Mekanismer For Resistens Mot Behandling i KLL
Defekter I DNA-skadesensorene, spesielt i ataksi telengiektasi muterte (ATM)/TP53 veier, gir resistens mot standard kjemoterapeutiske midler brukt I KLL som påfører DNA-skade og dermed induserer apoptose. Dermed er integriteten til komponentene I DNA – skaderesponsveien av stor relevans for suksessen til disse terapiene.
Tp53 Tumorsuppressor
Sletting av 17p er den sterkeste uavhengige prognostiske faktoren for overlevelse, og er assosiert med den korteste median behandlingsfri overlevelse hos pasienter MED KLL. Denne slettingen innebærer tap AV tp53 tumorsuppressorgen og er funnet i 5-7% AV KLL-tilfeller i tidlige stadier, mens den er tilstede hos 25-40% av pasientene med avansert refraktær sykdom. Videre er tilstedeværelsen AV tp53-mutasjoner, ikke alltid funnet sammen med 17p-slettingen, også av stor relevans. Forekomsten AV tp53-mutasjoner hos ubehandlede pasienter er omtrent 10% av tilfellene, mens høyere prosenter er funnet hos kll-pasienter som er refraktære for fludarabin. Flere nyere studier har vist at SELV OM TP53-mutasjoner ofte er funnet å være assosiert med 17p-sletting, er det en liten prosentandel av pasienter med monoalleliske mutasjoner AV TP53 uten 17p-slettinger hvis prognose er sammenlignbar med de med 17p-slettinger.
tap av funksjon av p53 når bare mutasjoner er til stede, kan forklares av forskjellige mekanismer som uniparental disomi, noe som vil føre til duplisering av det muterte allelet. VIDERE KAN tp53-mutasjoner med en dominerende negativ effekt eksistere i nærvær av et gjenværende villtype allel. Det er viktig å utelukke om ulike typer mutasjoner har forskjellige prognostiske implikasjoner. Endelig kan p53-funksjonen gå tapt ved avvikende metylering av promotoren, som det er observert i enkelte faste neoplasmer.
ATM-Gen
ATM-genet er en annen nøkkelkomponent I DNA – skaderesponsveien. Dette genet, som ligger på kromosom 11q, aktiverer p53 ved fosforylering ved DNA-skade. Slettingen av 11q er funnet hos 10-20% AV KLL-pasientene og gir et svekket klinisk utfall. I tillegg er de pasientene med samtidige mutasjoner AV ATM i gjenværende allel rapportert å ha en dårligere prognose. I denne forstand, Austen et al. fant at i en kohort på 72 pasienter med 11q delesjon, ble det andre ALLELET AV ATM mutert hos 36% av pasientene, og at disse pasientene hadde en lavere overlevelsesrate enn de som beholdt en villtype allel AV ATM. Det er viktig at de også observerte at bare de tilfellene med sletting av 11q sammen med en annen mutant ATM allel viste en dysfunksjonell respons PÅ DNA-skade. Det er relevant å merke seg at mer enn 60% av tilfellene fra denne kohorten ikke hadde NOEN ATM-mutasjon i det gjenværende allelet; dermed flere veier (f. eks. gener involvert i cellesyklus og apoptose) som fører til dårlig klinisk forløp, er sannsynligvis deregulert hos pasienter med 11q-sletting.
selv om flertallet av pasientene med endringer I ENTEN TP53 eller ATM er refraktære overfor fludarabin, er det en betydelig andel pasienter som er resistente mot fludarabin, men som ikke har noen iboende defekt i disse to genene. Studien av pasienter som var refraktære mot fludarabin I KLL2H-studien viste at mer enn halvparten av disse tilfellene ikke kunne forklares av disse feilene. I tillegg til p53 og ATM må andre molekylære komponenter involvert I DNA-skaderesponsmaskineriet også tas i betraktning, for eksempel molekyler involvert i regulering av p53 (MDM2) eller dets mål (for eksempel p21 eller miRNA34-familien). Interessant nok ble lave nivåer av miR-34a funnet hos fludarabinrefraktære pasienter, også uten 17p-sletting. Andre mekanismer, slik som en deregulert, ikke-homolog DNA-reparasjonsvei, har også blitt foreslått som en mekanisme for resistens mot kjemoterapeutiske midler i KLL. Derfor er det av stor betydning å undersøke mekanismene for resistens mot behandling I KLL for å identifisere de tilfellene som vil vise dårlig respons på vanlige behandlinger og for å fremme nye spesifikke behandlinger for disse pasientene.
