rolle i oksidativt stressrediger
SPESIELT ER SOD1 sentral i frigjøring av reaktive oksygenarter (ROS) under oksidativt stress ved iskemi-reperfusjonsskade, spesielt i myokardiet som en del av et hjerteinfarkt (også kjent som iskemisk hjertesykdom). Iskemisk hjertesykdom, som skyldes en okklusjon av en av de store kranspulsårene, er for tiden fortsatt den ledende årsaken til sykelighet og dødelighet i det vestlige samfunnet. Under iskemi reperfusjon, ROS utgivelsen vesentlig bidra til celleskader og død via en direkte effekt på cellen samt via apoptotiske signaler. SOD1 er kjent for å ha en kapasitet til å begrense de skadelige effektene AV ROS. SOM sådan ER SOD1 viktig for dets kardioprotektive effekter. I TILLEGG HAR SOD1 vært involvert i kardioproteksjon mot iskemi-reperfusjonsskade, som under iskemisk kondisjonering av hjertet. Selv om EN stor utbrudd AV ROS er kjent for å føre til celleskader, kan en moderat frigjøring AV ROS fra mitokondriene, som oppstår under ikke-dødelige korte episoder av iskemi, spille en betydelig utløsende rolle i signaltransduksjonsveiene for iskemisk kondisjonering som fører til reduksjon av celleskader. DET har til og med observert at SOD1 under denne utgivelsen av ROS spiller en viktig rolle som herved regulerer apoptotisk signalering og celledød.
i en studie ble slettinger i genet rapportert i to familiære tilfeller av keratokonus. Mus som mangler SOD1 har økt aldersrelatert muskelmassetap (sarkopeni), tidlig utvikling av grå stær, makuladegenerasjon, tymin involusjon, hepatocellulært karsinom og forkortet levetid. Forskning tyder på at økte SOD1 nivåer kan være en biomarkør for kronisk tungmetall toksisitet hos kvinner med langsiktige dental amalgamfyllinger.
Amyotrofisk lateral sklerose (Lou Gehrigs sykdom)Rediger
Mutasjoner (over 150 identifisert til dags dato) i dette genet har vært knyttet til familiær amyotrofisk lateral sklerose. Imidlertid viser flere bevis også at VILLTYPE SOD1, under forhold med cellulær stress, er involvert i en betydelig brøkdel av sporadiske ALS-tilfeller, som representerer 90% AV als-pasientene.Den vanligste mutasjonen er A4V (I Usa) og H46r (Japan). PÅ Island er DET bare FUNNET SOD1-G93. DEN mest studerte als-musemodellen ER G93A. Sjeldne transkripsjonsvarianter er rapportert for dette genet.
Nesten alle kjente ALS-forårsaker SOD1 mutasjoner handle på en dominerende måte; en enkelt mutant kopi AV SOD1 genet er tilstrekkelig til å forårsake sykdommen. DEN eksakte molekylære mekanismen (eller mekanismer) SOM SOD1 mutasjoner forårsaker sykdom er ukjent. Det ser ut til å være en slags giftig funksjonsforbedring, da mange sykdomsassosierte SOD1-mutanter (inkludert G93A og A4V) beholder enzymatisk aktivitet, og Sod1-knockout-mus utvikler IKKE ALS (selv om de viser en sterk aldersavhengig distal motorisk nevropati).
ALS er en nevrodegenerativ sykdom preget av selektivt tap av motorneuroner som forårsaker muskelatrofi. DNA-oksidasjonsproduktet 8-OHdG er en veletablert markør for oksidativ DNA-skade. 8-OHdG akkumuleres i mitokondrier av spinal motorneuroner av personer MED ALS. I transgene als-mus som har et mutant SOD1-gen, akkumuleres 8-OHdG også i mitokondrielt DNA av spinalmotoriske nevroner. Disse funnene tyder på at oksidativ skade på mitokondrielt DNA av motorneuroner på grunn av endret SOD1 kan være signifikant faktor i als etiologi.
a4v mutasjonrediger
A4V (alanin ved kodon 4 endret til valin) er den vanligste als-forårsakende mutasjonen i den AMERIKANSKE populasjonen, med ca. 50% AV SOD1 – als-pasientene som bærer A4V-mutasjonen. Omtrent 10 prosent AV ALLE AMERIKANSKE familiære als-tilfeller er forårsaket av heterozygote a4v-mutasjoner I SOD1. Mutasjonen er sjelden eller aldri funnet utenfor Amerika.
det ble nylig anslått at a4v-mutasjonen skjedde for 540 generasjoner (~12 000 år) siden. Haplotypen som omgir mutasjonen antyder at a4v-mutasjonen oppsto hos De Asiatiske forfedrene Til Indianere, som nådde Amerika gjennom Beringstredet.
