Woodring „Woody” Wright dowiedział się, że ma szpiczaka mnogiego 12 lat temu, kiedy kichnął i złamał kręgosłup, który został uszkodzony przez raka. Wright, który jest profesorem biologii komórki na University of Texas Southwestern Medical Center w Dallas, i jego lekarze walczyli z chorobą energicznie. Ale po dekadzie leczenia zaczął się wyczerpywać i rozważał zajrzenie do hospicjum.
następnie Wright zapisał się do badania klinicznego „żywego leku”, który został wytworzony przez ekstrakcję niektórych jego własnych komórek odpornościowych, dodanie kodu genetycznego, aby rozpoznały jego szpiczaka i ponowne wprowadzenie tych uzbrojonych komórek do jego ciała, aby zaatakować jego raka, Typ powszechnie uważany za nieuleczalny.
dziś, ponad dwa lata później, Wright nie wykazuje żadnych dowodów na szpiczaka mnogiego, wraca do pracy nad swoimi badaniami i uważa się za wyleczonego. Nawet jego lekarze, którzy bardziej ostrożnie nazwali jego przypadek „trwałą całkowitą odpowiedzią”, zaczynają myśleć, że” lekarstwo ” może nie być zbyt mocnym słowem.
„naprawdę myślę, że Woody może zostać wyleczony”, mówi Adam D. Cohen, M. D., dyrektor immunoterapii szpiczaka na Uniwersytecie Pensylwanii w Filadelfii i główny autor abstraktu z grudnia 2017 r., który poinformował o wynikach badania, w którym uczestniczył Wright. „Wkraczamy w nową fazę leczenia szpiczaka. Nie pamiętam innego czasu, kiedy było tak wiele badań i fazy szpiczaka, które miały tak wysoki wskaźnik odpowiedzi.”
przechodzenie do szpiczaka
chimeryczny receptor antygenowy (CAR)-terapie limfocytów T, takie jak leczenie, które miał Wright, zostały początkowo opracowane do stosowania w innych nowotworach krwi i zatwierdzone przez Food and Drug Administration (FDA) dla niektórych typów chłoniaków i białaczek. Dostosowane wersje zaprojektowane do rozpoznawania i zwalczania różnych antygenów są testowane w innych nowotworach złośliwych, a niektóre z najbardziej obiecujących danych pochodzą z badań, które leczą pacjentów ze szpiczakiem mnogim. Inne zespoły projektują leki, które łączą chemioterapeutyków z mielomatargeting komórek odpornościowych. Mówi się również o stosowaniu innych ostatnio ukierunkowanych metod leczenia u niektórych pacjentów, którzy mają prekursora szpiczaka, w celu zapobieżenia im zachorowaniu.
wskaźnik odpowiedzi na leczenie CAR-T w szpiczaku mnogim jest oszałamiający: Na dorocznym spotkaniu 2017 Amerykańskiego Towarzystwa Hematologii (ASH) w grudniu naukowcy poinformowali, że przy medianie 40 tygodni obserwacji 17 z ocenianych pacjentów 18 osiągnęło obiektywną odpowiedź, co oznacza, że ich nowotwory spełniły co najmniej minimalne cele skurczu. Grupa ta obejmowała 10 osób, u których wystąpiła całkowita odpowiedź, co oznacza, że rak został prawie lub całkowicie wyeliminowany; dziewięć z nich odpowiedziało wystarczająco dobrze, aby wynik testu był negatywny na minimalną chorobę resztkową: Czułe techniki wykrywania ujawniły tylko ślady komórek szpiczaka w każdym 100 000 normalnych komórek szpiku-niesamowite odkrycie, biorąc pod uwagę, że pacjenci w badaniu przeszli średnio siedem wcześniejszych zabiegów przed zapisaniem się.
na razie to przełomowe leczenie jest oferowane tylko w badaniach klinicznych i przede wszystkim pacjentom, u których choroba nawróciła po wielu terapiach. Wright, na przykład, wypróbował 11 schematów lub linii leczenia przed włączeniem do badania CAR-T cell. Istnieje solidna dyskusja na temat tego, czy leczenie to może być stosowane u pacjentów z wcześniejszymi stadiami choroby, choć większość ekspertów twierdzi, że jest to co najmniej kilka lat.
szpiczak mnogi jest chorobą komórek plazmatycznych, białych krwinek znajdujących się w szpiku kostnym, które jako kluczowe części układu odpornościowego wytwarzają przeciwciała. Niekontrolowany wzrost komórek plazmatycznych może prowadzić do niedokrwistości, złamań i bólu kości, zmniejszyć liczbę prawidłowych krwinek i wydobyć duże ilości nieprawidłowych białek, które mogą uszkodzić nerki i inne narządy oraz tłumić układ odpornościowy.