Behandlingsalternativer Hos Pasienter Med Nedsatt DNA-Skaderespons
den svært dårlige prognosen forbundet med endringer I DNA-skaderesponsmekanismene fremhever behovet for å bruke terapeutiske midler som kan virke uavhengig av denne veien. Disse stoffene inkluderer monoklonale antistoffer som alemtuzumab (anti-CD52), cyklin-depenent kinase (CDK) hemmere som flavopiridol og steroider. Videre, gitt det dårlige resultatet av disse pasientene, kan de være kandidater for en tidlig allogen stamcelletransplantasjon.
Alemtuzumab, et humanisert anti-CD52 monoklonalt antistoff, er vist å være effektivt hos pasienter med 17p-delesjon og tp53-mutasjoner. Virkningsmekanismen er basert på komplementmediert cytotoksisitet og antistoffavhengig, cellemediert cytotoksisitet. I en Nylig Klinisk Fase II-studie med subkutan alemtuzumab ble det ikke funnet forskjeller i respons i henhold til 17p-delesjon, 11q-delesjon eller tp53-mutasjoner.
Flavopiridol Er EN CDK-hemmer som har vist in vitro-aktivitet i KLL-celler, uavhengig av p53-banen. De lovende effektene observert hos høyrisiko cytogenetiske KLL-pasienter inkludert i En Fase I-studie fremmet En Fase II-studie som inkluderte 64 tungt forbehandlede pasienter med KLL; ORR var 53%, inkludert EN ORR på 57% blant pasienter med 17p-sletting og 50% blant pasienter med an11q-sletting. EN ANNEN CDK-hemmer, R-roscovitine (CYC202), har også vist in vitro cytotoksisitet i KLL-celler, uavhengig av ATM-eller TP53-statusen.
endelig har høydose metylprednisolon vist effekt hos pasienter med nedsatt p53-respons. Kombinasjoner av høydose metylprednisolon med monoklonale antistoffer, som alemtuzumab eller rituksimab, blir for tiden undersøkt.
selv om disse behandlingene har vist en viss grad av effekt i denne undergruppen av pasienter, har responsene vanligvis kort varighet og median OS hos disse pasientene er fortsatt dårlig. Dermed er det nødvendig med nye terapeutiske tilnærminger for denne pasientgruppen. I mellomtiden bør pasienter som utviser refraktoritet til de nyere immunokjemoterapikombinasjonene eller dårlig prognose genetiske avvik, vurderes for mer intensive behandlinger, spesielt allogen stamcelletransplantasjon.
Overlevelsessignaler Fra Mikromiljøet
bortsett Fra indre faktorer, kan påvirkning fra mikromiljøet også være involvert i å opprettholde den leukemiske populasjonen. Selv om dagens behandlinger oppnår et høyt antall responser, fortsetter pasientene å komme tilbake fra sykdommen. Sannsynligvis opprettholder det beskyttende mikromiljøet i visse anatomiske regioner, spesielt lymfeknuter og benmarg, den ondartede klonen, og er kilden til tilbakefallet. I denne forbindelse er det flere signaler fra ikke-leukemiske celler (f. eks., follikulære dendrittiske celler, benmargsstromalceller, IL-6-produserende endotelceller, stromalcellederiverte faktorproduserende sykepleierlignende celler og CD40 ligand-expresserende CD4+ T-celler) har vist seg å gi overlevelsessignaler TIL KLL-celler. Derfor kan dette gunstige mikromiljøet spille en viktig rolle i å redde KLL-celler fra apoptose, og fremme motstand mot kjemoterapeutiske midler. Nye behandlinger rettet ikke bare til leukemiske celler, men også for å hemme interaksjonene med de ikke-leukemiske cellene, er lovende terapeutiske strategier.
