP (1-metyl-4-fenyl-1,2,3,6–tetrahydropyridin-1-metyl-4-fenylpyridinium), en forløper FOR MPP+ og et biprodukt av ulovlig stoffsyntese, har bidratt fremtredende til foreslåtte etiologier for PD.2 MPTP kan ved et uhell produseres under fremstillingen AV MPPP, et syntetisk opioidmedikament med effekter som ligner på morfin og meperidin. De Parkinsons-induserende effektene AV MPTP ble først oppdaget etter utilsiktet inntak som følge av forurenset MPPP.

etter den opprinnelige beskrivelsen av effektene AV MPTP på de dopaminproduserende cellene i substantia nigra, ble det beskrevet en rekke andre miljømessige nevrotoksiner som kan bidra til utvikling av parkinsoniske symptomer. Disse funnene har ført til forslaget om AT PD kan oppstå som følge av de kombinerte effektene av aldring og miljøeksponeringer som akselererer prosessen med nigral celledød. Den uvanlige klyngen av personer som hadde jobbet I Et Kanadisk innspillingsstudio som senere utviklet PD (inkludert skuespilleren Michael J. Fox) antas å understreke det mulige forholdet mellom miljø og sykdomsutvikling.

den tredje komponenten i puslespillet er muligheten for at noen mennesker kan ha en forutbestemt genetisk mottakelighet for miljømessige fornærmelser.3 SELV OM PD har blitt observert å forekomme over hele verden og i nesten alle etniske grupper, er det en lav forekomst blant Asiater og Afrikanere i motsetning Til Kaukasiere. Denne observasjonen antyder at genetiske faktorer kan ha en rolle i sykdomsutviklingen. Andre bevis innebærer tvillingstudier, som i utgangspunktet ikke viste høy konkordansrate blant monozygotiske tvillinger, men blir nå revurdert i lys av nye bevis.4

i tillegg synes familiehistorie å være en sterk prediktor, etter alder, for utvikling av sykdommen. En rekke familier I Hellas og Italia med høy penetrans AV PD ble vist å ha en mutasjon på kromosom 4 for alfa-synuclein genet.5 En annen genabnormalitet på den lange armen av kromosom 6 er identifisert hos pasienter med en spesiell autosomal recessiv form for UNG-onset PD. Proteinproduktet av dette genet har blitt kalt Parkin og synes å fremme nedbrytningen av visse nevronproteiner. Det er nært knyttet til ubiquitin-familien av proteiner involvert i flere nevrodegenerative sykdomstilstander.6 Forskning fortsetter i et forsøk på å kaste ytterligere lys på genetikken og å identifisere gener som bidrar til følsomhet og FOR PD.

Tilbake Til Toppen

Tegn, Symptomer Og Diagnose

diagnosen PD er klinisk. Et nyttig utgangspunkt er å begynne med å identifisere parkinsonisme som bestemt, sannsynlig eller mulig. Ved hjelp av flere kliniske ekstrapyramidale trekk (hvilende tremor, stivhet, bradykinesi, postural ustabilitet og frysing) kan klinikeren trygt si at en pasient har bestemt parkinsonisme hvis noen 2 av de 5 funksjonene er til stede, hvor 1 av de 2 er tremor eller bradykinesi.

når en diagnose av parkinsonisme er gjort, er det viktig for legen å utelukke farmakologiske årsaker. Siden anerkjennelsen av at reserpin kan produsere ekstrapyramidale bivirkninger, fortsetter listen over medisiner som kan forårsake parkinsonisme å vokse hvert år (Tabell 1). I tillegg bør uforklarlig ekstrapyramidal sykdom hos en ung person alltid be om utelukkelse Av Wilsons sykdom, en metabolsk forstyrrelse av kobbermetabolisme som kan føre til degenerative forandringer i hjernen.

den asymmetriske og ensidige utbruddet av en pille-rullende hvilende tremor er trolig den beste kliniske ledetråd for å foreslå PD, selv om noen av parkinsonismene kan manifestere seg på lignende måte. En robust respons på levodopa anses også som en sterk indikator på ekte PD. Atypiske trekk som kan tyde på parkinsonisme er oppført I Tabell 2. Sværheten i nøyaktig å skille mellom neurodegenerative sykdommer som har parkinson ekstrapyramidale egenskaper(flere systematrofi, progressiv supranukleær parese, etc.) gjenspeiles i statistikk som viser en høy grad av feildiagnose blant bevegelsesforstyrrelseseksperter når pasienter følges i løpet av sykdommen til obduksjon.7,8 To case-serier, en utført I Europa og En I Nord-Amerika, antyder en omtrent 24% feildiagnosefrekvens.

det er en voksende litteratur om bruken av magnetisk resonans imaging (MRI) av hodet for å skille parkinsonisme fra ekte PD. Kanskje de mest pålitelige og konsistente funnene er i vaskulær parkinsonisme, hvor oppdagelsen av flere tidligere slag gir en klar diagnose.

