Tung Alkohol Drikking Assosiert Akatisi og Behandling Med Kvetiapin XR Hos Alkoholavhengige Pasienter

Abstrakt

Tung drikking bidrar til ufrivillige kroppsbevegelser som akatisi. Kvetiapin har vist seg å lindre symptomer på akatisi, men effekten i den alkoholavhengige populasjonen er ikke godt etablert. Dermed forsøkte Vi å identifisere effekten Av Kvetiapin ved behandling av akatisi hos svært tunge alkoholavhengige pasienter. 108 mannlige og kvinnelige tunge alkoholkonsumerende studiedeltakere fikk 13 uker Med Quetiapin XR. Drikking historie (Tidslinje Followback, TLFB), depresjon (Montgomery-Asberg Depresjon Rating Scale, MADRS), og bevegelse (Barnes Akathisia Scale, BARS) tiltak ble samlet ved baseline (0 W), uke 6 (6 W), og uke 12 (12 W). Rollen av drikking, symptomer på depresjon og effekt Av Kvetiapin for behandling av akatisi ble vurdert. Hos pasienter uten symptomer på depresjon (lav MADRS) reduserte Kvetiapinbehandling symptomer på akatisi. Pasienter med klinisk signifikant depresjon (høye MADRS) rapporterte en signifikant økning i akatisi-tiltak ved 6 W, som til slutt sank ved 12 W til under baseline. Økningen i akatisi ved 6 W korresponderte med en signifikant økning i pasientens totale drikke og tungt drikkemønster. Behandling Med Kvetiapin reduserte gradvis forekomsten av akatisi hos alkoholavhengige pasienter som ikke viser symptomer på depresjon. Kvetiapinbehandling senket akatisi over tid hos stordrikkere som hadde klinisk signifikante symptomer på depresjon.

1. Innledning

alkoholavhengighet er et stort folkehelseproblem over hele verden. Overdreven forbruk av alkohol over en lengre periode kan ha negative nevrokognitive effekter . Moderat alkoholforbruk kan forbigående forbedre bevegelsesrelaterte symptomer som viktige tremor , dystonier og tics . Imidlertid kan kronisk alkoholforbruk utløse eller forverre hyperkinetiske tilstander som akatisi, chorea og myoklonus . Delirium tremens er en alvorlig form for alkoholabstinens med symptomer på skjelvinger, rastløshet, uro, og endret mental funksjon, topp rundt 72 timer etter siste drink .

FDA har godkjent Quetiapin (Seroquel®) for behandling av schizofreni, bipolar lidelse og depresjon. De fleste kliniske studier utført så langt har vist effekt Av Quetiapin for å lindre symptomer på depresjon, angst og søvnløshet . I tillegg forbedret Quetiapin symptomer på akatisi, dyskinesi og andre eksisterende ufrivillige motorbevegelser når de brukes i kliniske studier for behandling av psykotiske syndromer, demens og Parkinsons sykdom . Sammenlignet Med Risperidon og Olanzapin ved Behandling Av Parkinsons sykdom med eller uten demens, Var Kvetiapinbehandling like effektiv og forverret heller ikke pasientens motoriske symptomer . Sammenlignet med et typisk antipsykotisk middel som Klorpromazin, Viste Kvetiapinbehandlede pasienter lavere forekomst Av Parkinsonsymptomer (32% versus 5%) .