A4V-mutanten tilhører DE WT-lignende mutantene. Pasienter med a4v-mutasjoner viser variabel alder av debut, men jevnt svært rask sykdomsforløp, med gjennomsnittlig overlevelse etter debut på 1,4 år (versus 3-5 år med andre dominerende SOD1-mutasjoner, og i noen tilfeller som H46R, betydelig lenger). Denne overlevelsen er betydelig kortere enn ikke-mutant SOD1 knyttet ALS.
h46r-mutasjonrediger
H46R (histidin ved kodon 47 endret til arginin) er den vanligste als-forårsakende mutasjonen i Den Japanske populasjonen, med ca. 40% Av Japanske SOD1 – als-pasienter som bærer denne mutasjonen. H46R forårsaker et dypt tap av kobberbinding i DET aktive STEDET FOR SOD1, OG SOM sådan ER H46R enzymatisk inaktiv. Sykdomsforløpet til denne mutasjonen er ekstremt lang, med den typiske tiden fra begynnelse til død er over 15 år. Musemodeller med denne mutasjonen viser ikke den klassiske mitokondriell vakuoliseringspatologien sett I g93a-og G37R als-mus, og i motsetning TIL G93A-mus har mangel på det store mitokondrielle antioksidantenzymet SOD2 ingen effekt på sykdomsforløpet.
g93a mutasjon [rediger / rediger kilde]
G93A (glysin 93 endret til alanin) er en relativt sjelden mutasjon, men har blitt studert meget intenst ettersom den var den første mutasjonen som ble modellert hos mus. G93A er en pseudo – wt-mutasjon som etterlater enzymaktiviteten intakt. På grunn av den klare tilgjengeligheten AV g93a-musen Fra Jackson Laboratory, har mange studier av potensielle legemiddelmål og toksisitetsmekanismer blitt utført i denne modellen. Minst ett privat forskningsinstitutt (Als Therapy Development Institute) utfører store stoffskjermer utelukkende i denne musemodellen. Om funnene er spesifikke FOR G93A eller gjelder for ALLE ALS som forårsaker SOD1-mutasjoner, er for tiden ukjent. Det har blitt hevdet at visse patologiske trekk VED g93a-musen skyldes overekspresjonsartefakter ,spesielt de som er relatert til mitokondriell vakuolering (G93A-musen som vanligvis brukes fra Jackson Lab har over 20 kopier av DET HUMANE SOD1-genet). Minst en studie har funnet at visse trekk ved patologi er idiosynkratiske TIL G93A og ikke ekstrapolerbare til ALLE als-forårsaker mutasjoner. Videre studier har vist at patogenesen AV g93a-og H46R-modellene er tydelig forskjellige; noen stoffer og genetiske inngrep som er svært gunstige/skadelige i en modell, har enten motsatt eller ingen effekt i den andre.
Downs syndromrediger
Downs syndrom (DS) er forårsaket av en triplikasjon av kromosom 21. Oksidativt stress antas å være en viktig underliggende faktor i DS-relaterte patologier. Det oksidative stresset ser ut til å skyldes triplisering og økt ekspresjon AV SOD1-genet som ligger i kromosom 21. Økt ekspresjon AV SOD1 forårsaker sannsynligvis økt produksjon av hydrogenperoksid som fører til økt cellulær skade.
nivåene av 8-OHdG I DNA hos personer med DS, målt i spytt, ble funnet å være betydelig høyere enn i kontrollgrupper. 8-OHdG nivåer ble også økt i leukocytter hos personer med DS sammenlignet med kontroller. Disse funnene tyder på at oksidativ DNA-skade kan føre til noen av DE kliniske egenskapene TIL DS.
