i et trekk for å få kreftmedisiner til pasienter raskere, har noen nyere akselererte legemiddelgodkjenninger vært basert på generelle responsrater (ORRs) i stedet for de mer tradisjonelle onkologiske endepunktene for total overlevelse (OS) eller progresjonsfri overlevelse (pfs).
for denne nyhetsfunksjonen kontaktet Medscape Medical News flere onkologieksperter for å spørre hva De synes om denne utviklingen.
et stort trekk til raskere legemiddelgodkjenninger ble gjort i 2013, da US Food And Drug Administration (FDA) introduserte flere nye tilnærminger. For å fremskynde utviklingen av legemidler som «adresserer udekkede medisinske behov i behandlingen av en alvorlig eller livstruende tilstand», etablerte byrået fast-track-betegnelse, gjennombruddsterapi-betegnelse, akselerert godkjenning og priority review-betegnelse.
i disse nye regulatoriske banene har enkeltarmforsøk, som har potensial for skjevhet fordi de mangler en komparatorarm, gitt støtte til regulatorisk godkjenning. I noen tilfeller har nye legemidler fått akselerert godkjenning utelukkende på GRUNNLAG AV orr endepunkt.
Dette er et passende endepunkt, konkluderte en nylig studie publisert i juniutgaven AV JAMA Oncology.
Spesifikt konkluderte forfatterne med at deres » data tyder på at høy ORR (f.eks. statistisk overstiger EN ORR på 30%) er et passende sluttpunkt for enkeltarmforsøk med sikte på å demonstrere gjennombruddsaktivitet av en enkeltmiddelbehandling.»
med tilsvarende forfatter Laurence H. Schwartz, MD, fra Institutt for Radiologi Ved Columbia University, new York, rapporterer disse forskerne også «at enkeltmiddelregimer med ORRs statistisk over 45% hadde en 100% godkjenningsrate, mens De med ORRs statistisk over 30% hadde en 89% godkjenningsrate.
» denne analysen var begrenset til studier i ikke – småcellet lungekreft (NSCLC), kolorektal kreft (CRC), nyrecellekarsinom (RCC) og melanom — som alle lett kan måles ved Response Evaluation Criteria In Solid Tumors (RECIST).
«en annen studie vil være nødvendig før disse dataene kan brukes på slike kreftformer som brystkreft, prostatakreft og eggstokkreft, som kan ha en betydelig sykdomsbyrde som er vanskeligere å måle på datatomografi,» skriver forskerne i diskusjonen.
Nærmet Seg for kommentar, Forklarte Alan P. Venook, MD, Fra Helen Diller Family Comprehensive Cancer Center ved University Of California I San Francisco, at noen varianter av kreftene som inngår i denne analysen, kanskje ikke er lett målbare. For eksempel har pasienter MED BRAF V600E mutant metastatisk CRC ofte peritoneal sykdom eller ondartet ascites og har derfor ikke lett «målbar» sykdom — dette er et kritisk problem fordi ulike forskningsstrategier blir tatt for å målrette denne spesifikke delen av pasienter med CRC.
» en fordel MED ORR (i motsetning til time-to-event endepunkter som PFS eller OS) er at DET kan måles nøyaktig i enarmede studier fordi en tumorrespons kan tilskrives terapi direkte, og spontan regresjon er ekstremt sjelden i fravær av terapi,» skriver forfatterne av en invitert kommentar.
Gideon M. Bluementhal, MD, Og Richard Pazdur, MD, FRA FDAS Senter for Narkotikaevaluering og Forskning, er forfatterne. De hevder at den tiår lange erfaringen MED RECIST tillater «sammenligninger med historiske kontroller og etablerte referanser for nye terapier å overstige for å være bedre enn tilgjengelig terapi.»
FDA-kommentatorene indikerte også at analysen presentert I Jama Oncology report var i samsvar med sin egen meta-analyse av terapier I NSCLC, «der EN stor grad AV ORR-effekt var forbundet med en stor grad av progresjonsfri overlevelsesforbedring.»
Detaljer Om Den Retrospektive Analysen
analysen ble utført på 578 studier Fra Aggregatanalysen av Clinicaltrials.gov database Fra Clinical Trials Transformation Initiative ved Duke University.
totalt ble 874 behandlingsarmer analysert, hvorav 542 armer rapporterte ORR. AV DE UNDERSØKTE orr-armene var 46% i studier FOR NSCLC, 28% for CRC og 13% hver for melanom og RCC. Seksti prosent var fase 2 studier og 22% var fase 3 studier. Tjueåtte prosent AV ORR-armene så på enkeltmiddelterapier og 72% ved kombinasjonsregimer. Av enkeltagentarmene førte 15% til regulatorisk godkjenning.