Pasienter med samtidig alkoholavhengighet og depresjon deler en felles underliggende molekylær nevropatologi og har derfor lignende klinisk fenotypisk presentasjon . Alkoholmisbruk og klinisk depresjon har vært individuelt forbundet med bevegelsesforstyrrelser som akatisi. Fornazzari og Carlen rapporterte utvikling av akatisi hos pasienter under seponering av alkohol . En stor studie Av Baynes et al. involverer 120 fag rapporterte en forening nærmer betydning () mellom depresjon tiltak og utvikling av akatisi . Imidlertid forblir behandling av akatisi i den tunge drikkepopulasjonen med klinisk signifikant depresjon et undervurdert område. Dette gapet i vår kunnskap kan begrense vår evne til å behandle bevegelsesforstyrrelser hos alkoholikere som sannsynligvis har symptomer på depresjon. Ved hjelp av GLOBAL assessment-elementet I BARS-skalaen var Kvetiapin assosiert med en statistisk signifikant reduksjon av akatisi . Dermed forsøkte Vi å undersøke Om Kvetiapin reduserte akatisi hos alkoholavhengige pasienter. Vi studerte også effekter av historie med drikking og aktiv drikking i løpet Av behandlingen Av Quetiapin XR.

2. Pasienter og Metoder

2.1. Studiedeltakerpopulasjon

denne studien er en av undersøkelsesarmene til en større protokoll (ClinicalTrials.gov: NCT#00498628) som ble støttet Av Nasjonalt Institutt for Alkoholmisbruk og Alkoholisme. Denne undersøkelsen evaluerte Effekten Av Kvetiapin XR for å redusere akatisi hos alkoholavhengige pasienter med høy og lav depresjonsskår. Totalt 108 menn og kvinner fikk behandlingen (Tabell 1).

inklusjonskriteriene som ble brukt i denne studien var diagnose av alkoholavhengighet (Ved Hjelp Av Diagnostic and Statistical Manual Of Mental Disorders, Fjerde Utgave) og alder mellom 18 og 64 år. Menn konsumerte 10 eller flere drinker per dag mens kvinner konsumerte 8 eller flere drinker per dag i minst 40% av de siste 60 dagene av 90-dagers drikkevurdering (Timeline Followback, TLFB), og alle fagene hadde 0,00 pust alkoholnivå ved samtykketidspunktet. Store unntak inkluderte annen psykoaktiv rusmiddelavhengighet i løpet av det siste året, positiv urinskjerm for legemidler, deltakelse i andre farmakologiske / atferdsstudier i løpet av de siste tre månedene, livstidsdiagnose av alvorlig depresjon eller spiseforstyrrelse, bruk av antidepressiva (siste 30 dager) og / eller antipsykotika (siste 14 dager) før randomisering, og en score ≥10 på Klinisk Instituttets Uttaksvurdering Av Alkohol.

2.2. Prosedyrer Og Vurderinger

Studiedeltakere fikk Kvetiapin XR (Seroquel XR® AstraZeneca, Wilmington, DE) i tre måneder i 50 og 200 mg tabletter . Kliniske og subjektive vurderinger fra baseline (0 W), uke seks (6 W) og slutten av uke 12 (eller under uke 13, 12 W) ble evaluert. Dosen av medisinen ble titrert i de første to ukene opp til en måldose på 400 mg / d, som fortsatte gjennom uke 12 etterfulgt av en uke med avtagende dose. Alle individer mottok medisinsk ledelse (MM) som inkluderte vurdering av medisinering bivirkninger, deltakerutdanning og råd om drikking .

2.3. Datainnsamling, Statistisk Paradigme Og Analyse

Individuell demografi ble samlet inkludert alder (år), kjønn (mann eller kvinne), vekt (lbs.), og drikke (TLFB) historie. Alder, vekt og nylig drikking ble inkludert som kovariater etter behov. VI brukte følgende NYLIGE TLFB-tiltak: totalt antall drinker (TD90); gjennomsnittlig drikke per drikkedag de siste 90 dagene (AvgDPD90); antall drikkedager i de siste 90 dagene (NDD90); og tunge drikkedager i de siste 90 dagene (HDD90). Videre var det en 1-måneders periode i rekrutteringsfasen da lignende drikkehistoriske tiltak også ble samlet inn i 30 dager (TD30, HDD30, NDD30 og AvgDPD30). Seks-ukers og tolv-ukers vurdering av drikking historie ble samlet ved HJELP AV TLFB for 2-ukers intervall før besøket.