I 2011 godkjente Usas Food And Drug Administration (FDA) bruken av en ny bildeforbindelse for spect-bildebehandling som muliggjør visualisering av dopamintransportørneuroner i pasientens hjerne.9 Dette gir en bildeteknologi som gjør det mulig for klinikeren å skille mellom pasienter med essensiell tremor og DE med PD basert på mønsteret av transportørtap. Forfattere av en nylig saksserie rapporterte at bruken av denne teknologien hos pasienter med klinisk usikre parkinsonsyndrom resulterte i en endring i den kliniske diagnosen i 45% av tilfellene.10

Tilbake Til Toppen

Behandling Og Utfall

Minst 2 overordnede prinsipper bør veilede terapi hos PD-pasienter: utdanning og individualisering. Når det gjelder utdanning, er det rikelig med frie ressurser som behandlingslegen kan henvise til en pasient. Blant Dem Er Cleveland Clinic Center For Consumer Health Education, National Parkinson ‘S Disease Foundation Og American Parkinson’ S Disease Association som tilbyr brosjyrer, hefter og online informasjon til pasienter og familier. Pasientopplæring, som et supplement til medisinsk terapi, har blitt studert Av Montgomery og har vist seg å forbedre mellomtidsresultater.11

det andre veiledende prinsippet bør være individualisering av behandlingen basert på den spesifikke pasient-og sykdomsstadiet. Det er nyttig å konseptualisere minst 2 staging epoker: tidlig og avansert sykdom. Den mye brukte hoehn-og Yahr-skalaen tilbyr noen landemerker for å hjelpe legen til å skape en pasients sykdom(Tabell 3). I denne ordningen er rent ensidig sykdom betegnet som stadium I. Fase II representerer bilateral sykdom uansett hvor trivial. Trinn III og IV indikerer økende grad av postural ustabilitet og fallende. Stage V sykdom reflekterer generelt en pasient som ikke lenger selvstendig ambulerer og er i hovedsak rullestol begrenset.

en algoritme har nylig blitt foreslått for symptomatisk behandling AV PD. Det anbefaler følgende trinn: 1) vurder nevrobeskyttende terapier umiddelbart etter diagnose; 2) administrer dopaminagonister for å kontrollere symptomer; 3) legg til levodopa hvis agonister alene ikke er effektive; 4) bruk en katekol-o-metyltransferase (COMT) hemmer i forbindelse med levodopa for langvarig behandling; og 5) vurder kirurgi etter utmattende alle medisinske alternativer.12

NÅR det gjelder medisinsk behandling og forståelse av grunnleggende sykdomsmekanismer, HAR PD klart seg bedre enn mange av de andre kjente nevrodegenerative sykdommene, Som Alzheimers sykdom. Hvis man sammenligner tidligere seminal vurderinger av medisinsk terapi, slik Som De som Tilbys Av Yahr13 Og Calne,14 med en mer aktuell oversikt tilbud Fra Lang, 15 man kan sette pris på fremdriften i dette området.

med hensyn til nevrobeskyttende terapi ble håpet om at den selektive MAO-B-hemmeren selegilin tilbød nevrobeskyttelse knust av resultatene FRA DATATOP-studien.16 selv om stoffet gir litt symptomatisk lindring, er det ingen klare bevis fra denne studien at det gir noen nevrobeskyttelse. På samme måte ble antioksidantegenskapene til vitamin E håpet å være nevrobeskyttende, men ble vist å være ineffektive mot PD. Fremtidige fremskritt i nevrobeskyttelse I Parkinsons sykdom kommer bare med en mer fullstendig forståelse av sykdommens etiologi. Medisiner som modulerer dannelsen av frie radikaler gjennom oksidativ fosforylering og stabiliserende kalsium homeostase vil trolig spille viktige roller i dette området. Den selektive MAO – b-hemmeren rasagilin er nå tilgjengelig for pasienter. Dette stoffet som monoterapi i en dose på 1 mg daglig har vist seg å være effektiv i tidlig PD.17

