Obraz
zdjęcie: Dr Miriam Stoeber i Damien Jullié
nowe odkrycie pokazuje, że opioidy stosowane w leczeniu bólu, takie jak morfina i oksykodon, wytwarzają swoje efekty poprzez wiązanie się z receptorami wewnątrz neuronów, w przeciwieństwie do konwencjonalnej mądrości, że działają tylko na te same powierzchniowe receptory, co endogenne opioidy, które są wytwarzane naturalnie w mózgu. Jednak kiedy naukowcy finansowani przez National Institute on Drug Abuse (NIDA) użyli nowej sondy molekularnej do przetestowania tego powszechnego założenia, odkryli, że medycznie używane opioidy wiążą się również z receptorami, które nie są celem naturalnie występujących opioidów. NIDA jest częścią Narodowego Instytutu Zdrowia.
ta różnica między sposobem, w jaki stosowane medycznie i naturalnie wytwarzane opioidy oddziałują z komórkami nerwowymi, może pomóc w zaprojektowaniu leków przeciwbólowych, które nie wywołują uzależnienia ani innych działań niepożądanych wywołanych przez morfinę i inne leki opioidowe.
„to przełomowe badanie odkryło ważne różnice między opioidami, które nasz mózg wytwarza naturalnie, a terapeutycznymi opioidami, które mogą być nadużywane”, powiedziała dyrektor NIDA Nora D. Volkow, MD. „informacje te można wydobyć, aby lepiej zrozumieć potencjalne niepożądane działania przepisanych medycznie opioidów i jak manipulować endogennym systemem, aby osiągnąć optymalne wyniki terapeutyczne bez niezdrowych skutków ubocznych tolerancji, uzależnienia lub uzależnienia.”
naturalnie występujące opioidy i medycznie stosowane opioidy wiążą się z receptorem opioidowym mu, członkiem szerokiej rodziny białek znanych jako receptory sprzężone z białkiem G (GPCRs). Ostatnie postępy w zrozumieniu trójwymiarowej struktury GPCRs umożliwiły naukowcom stworzenie nowego typu biosensora przeciwciała, zwanego nanobody, który generuje sygnał fluorescencyjny, gdy GPCR jest aktywowany. Dzięki temu naukowcy mogą śledzić chemikalia poruszające się przez komórki i reagujące na bodźce.
wykorzystując tę nanobody, naukowcy po raz pierwszy wykazali, że kiedy naturalnie występujący opioid wiąże się i aktywuje receptor mu na powierzchni neuronu, cząsteczki receptora wchodzą do komórki wewnątrz tego, co jest znane jako endosom. Tam receptor mu pozostaje aktywowany przez okres kilku minut, co samo w sobie było nowym odkryciem, ponieważ wierzono, że receptor opioidowy jest aktywowany tylko na powierzchni komórek nerwowych. Białka, które oddziałują z receptorami na powierzchni komórki kontrolują wszelkiego rodzaju procesy biologiczne i zapewniają cele interwencji terapeutycznej.
jednak w przypadku leków opioidowych naukowcy dokonali dwóch dodatkowych odkryć. Po pierwsze, istnieją duże różnice w zakresie klinicznie istotnych leków opioidowych w zakresie tego, jak silnie indukują one aktywację receptora w endosomach. Po drugie, leki opioidowe wyjątkowo indukują szybką sygnalizację nanobody, w ciągu kilkudziesięciu sekund, w wewnętrznej strukturze komórkowej znanej jako aparat Golgiego w głównym ciele neuronu. Dalsze badania wykazały, że terapeutyczne opioidy również wyjątkowo aktywują receptory mu-opioidowe w powiązanych strukturach, znanych jako placówki Golgiego, w długich, rozgałęzionych strukturach neuronów.
opierając się na tych odkryciach, naukowcy wysunęli hipotezę, że obecne medycznie stosowane opioidy zakłócają normalną czasową i przestrzenną sekwencję aktywacji i sygnalizacji receptora opioidowego mu. Zniekształcenie to może stanowić mechanistyczny związek, który wyjaśnia niepożądane skutki uboczne leków opioidowych, sugeruje nowe możliwości projektowania czynników, które nie wywołują uzależnienia lub innych negatywnych skutków związanych z tymi lekami.
„ten nowy biosensor otwiera nasze oczy na nieznany wcześniej poziom różnorodności i specyficzności w komórkowym działaniu opioidów”, powiedziała dr Miriam Stoeber, pierwsza autorka badania. Dr. Mark von Zastrow, starszy autor badania, dodał: „byliśmy zaskoczeni widząc, że leki takie jak morfina aktywują receptory opioidowe w miejscu, w którym naturalnie występujące opioidy nie działają.”
artykuł