leczenie szpiczaka mnogiego jest złożone, zwykle obejmujące pewną kombinację tradycyjnej chemioterapii, leków nonchemioterapii skierowanych na komórki nowotworowe, kortykosteroidów i, u pacjentów, którzy mogą go tolerować, przeszczep komórek macierzystych/szpiku kostnego. Dokładna kombinacja i czas tych zabiegów różni się w zależności od pacjenta. Ale nawet przy ogromnym postępie w zakresie czasu przeżycia i jakości życia w ciągu ostatnich kilku dekad, szpiczak mnogi pozostaje chorobą bez ostatecznego wyleczenia.
w porównaniu z innymi metodami leczenia choroby, komórki CAR-T są innym zwierzęciem-żywym lekiem. Procedura dostosowuje układ odpornościowy pacjenta do walki z własnym rakiem, częścią większej dziedziny zwanej immunoterapią,która podbiła świat onkologii. Zamiast przeciągać pacjenta przez miesiące lub lata terapii, leczenie CAR-T trwa zaledwie kilka tygodni — po czym zmodyfikowane komórki T nadal dzielą się w organizmie i zwalczają możliwe nawroty, zapewniając długotrwałą ochronę. Strategia oferuje możliwość trwałego wyleczenia pacjentom, którzy wcześniej nie mieli możliwości.
schemat, a nie Lek
zabiegi CAR-T cell można dokładniej opisać jako schematy niż jako leki. Technika pobiera limfocyty T pacjenta, rodzaj limfocytów, lub białe krwinki. Limfocyty zidentyfikować i zapamiętać inwazji bakterii i wirusów poprzez rozpoznanie markerów na powierzchni komórek zakaźnych lub złośliwych. Poprzez modyfikację genetyczną, komórki T są w stanie rozpoznać markery związane z określonymi typami raka. Marker docelowy u pacjentów ze szpiczakiem mnogim jest nazywany BCMA lub antygenem dojrzewania komórek B.
lekarze pobierają komórki krwi pacjenta, izolują białe krwinki i używają wysoce zmodyfikowanej formy HIV, wirusa, który powoduje AIDS, aby wprowadzić nowy kod do genu, który tworzy komórki T pacjenta. Wirus nie może przenosić HIV lub AIDS na pacjentów, ale jest idealnym systemem dostarczania dla nowego kodowania. To dlatego, że HIV Zwykle infekuje komórki przez wstawienie własnego DNA, aby mogły się replikować. HIV Zwykle infekuje komórki T rozpoznając specyficzne receptory, pozostawiając inne komórki nietknięte.
wprowadzając nowy kod, wirus zamienia receptory limfocytów T w Chimerę lub mieszaninę kodu genetycznego pacjenta i jego własnego, wszystko to zaprogramowane w celu znalezienia i zabicia komórek nowotworowych oznaczonych określonym markerem lub antygenem — w tym przypadku Baff.
Schematy komórek CAR-T, które zostały zatwierdzone w zeszłym roku w leczeniu białaczki i chłoniaka, celowały w marker antygenu o nazwie CD19. Badania nad szpiczakiem mnogim są ukierunkowane na BCMA, ponieważ jest on wyrażany u większości pacjentów, u których rozwija się choroba, ale zwykle nie jest wyrażany w komórkach innych niż krwinki lub zdrowych limfocytach B. To czyni dobry cel leczenia: komórki CAR-T zabijają komórki szpiczaka i przeważnie pozostawiają zdrowe komórki same.
aby wytworzyć żywy lek, komórki T są usuwane przez pobranie pełnej krwi za pomocą urządzenia podobnego do dializy, które obraca limfocyty (w tym limfocyty T) i Zwraca resztę składników krwi pacjentowi. Zebrane komórki są transfekowane (przy użyciu HIV lub innej techniki)z genem, który koduje część receptora limfocytów T, która rozpoznaje Baff. Następnie te edytowane komórki CAR – T są rozszerzane w laboratorium do setek milionów. Tymczasem pacjent zwykle jest leczony chemioterapią w celu wyeliminowania większości nieprawidłowych komórek szpiczaka, wraz z niektórymi normalnymi limfocytami, co czyni miejsce dla nowych komórek.
wreszcie komórki CAR-T są wlewane z powrotem do układu krążenia pacjenta. Jeśli wszystko pójdzie dobrze, namnażają się w zaawansowaną armię i usuwają wszystkie nowotworowe komórki plazmatyczne przez rozerwanie ich błon komórkowych, doprowadzając pacjenta do remisji. Komórki CAR-T mogą być wykryte w obiegu po latach.
w pewnym sensie leczenie komórkami CAR-T łączy terapię komórkową, terapię genową i immunoterapię w jednym pakiecie. Eksperci twierdzą, że stanowi radykalne odejście od wszystkich leków do tej pory.