Pasientene ble kategorisert etter MADRS-skår ved baseline (høy MADRS eller klinisk signifikant hvis > syv; og lavt MADRS eller klinisk ikke-signifikant nivå hvis ≤ syv). Tilstedeværelsen av klinisk signifikante MADRS-skår ble brukt som den primære uavhengige variabelen. Vi sammenlignet forekomsten av akatisi som det primære studieutfallet hos pasienter med klinisk signifikant og klinisk ikke-signifikant depresjon og brukte barnes Akathisia Rating Scale (BARS) instrumentet for å samle inn data om akatisi. BARS ble designet for å vurdere alvorlighetsgraden av legemiddelindusert eller Parkinsons sykdomsbasert akatisi og har blitt brukt regelmessig siden innføringen i 1989 i kliniske studier som involverer vurdering av akatisi. Kvantitativ vurdering av akatisi er mulig når både subjektiv erfaring og objektive tegn og egenskaper tas i betraktning . For å teste effekten av tid, evaluerte vi forekomsten av akatisi i behandlingsperioden ved Hjelp Av Chi-kvadratisk analyse. Vi brukte univariate analysis of variance (UANOVA) for å karakterisere nylig drikking på hvert tidspunkt mellom de to depresjonsgruppene (brukt som en faktor) og videre med forekomsten av rapportert akatisi innen hver MADRS-gruppe. Vi rapporterer også tilsvarende CLINICAL Institute Abstinence Assessment Of Alcohol (CIWA) score for disse pasientene. Vi utførte også gjentatte analyser av variansen mellom baseline, uke 6 og slutten av studievurderingen av akatisi mellom lav MADRS-og høy MADRS-grupper. Dataanalyseplattformer som ble brukt i denne studien var SPSS 22.0-versjonen (IBM, Chicago, IL), MS Office Excel 2013 (MS Corp., Redmond, WA) og GraphPad prism 6 (GraphPad Software, Inc.(La Jolla, CA). Nivået av statistisk signifikans ble satt til . Statistisk signifikans eller trendnivåer er notert etter behov.

2.4. Studiebegrensninger

det var tre ganger så mange menn som kvinner i denne studien, men siden dette skjedde i alle grupper jevnt, hindret det ikke analysen; men mellom sexanalyse kunne ikke utføres. Det var noen få frafall i løpet av studien, og 4-5% av de totale datapunktene kunne ikke inkluderes fra denne studien på grunn av manglende verdier. Statistisk analyse data var ikke avgjørende i uke 12 på grunn av senket prevalens av akatisi siden da deres symptomer mest sannsynlig ble bedre med behandling.

3. Resultater og Diskusjon

3.1. Karakterisering Av Pasienter Og Drikkehistorie

av 108 inkluderte pasienter viste 31 pasienter klinisk signifikant nivå av depresjon ved BRUK AV MADRS-skalaen. Demografiske mål var relativt like i alle undergrupper differensiert ETTER MADRS-gruppen (Tabell 1). Pasienter som bruker minst 10 drinker per dag, matchet profilen til svært tunge drikkere . Det var flere menn og de veide mer enn kvinner i begge MADRS grupper. Det var ingen signifikant hovedeffekt av noen av de demografiske eller drikkehistoriske markørene mellom DE to MADRS-gruppene, og disse pasientene var også grovt matchet i alder og drikkehistorie. Vi fant At Kvetiapin reduserte forekomsten av akatisi hos pasienter med svært tung drikking i gruppen som hadde klinisk signifikant depresjon (HØY MADRS-score). CIWA-score for vurdering av alvorlighetsgrad av alkoholabstinens viste ingen klinisk betydning gjennom hele studieperioden (Tabell 1). VED baseline ble DET funnet en statistisk signifikant ØKNING AV CIWA-skår hos pasienter med høye MADRS, men numerisk var denne økningen ikke klinisk signifikant.

