Bilde
Bilde av Drs. Miriam Stoeber Og Damien Jullié
En ny oppdagelse viser at opioider som brukes til å behandle smerte, som morfin og oksykodon, produserer sine effekter ved å binde seg til reseptorer inne i nevroner, i motsetning til konvensjonell visdom at de bare handlet på samme overflatereseptorer som endogene opioider, som produseres naturlig i hjernen. Men da forskere finansiert Av National Institute on Drug Abuse (NIDA) brukte en ny molekylær sonde for å teste den vanlige antagelsen, oppdaget de at medisinsk brukte opioider også binder seg til reseptorer som ikke er et mål for de naturlig forekommende opioider. NIDA er en Del Av National Institutes Of Health.
denne forskjellen mellom hvordan medisinsk brukt og naturlig laget opioider interagerer med nerveceller kan bidra til å veilede utformingen av smertestillende midler som ikke produserer avhengighet eller andre bivirkninger produsert av morfin og andre opioide medisiner.
» Denne banebrytende studien har avdekket viktige forskjeller mellom opioider som hjernen vår gjør naturlig og terapeutiske opioider som kan misbrukes,» sa Nida-Direktør Nora D. Volkow, Md «Denne informasjonen kan utvinnes for bedre å forstå de potensielle uønskede handlingene av medisinsk foreskrevne opioider og hvordan man manipulerer det endogene systemet for å oppnå optimale terapeutiske resultater uten de usunne bivirkningene av toleranse, avhengighet eller avhengighet.»
Naturlig forekommende opioider og medisinsk brukte opioider binder seg til mu-opioidreseptoren, et medlem av en utbredt familie av proteiner kjent som g-proteinkoblede reseptorer (GPCRs). Nylige fremskritt i å forstå den tredimensjonale strukturen Til GPCRs har gjort det mulig for forskere å skape en ny type antistoffbiosensor, kalt en nanobody, som genererer et fluorescerende signal når EN GPCR er aktivert. Dette gjør det mulig for forskere å spore kjemikalier når de beveger seg gjennom celler og reagerer på stimuli.
ved hjelp av denne nanobody viste forskerne først at når en naturlig forekommende opioid binder seg til og aktiverer mu-reseptoren på overflaten av en nevron, kommer reseptormolekyler inn i cellen inne i det som er kjent som et endosom. Der forblir mu-reseptoren aktivert over en periode på flere minutter, som i seg selv var en ny oppdagelse, siden det ble antatt at opioidreseptoren bare aktiveres på overflaten av nerveceller. Proteiner som interagerer med reseptorer på celleoverflaten styrer alle slags biologiske prosesser og gir mål for terapeutisk inngrep.
med opioidmedisiner gjorde forskerne imidlertid to ekstra funn. For det første er det store forskjeller på tvers av en rekke klinisk relevante opioidmedikamenter i hvor sterkt de induserer reseptoraktivering i endosomer. For det andre induserer opioidmedisinene unikt rask nanobody-signalering, innen titalls sekunder, i en intern cellulær struktur kjent som Golgi-apparatet i hoveddelen av nevronen. Videre undersøkelser viste at terapeutiske opioider også unikt aktiverer mu-opioidreseptorer i relaterte strukturer, kjent som Golgi utposter, i de lange forgrenede strukturer av nevroner.
Basert på disse funnene hypoteser forskerne at nåværende medisinsk brukte opioider forvrenger normal tid og romlig sekvens av mu-opioidreseptor aktivering og signalering. Denne forvrengningen kan gi den mekanistiske lenken som forklarer uønskede bivirkninger av opioide medisiner, antyder nye veier for å designe midler som ikke produserer avhengighet eller andre bivirkninger forbundet med disse stoffene.
«Denne nye biosensoren åpner øynene våre for et tidligere ukjent nivå av mangfold og spesifisitet i opioidernes cellulære handlinger,» sa Dr. Miriam Stoeber, studiens første forfatter. Dr. Mark von Zastrow, seniorforfatter av studien, la til: «Vi var overrasket over å se at stoffer som morfin aktiverer opioidreseptorer på et sted der naturlig forekommende opioider ikke gjør det.»
Artikkel