wyzwania pozostają: Schematy CAR-T cell są niezwykle skomplikowane,a każde leczenie kosztuje setki tysięcy dolarów. Naukowcy nadal nie są pewni, jak uczynić z tego powszechną, standardową część leczenia szpiczaka.
ponadto wprowadzenie uzbrojonych komórek T często powoduje „burzę cytokin”, w której wiele komórek nowotworowych umiera jednocześnie i wraz z samymi komórkami T uwalniają substancje, które powodują stan zapalny. Może to prowadzić do nieszczęśliwych objawów grypopodobnych, w tym gorączki, a nawet niskiego ciśnienia krwi i uszkodzenia narządów, które mogą zagrażać życiu.
wyniki badania dla 21 pacjentów przedstawione w ASH wykazały, że 71 procent uczestników doświadczyło zespołu uwalniania cytokin, w większości przypadków łagodnego lub umiarkowanego. Ponadto 86 procent doświadczyło poważnej neutropenii (problem z liczbą krwi, który może prowadzić do infekcji); 57 procent, poważna niedokrwistość (niska liczba krwinek czerwonych); 43 procent, poważna małopłytkowość (niski poziom płytek krwi); i 21 procent, neurotoksyczność (uszkodzenie mózgu lub układu nerwowego).
poza dowodem Zasady
pomimo tych wad, Schematy komórek CAR-T są testowane w wielu typach raka. Badania ukierunkowane na szpiczaka mnogiego są skoncentrowane w National Institutes of Health w Bethesda, Maryland; Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) w Nowym Jorku; i University of Pennsylvania w Filadelfii. Jednak wiele innych ośrodków onkologicznych w Stanach Zjednoczonych, Kanadzie i Europie współpracuje w tych badaniach i przyjmuje pacjentów. Naukowcy chcą przetestować to podejście w większej liczbie pacjentów, aby dowiedzieć się, dlaczego zaprojektowane komórki T utrzymują się u niektórych pacjentów, ale nie u innych. „Obecnie dostępnych jest o wiele więcej badań dla właściwych pacjentów”, mówi Cohen.
„mamy dowód zasady” – mówi dr n. med. Ola Landgren, szef służby szpiczaka w MSK. „Według mojej wiedzy, jest obecnie siedem trwających prób dla ludzi. Istnieją różnice w szczegółach tych badań: Schematy kondycjonowania (sposób przygotowania pacjentów przed leczeniem) są różne, a populacje pacjentów i dawkowanie są różne.”Małe chińskie badanie z udziałem zaledwie 10 pacjentów, przedstawione na spotkaniu ASH, dodało cel CD19 do leczenia szpiczaka ukierunkowanego na Baff-T z komórkami CAR-T, a pacjenci zdawali się to tolerować, twierdzą eksperci. „Następnym krokiem będzie przeniesienie tych zabiegów na początku przebiegu choroby do pacjentów, którzy mieli tylko jedną do czterech wcześniejszych terapii”, mówi Cohen. „Ci pacjenci są zdrowsi, a ich limfocyty T nie są tak poobijane. Tam jedziemy.”
większe badania zbadają również, czy inne cele antygenowe, takie jak CD38 lub sygnałowa cząsteczka aktywacji limfocytowej F7 (SLAMF7), mogą być skuteczne w leczeniu szpiczaka, mówi Cohen. Antygeny zrobić dobre cele, ponieważ te komórki nowotworowe powstają z limfocytów i produkują przeciwciała; leki celowane, które doskonalić się na białkach są mniej przydatne w szpiczaku niż w wielu typach guzów litych, ponieważ komórki plazmatyczne nie wyrażają wiele znanych białek.
inne działania to łączenie toksycznego leku z komórką, która szuka celu Baff-R. W ubiegłym roku koniugat przeciwciało-lek o nazwie zippy gsk2857916 został wybrany przez FDA i Europejską Agencję Leków do szybkiego przeglądu. W badaniu fazy 1 z udziałem wstępnie leczonych pacjentów z kilkoma innymi opcjami, terapia przyniosła ogólny wskaźnik odpowiedzi na poziomie 60 procent i trwałe, długie odpowiedzi u 51 procent pacjentów. Sponsor badań GlaxoSmithKline szybko planuje większe badania leku, zarówno w monoterapii, jak i w połączeniu z innymi terapiami. „Gwarantuję, że immunoterapia zmieni krajobraz szpiczaka mnogiego”, mówi dr Larry Anderson, M. D., Ph. D., który leczył Wrighta w Southwestern Medical Center. „Ostatecznie większość pacjentów otrzyma te zabiegi, a wielu z tych pacjentów może mieć długoterminowe remisje, które wyglądają jak lekarstwo.”