3.2. Prevalens Og Karakterisering Av Akatisi-Tiltakene

vi utførte gjentatte analyser av varians for å måle alvorlighetsgraden av akatisi ved HJELP AV BARS-vurdering ved uke 6 og uke 12 ved å sammenligne fra baseline-verdier for å identifisere om det foreligger noen signifikant kontrast mellom tidslinjene på GRUNN AV MADRS-rapportering. Vi fant ut at det var en betydelig kontrast av tid,. Dette funnet støtter vår vurdering av at behandlingstiden har en signifikant effekt på forbedring av akatisi, demonstrert ved gradvis reduksjon av omfanget av rapportering av akatisi i begge MADRS-gruppene. Spesielt, det var også en trending nivå av kontrast effekt i tid og MADRS alvorlighetsgrad for akathisia rapportering,. Dette antydet at Kvetiapin aktivt reduserte akatisiasymptomer i begge grupper. Det var imidlertid en trendforskjell mellom de to gruppene, for hvilken vurdering av forekomst av akatisi ved hvert tidspunkt ble testet videre. Vi utførte Chi-kvadratisk analyse for å skille denne effekten Av Kvetiapinbehandling på forekomst av akatisi mellom de to gruppene. Også, det var ingen endring i betydningen observert når drikking historie markører ble inkludert. Andre studier som har studert effekten Av Propranolol og Lorazepam for behandling av akatisi, har også rapportert om tids kursavhengig lindring av akatisi symptomer. Det er betydelig bevis for at 5-HT2A-antagonister er vellykket i behandling av akatisi symptomer, utelukkende nevroleptisk-indusert akatisi . En del av forsøkspersonen i denne studien rapporterte symptomer på akatisi som følge av alkoholabstinens uavhengig av BASELINE NIVÅ AV MADRS. Våre data tyder på at fortsatt Behandling med Kvetiapin xr forbedret symptomer på akatisi, spesielt hos pasienter med klinisk signifikant depresjon (høy MADRS), når det var samtidig senking av alkoholinntaket.

Deretter gjennomførte Vi Chi-kvadratiske tester for å evaluere signifikans av forekomst av akatisi under Kvetiapinbehandlingsforløpet etter depresjonsnivå (Tabell 2). Ved baseline opplevde pasienter i BEGGE MADRS-gruppene akatisiasymptomer, men det var ingen signifikante forskjeller mellom de to gruppene. Forekomsten av akatisi mer enn doblet seg ved 6 W fra baseline rapportering (0 W) i gruppen med HØY MADRS. Interessant nok var forekomsten av akatisi (44,4%) i høy MADRS-gruppen ved uke 6 også fire ganger høyere enn tilsvarende forekomst av akatisi i lav MADRS-gruppen (Tabell 2). Våre data er i samsvar med en nylig publisert studie som undersøker Effekten Av Kvetiapin ved behandling av alkoholavhengighet hos pasienter diagnostisert med bipolar lidelse. Forfatterne fant at Selv Om Kvetiapinbehandling ikke ga forventet senking av alkoholinntaket, opplevde pasientene en økning i akatisiasymptomer ved 6 uker (bars score), men ikke ved 12 uker . Ved baseline var sannsynligheten for forekomst av akatisi i høy MADRS-gruppen sammenlignet med lav MADRS-gruppen lav. Ved uke 6 økte imidlertid denne sannsynligheten til signifikante moderate forekomstnivåer i samme sammenligning som også var statistisk signifikant (Tabell 2). Ved baseline og ved 12 W var sannsynlighetsforholdet mellom de to gruppene lavt, testet Ved Chi-kvadratanalyser. Etter 12 uker falt forekomsten av akatisi i høy MADRS-gruppen til 9%, en ~5 ganger reduksjon fra 6 W og 2 ganger reduksjon fra baseline. Pasienter som viste senking av akatisi-score etter 6 ukers behandling, hadde også tilsvarende senket MADRS-score. Dette funnet kan forklares av de senkede nivåene av de tunge drikkemarkørene (Figur 1 (c)).