SELV OM ORR for noen av enkeltmidlene oversteg maksimum Orr rapportert fra tidligere studier, ble ikke alle godkjent på GRUNNLAG AV ORR. Sutinib (Sutent, Pfizer) i RCC ble godkjent på GRUNNLAG av EN ORR på 53% og krizotinib (Xalkori, Pfizer) ble godkjent I NSCLC på grunnlag av EN ORR på 74%.
andre agenter ble imidlertid godkjent i HENHOLD TIL PFS eller OS: afatinib (Gilotrif, Boehringer Ingelheim) i NSCLC, dabrafenib (Tafinlar, Novartis) i melanom, aksitinib (Inlyta, Pfizer) I rcc og vemurafenib (Zelboraf, Genentech) i melanom.
forskerne påpeker at mens en høy ORR kan være tilstrekkelig for regulatorisk godkjenning for enkeltagenter, er kombinasjonsbehandling mer sannsynlig å kreve en randomisert studie for å vise at tilsetning av et annet middel sannsynligvis vil forbedre PFS eller OS.
Hvilket Endepunkt Passer?
FDA-kommentatorene påpekte at flere andre faktorer vurderes i regulatorisk godkjenning: klinisk farmakologi, sikkerhetsprofil, sammenheng med malign neoplasma, udekket medisinsk behov og tilgjengeligheten av andre sikre og effektive behandlinger.
en høy ORR er derfor ikke alltid en slam-dunk for regulatorisk godkjenning.
FOR eksempel førte en ORR på 54% i en fase 2-studie for dakomitinib (utviklet Av Pfizer) I NSCLC ikke til regulatorisk godkjenning for midlet i en sykdom der andre effektive midler er tilgjengelige, inkludert gefitinib (Iressa, AstraZeneca), erlotinib (Tarceva, Genentech), afatinib og icotinib.
FDA-regulatorene indikerer også at deres erfaring med immunkontrollhemmere tyder på AT ORR kanskje ikke fullt ut fanger fordelene med disse midlene, og man må kanskje vurdere andre faktorer, for eksempel tumorvekstkinetikk, responsdybde, varighet av respons og tumorvolum.
disse alternative beregningene kan gi innsikt i den kliniske fordelen av en agent, Og Drs Blumenthal og Pazdur anbefaler legemiddelutviklere og forskere å bruke disse beregningene «for å bistå i sammensatt prioritering, optimalisering av kombinatoriske tilnærminger, og for bedre å informere» go/no-go » beslutningstaking.»
«for regulatorer vil mer sofistikerte og raffinerte beregninger hjelpe til med å identifisere fremtidige gjennombruddsterapier og utvikle bedre surrogater for å forutsi langsiktig klinisk utfall,» konkluderer regulatorene.
Asco Anbefalinger
Anbefalinger for hvilke endepunkter å vurdere i kliniske studier ble lagt ut Av American Society Of Clinical Oncology (ASCO) Klinisk Meningsfulle Utfall Arbeidsgruppe I 2014.
dette dokumentet bemerket at FOR bukspyttkjertel, lunge, kolon og brystkreft ble PFS og OS ansett som passende behandlingsmål.
for andre svulsttyper ble en klinisk relevant forbedring på 25% og en absolutt økning på 2,5 måneder i PFS og/eller OS sammenlignet med standardbehandling vurdert som hensiktsmessig.
hvor mange legemidler godkjent AV FDA oppnår disse klinisk meningsfulle forbedringene foreslått AV ASCO? Det var spørsmålet i en studie publisert i juni I Jama Oncology, med tilsvarende forfatter Sham Mailankody, MBBS, Fra Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, New York.
teamet fant at av 47 godkjente terapier, mottok 10 (21%) akselerert godkjenning på grunnlag av enkeltarmsstudier, som utelukket kvantifisering AV OS og/ELLER PFS og sammenligning med standardbehandling.
av de 47 terapiene oppfylte 25 (53%) KRAVENE TIL PFS og bare 9 (19%) oppfylte standardene FOR OS.
» selv om Vi erkjenner viktigheten av inkrementelle gevinster i onkologi, må vi også akseptere at konseptet med å bygge på inkrementelle gevinster ved å kombinere marginalt effektive regimer ikke har brakt materielle fremgang for pasienter med kreft som vi trenger å oppnå,» teamet kommentarer.
«tro at disse dataene forsterker behovet for fortsatt engasjement fra alle interessenter for å sikre at vi gjør det bedre for våre pasienter,» konkluderer de.