Symptomatisk terapi avhenger av sykdomsstadiet ved diagnose. For mild sykdom er en strategi å behandle pasienten med triaden av amantadin, den selektive MAO-inhibitoren rasagilin, og noen tilfeller med en antikolinerge middel, funnet å være effektive for tremor, for å gi beskjeden lindring (Tabell 4).

med fremvoksende sykdom er hovedklassene av medisinering enten dopaminagonister eller levodopa selv. Siden introduksjonen på slutten av 1960-tallet har levodopa, den umiddelbare forløperen til dopamin, vært standard for effektiv behandling for Parkinsons symptomer. Levodopa er kombinert med den perifere dekarboksylasehemmeren karbidopa. Denne kombinasjonen reduserer dekarboksylering av levodopa til dopamin utenfor blod-hjernebarrieren, og gir dermed mer effektiv dosering av levodopa. Før oppdagelsen av denne legemiddelkombinasjonen var det nødvendig med høye doser levodopa fordi 98% av en gitt levodopadose ble omdannet til dopamin i periferien, og fordi dopamin ikke krysser blod-hjernebarrieren, var det effektivt.

noen kontroverser omgir riktig tidspunkt for å starte levodopa-behandling. Tidlig bruk (dvs. hos pasienten med minimal symptomer og tegn) fører til forutsigbare behandlingskomplikasjoner etter flere års behandling. Disse inkluderer slitasje av, on-off motor svingninger, og utvikling av dyskinesier. Halveringstiden til levodopa er bare ca 60 minutter, noe som resulterer i flere topper og daler av legemiddelnivå i løpet av en typisk behandlingsdag. Det er nå antatt at denne pulserende stimuleringen av dopaminreseptorene er ikke-fysiologisk sammenlignet med den mer konstante og toniske fysiologisk normale tilstanden. Etter mange års behandling begynner redusert effekt, dyskinesier eller av-perioder (radikale svingninger mellom fungerende og ikke-fungerende tilstander) å vises. Av denne grunn er det i dag praksis å starte behandling med en av dopaminagonistene, som har lengre halveringstid enn levodopa, når pasientens livskvalitet krever mer aggressiv behandling.

alle agonistene inneholder en dopaminlignende ringdel, som antas å være den delen av molekylet som faktisk stimulerer dopaminreseptoren. Historisk ble dopaminagonister først brukt til symptomatisk behandling når den tradisjonelle terapien begynte å mislykkes. Bruken av denne klassen av legemidler tidligere i behandlingssyklusen representerer dagens teori, noe som tyder på at mange av de sene behandlingskomplikasjonene forbundet med PD-behandling er et resultat av levodopas korte halveringstid. Agonistene som for tiden er tilgjengelige i Usa, er ropinirole og pramipexol. Senest sommeren 2012 godkjente FDA utgivelsen av dermal patch formuleringen av agonisten Rotigotin, noe som muliggjør en gang om dagen bruk av stoffet som en lapp.

det antas at den lange virkningsvarigheten av disse legemidlene, sammenlignet med levodopa, er hovedårsaken til den mindre hyppige utviklingen av dyskinesier og svingninger i respons. Tabell 5 viser dopaminagonister samt levodopa-preparater og doseringsplaner for disse legemidlene.

i midten av 2007, den nyeste dopaminagonist dukket opp på markedet i patch form. Rotigotinplaster gir et konstant 24-timers legemiddelnivå med svært stabil stimulering av dopaminreseptorene. Stoffet ble trukket tilbake fra DET AMERIKANSKE markedet i 2008 på grunn av formuleringsproblemer og returnert til markedet i 2012.

de siste årene har mye forskning vært rettet mot å hemme COMT-enzymsystemet som bryter ned levodopa i periferien. For tiden er 2 COMT-hemmere tilgjengelige, med de mest brukte som entakapon. Når det gis som en 200 mg tablett med hver levodopa-karbidopadose, øker entakapon eliminasjonshalveringstiden til levodopa og forlenger virkningen. Dermed er strategien for langvarig og kontinuerlig stimulering av dopaminreseptoren maksimert ved å kombinere levodopa med karbidopa og entakapon. I en stor studie med 255 pasienter med fluktuasjoner, resulterte tillegg av entakapon i en økning i on-time på ca 1 time og tillot en reduksjon av levodopadosen.18 Bruk av preparatet med kontrollert frisetting tidlig i løpet av levodopabehandlingen kan gi ytterligere forlengelse. Foreløpig er anbefalingen for bruk av entakapon begrenset til pasienter som opplever en svekkelse av behandlingseffekten når de tar kombinert levodopa og karbidopa.