(a) 0 uker

(b) 6 uker

(c) 12 uker

(a) 0 uker
(b) 6 uker
(c) 12 uker

Figur 1

NIVÅ av drikking hos alkoholavhengige pasienter etter MADRS-gruppen og rapportering av akatisi. (A) baseline totale drikker (TD30) AV MADRS og akathisia. (B) totalt antall drinker (td uker 4-6) ved uke 6 AV MADRS og akathisia. (c) totalt antall drinker (td uker 10-12) ved uke 12 AV MADRS og akathisia. Data presentert SOM M ± SE (gjennomsnitt med standardfeil). Betydningen ble satt til .

i low MADRS-gruppen falt forekomsten av akatisi kontinuerlig i løpet av hele behandlingsforløpet med en 5-gangers senking ved 12 W fra baseline forekomsten (0 W), som også støtter Kvetiapins rolle i å redusere akatisi hos pasienter som drikker mye alkohol uten noen pågående klinisk signifikant depresjon,som aktivt drakk. Hovedformålet med denne studien var derfor å avgjøre om Kvetiapin xr reduserer akatisi hos alkoholavhengige pasienter. Vi fant at det gjorde i begge depresjonsgrupper. Akatisi er vanligvis forbundet med følelsen av indre rastløshet, mental uro, uro eller dysfoni, som kan være intens . Forekomsten og reduksjonen av akatisi er også evaluert i flere studier som har brukt atypiske antipsykotika, inkludert Klozapin, Olanzapin, Kvetiapin , Ziprasidon og andre.

basert på våre funn, rapporterer vi også at det var en økning i akatisi i høy MADRS-gruppen ved 6 ukers behandling, og det var viktig å identifisere årsaken til en slik økning. Akatisi har også blitt rapportert å være enten primær eller sekundær til narkotikabruk . Det er kjent at endringer i bevegelse kan provoseres ved alkoholinntak . Vi fant en økning i akatisi rapportert etter 6 uker og evaluerte nylig drikkemengde og drikkemønster ved baseline, 6 W Og 12 W tidspunkter for å identifisere om denne økningen skyldtes en direkte negativ effekt Av Kvetiapinbehandling, en endring i drikkemønster eller interaksjon Av Kvetiapin med drikking i high MADRS-gruppen.

Totalt antall drinker (markør for tung drikking) registrert på alle tidspunkter var høyere hos pasienter som viste akatisi i high MADRS-gruppen. Vi fant ingen signifikante forskjeller i drikking enten ved baseline (0 W) eller ved slutten av studien (12 W) mellom pasienter som viste akatisi og de som ikke gjorde det(Figur 1(a) og 1 (c)). Ved 6 ukers behandling var imidlertid totale rapporterte drikker omtrent fire ganger mer hos pasienter som viste akatisiasymptomer i den høye MADRS-gruppen (Figur 1(b)) og var svært statistisk signifikante. Mengden drikking påvirket potensielt forekomsten av akatisi ved 6 W i høy MADRS-gruppen. En betydelig andel av pasienter med depresjon og relaterte sykdomstilstander rapportert høyere mottakelighet for tung alkohol drikking . Interessant, i pasientgruppen med lave MADRS-score, reduserte totale drikker over tid, og pasienter som viste akatisi, viste ikke signifikante forskjeller i totale drikker sammenlignet med de som ikke hadde akatisi, og hevdet rollen som drikking og klinisk relevant NIVÅ AV MADRS i utseendet av akatisi symptomer ved 6 uker i high MADRS-gruppen.