Nåværende Tenkning For Endepunkter For Regulatorisk Godkjenning
medscape Medical News nådde ut til flere forskere involvert i kliniske studier for å avgjøre hva som kan være passende endepunkter for å bestemme legemiddeleffektivitet.
Dr Venook kommenterte endepunktet i forsøk PÅ CRC.
Pasienter med CRC har sannsynligvis fått mange behandlingslinjer sent i sykdommen, forklarte Dr Venook Til Medscape Medical News. Det vil være vanskelig å få meningsfulle svar hos disse pasientene. Ved vurdering av regulatorisk godkjenning er det viktig å ta hensyn til agenten under vurdering og sykdomsforløpet. HAN indikerte AT ASCO 2014-anbefalingene ville være passende for endepunkter i CRC – for avansert sykdom, en forbedring I OS og PFS på 3 til 5 måneder.
» i dagens miljø kan mangel på svar ikke være relevant,» sa han. «Holdbar stabil sykdom kan være gunstig for pasienter som tydelig utvikler seg når de begynner studiebehandling,» La Dr Venook til.
Brian I. RINI, MD, Fra Cleveland Clinic I Ohio, kommenterte kliniske studier I RCC.
«ORR kan være et akseptabelt endepunkt for regulatorisk godkjenning når det ikke finnes for mange agenter,» sa HAN. «Det er et øyeblikkelig og oppnåelig endepunkt,» la han til. Sunitinib var blant de første agenter som hadde en godkjenning basert PÅ ORR. Det er imidlertid nå 11 godkjente agenter FOR RCC. De fleste av de andre midlene er godkjent på GRUNNLAG AV PFS som et regulatorisk endepunkt, men en av de nyeste midlene godkjent for denne indikasjonen viste EN OS-fordel-det var immunterapi, nivolumab (Opdivo, Bristol-Myers Squibb).
endepunkter For Kliniske studier ble diskutert Av Michael A. Postow, medisinsk onkolog Ved Memorial Sloan Kettering Cancer Center og Georgina Long, PhD, MBBS, Fra Melanoma Institute Australia Ved University Of Sydney.
«med økende personlig tilnærming til behandling av pasienter med kreft, vil store kliniske studier bli vanskeligere å gjøre,» Sa Postow til Medscape Medical News. «Selv om overlevelse er en gullstandard, må vi ha kortere endepunkter og ikke en som krever lang oppfølgingstid,» la han til.
I Tillegg påpekte Dr Postow for melanom, fremtidige legemidler, selv om de er effektive, kan ikke overstige overlevelsesfordeler sett med godkjente midler.
«PFS-frekvensen er det beste, mest nøyaktige endepunktet fordi det omfatter alle kliniske fordeler,» Sa Dr Long til Medscape Medical News.
hun var nylig medforfatter av en kommentar I The Lancet Oncology, sammen med sin kollega Paolo A. Ascierto, MD, Fra Napoli, Italia. DE argumenterer FOR pfs-rate som et viktig endepunkt som skal rapporteres i kliniske studier.
Dr Long forklarte Medscape Medical News at PFS omfatter alle pasienter som har nytte, inkludert de som ikke viser respons basert PÅ RECIST, men som har en langvarig stabilisering av kreften.
«I Motsetning til det restriktive tiltaket for responsvarighet, som bare analyserer fordelene med respondere, registrerer progresjonsfri overlevelse en negativ hendelse hvis en pasient utvikler seg, dør eller endrer kreftbehandling,» Skriver Dr Ascierto og Dr Long, og hevder at disse hendelsene er » de mest relevante kliniske endepunktene ved behandling av pasienter med avansert kreft.»
» men spørsmålet er, hvilket mål for progresjonsfri overlevelse bør brukes?»de legger til.
de antyder at median PFS kanskje ikke konsekvent reflekterer de langsiktige fordelene ved et legemiddel, og landemerkede pfs-rater ved 1 år, 2 år og 3 år bør rapporteres konsekvent i kliniske studier.
» denne analysen inkorporerer både tumorkontroll og varighet av kontroll, er pasientsentrert (i motsetning til fareforhold som er vanskelig for pasientene å forstå), er lett å forstå når det gjelder nytte, og kan bestemmes i tide uten etterprogresjonsbehandling som forstyrrer tolkningen,» hevder de.
IFØLGE Dr Long KAN ORR være det verste endepunktet for målrettede terapier. «Det er ikke det beste for tid til progresjon,» sa hun. Selv når pasientene reagerer, setter primær motstand raskt inn, forklarte hun.
Flere forfattere mottar konsulenthonorarer og honorarer fra flere farmasøytiske selskaper.