en transmukosal form av selegilin, referert Til Som Zydis-formuleringen, absorberes direkte gjennom buccal mucosa inn i systemisk sirkulasjon, omgå tarmen og derfor førstepassert levermetabolisme. Sammenlignet med vanlig selegilin, resulterer dette i høyere blodnivåer av medisinen, men med markert reduksjon i amfetaminlignende metabolitter av selegilin. Vann er ikke nødvendig for å hjelpe til med å svelge, fordi medisinen oppløses helt i spytt.

kombinasjonen av karbidopa-levodopa og entakapon er tilgjengelig som en enkelt tablett. Hver av de 4 dosene inneholder 200 mg entakapon med 50, 100, 150 eller 200 mg karbidopa-levodopa. Den fysiske størrelsen på 50-og 100-mg tabletter er mindre enn karbidopa-levodopa-tabletten for å lette behandlingen hos pasienter som har problemer med å svelge. Levodopa er også tilgjengelig i en raskt desintegrerende formulering i samme styrke som vanlig karbidopa-levodopa tabletter for de med problemer med å svelge.

ved bruk av entakapon kan dyskinesier bli mer fremtredende og en tilsvarende reduksjon i levodopadosering er indisert. Omtrent 5% til 10% av pasientene som tar dette legemidlet, opplever en godartet misfarging av urinen (oransje fargetone) som ikke krever noen endring av behandlingen.

fordelen med å legge folsyre til legemiddelregimet av pasienter som tar levodopa har blitt diskutert.19,20 Administrering av levodopa resulterer i hyperhomocysteinemi med potensial for vaskulær endotelskade. Tilsetningen av folsyre reduserer konsentrasjonen av homocystein.

endelig kan verdien av daglig mosjon for Parkinson-pasienten ikke overbelastes. Alberts har vist den bemerkelsesverdige evnen til tvungen aerob sykkeløvelse for å forbedre den generelle funksjonen hos pasienter med PD.21 en 35% forbedring I Unified Parkinson ‘ S Disease Rating Scale (UPDRS) motor score ble oppnådd ved hjelp av denne teknikken uten endring i pasientens legemiddelregime.

Tilbake Til Toppen

Konklusjon

forståelsen av PDS etiologi og nevrobiologi fortsetter å utvikle seg. Matchende kunnskap oppnådd på disse områdene med lignende fremgang i nevroterapeutikk kan en dag tilby behandlinger for å fullstendig lindre byrdene av denne sykdommen.

Ressurser For Pasientopplæring*

American Parkinson Disease Association

135 Parkinson Avenue
Staten Island, NY 10305
Tlf: (800) 223-2732
Faks: 718-981-4399
e-Post: apda apdaparkinson.org
www.apdaparkinson.org

Cleveland Clinic Center For Consumer Health Education

Parkinsons Sykdom: En Oversikt

National Parkinson Foundation

1501 NW 9th Avenue / Bob Hope Road
Miami, Florida 33136-1494
Tel(800) 473-4636 eller(800) 327-4545
Faks: (305) 243-6073
e-Post: Kontakt parkinson.org
www.parkinson.org

* alle nettsteder åpnes i en ny fane / vindu.

Tilbake Til Toppen

Sammendrag

• Begreper om Årsaken(e) Til Parkinsons sykdom fortsetter å utvikle seg.
• Effektive terapier som spenner fra utdanning, trening og fysioterapi, samt en rekke medisiner eksisterer for å håndtere symptomene På Parkinsons sykdom.
• i midten til sen sykdom redder kirurgisk inngrep med dyp hjernestimulering mange pasienter fra komplikasjoner som utvikler seg i avansert Parkinsons sykdom.

Tilbake Til Toppen

Foreslått Lesing

• Rajput AH, Rozdilsky B, Rajput A: Nøyaktighet av klinisk diagnose i parkinsonisme─en prospektiv studie. Kan J Neurol Sci 1991;18: 275-278.

Tilbake Til Toppen

Tilbake til Toppen