tunge drikkedager (en annen markør for tung drikking fra TLFB questionnaire, HDD30) ved baseline var høyere hos pasienter med akatisi i high MADRS-gruppen. De var imidlertid høyere ved både 6-ukers og 12-ukers vurderinger (Figur 2(a) og 2 (c)). HDD ved 6 uker viste en signifikant økning hos pasienter som viste akatisi(Figur 2 (b)) sammenlignet med de som ikke gjorde det, i high MADRS-gruppen. I gruppen med lav MADRS ble det totale antallet tunge drikkedager gradvis redusert etter hvert som behandlingen fortsatte, og hyppigheten av tunge drikkedager var lik hos pasienter med akatisi sammenlignet med de uten akatisi.

(a) 0 uker

(b) 6 uker

(c) 12 uker

(a) 0 uker
(b) 6 uker
(c) 12 uker

Figur 2

Frekvens av tunge drikkedager (HDD) hos alkoholavhengige PASIENTER med MADRS og rapportering av akatisi. (a) Baseline (0 uker) frekvens av tunge drikkedager (HDD30) av MADRS og akatisi. (B) Tunge drikkedager (td uker 4-6) i uke 6 av MADRS og akatisi. (c) Tunge drikkedager (td uker 10-12) i uke 12 av MADRS og akathisia. Data presentert SOM M ± SE (gjennomsnitt med standardfeil). Betydningen ble satt til .

både mengden og mønsteret av tung drikking var innflytelsesrik i å øke forekomsten av akatisi i high MADRS-gruppen på seks uker. Mengden og mønsteret av tung drikking var lavere i denne gruppen både ved baseline og ved 12 ukers behandling. På den annen side, i low MADRS-gruppen, fant vi ingen signifikant økning i mønstre av tung drikking under behandlingen, og forekomsten av akatisi ble gradvis redusert over tid. Vi observerte derfor ingen påvirkning av å drikke Alene eller dets interaksjon med Kvetiapin hos pasienter som ikke hadde klinisk signifikante symptomer på depresjon. Ingen andre markører for drikking viste noen signifikante forskjeller mellom de to gruppene. Vi fant ingen interaksjon mellom MADRS-grupper og tilstedeværelsen av akatisi.

4. Konklusjoner

Kvetiapin xr syntes å lindre akatisiasymptomer hos svært tunge alkoholavhengige (AD) pasienter som ikke hadde klinisk signifikante symptomer på depresjon. Hos alkoholavhengige pasienter med klinisk signifikante symptomer på depresjon, synes Effekten Av Kvetiapin xr for å redusere akatisi ikke å begynne før etter de første seks ukene av behandlingen. Økninger i mengden og mønsteret av tung drikking spilte potensielt en betydelig rolle i forverring av akatisiasymptomer hos pasienter med TUNG drikking. VED fortsatt Behandling av Kvetiapin xr viste IMIDLERTID AD-pasienter en signifikant reduksjon av forekomsten av akatisi. Resultater fra denne studien utvider vår forståelse av samspillet mellom tung drikking, tilstedeværelse av klinisk signifikante symptomer på depresjon, og effekten Av Quetiapin xr for å lindre symptomer på akatisi hos svært tunge alkoholavhengige pasienter. Akatisi har blitt rapportert å enten forverres eller dukke opp som et nytt symptom under alkoholabstinens hos kroniske alkoholikere . Alkoholavhengighet er kjent for å være en hyppig comorbid tilstand hos deprimerte pasienter . Resultater fra vår studie viser at et antidepressivt stoff som Quetiapin xr kan redusere akatisi potensielt som følge av alkoholabstinens.

Forkortelser

Konkurrerende Interesser

alle forfattere erklærer ingen interessekonflikt.

Takk

denne studien ble støttet av følgende Stipend: NIAAA (NIH): CSP-1027 (Vatsalya Vatsalya). Marion McClain ga redaksjonell støtte.