Choroba Parkinsona

definicja

choroba Parkinsona (PD) jest częstym schorzeniem neurodegeneracyjnym. Zazwyczaj począwszy od szóstej lub siódmej dekadzie życia, charakteryzuje się jednostronnym początkiem drżenia spoczynkowego w połączeniu z różnym stopniem sztywności i bradykinezji. PD został pierwotnie opisany przez Jamesa Parkinsona (1755-1824), człowieka o wielu talentach i zainteresowaniach. Parkinson publikował prace dotyczące chemii, paleontologii i innych różnorodnych tematów. Na początku swojej kariery był działaczem społecznym walczącym o prawa osób pozbawionych praw wyborczych i ubogich. Jego wysiłki w tej dziedzinie były wystarczające, aby doprowadzić do jego aresztowania i stawienia się przed tajną radą w Londynie co najmniej raz. We współpracy z synem, który był chirurgiem, zaproponował również pierwszy opis pękniętego wyrostka robaczkowego w języku angielskim. Jego mała, ale słynna Publikacja, „Essay on the Shaking Palsy”, została opublikowana w 1817 roku, siedem lat przed jego śmiercią. Opisy kliniczne 6 przypadków były po części niezwykłe, ponieważ nigdy nie zbadał ludzi, których opisał. Zamiast tego po prostu obserwował tych ludzi na ulicach Londynu.

do góry

częstość występowania

PD należy do najczęstszych chorób neurodegeneracyjnych późnego życia, dotykając około 1,5% do 2,0% osób w wieku 60 lat i starszych.

do góry

Patofizjologia

chociaż etiologia PD nie jest całkowicie poznana, stan prawdopodobnie wynika z zbiegu czynników. Pierwszy to związane z wiekiem ścieranie i śmierć około 450 000 neuronów produkujących dopaminę w pars compacta substancji czarnej.1 na każdą dekadę życia szacuje się, że utrata tych neuronów wynosi od 9% do 13%. Pacjenci, którzy żyją wystarczająco długo, są skazani na utratę 70% do 80% tych neuronów, zanim pojawią się pierwsze oznaki i objawy choroby. To związane z wiekiem ścieranie może być również wyjaśnieniem subtelnych zmian pozapiramidowych, które często obserwuje się u pacjenta ośmiornicowego.

odkrycie w latach 80-tych neurotoksyny MPTP (1-metylo-4-fenylo-1,2,3,6–tetrahydropirydyno-1-metylo-4-fenylopirydyny), prekursora MPP+ i produktu ubocznego nielegalnej syntezy leków, w znacznym stopniu przyczyniło się do zaproponowanej etiologii PD.2 MPTP może zostać przypadkowo wytworzony podczas wytwarzania MPPP, syntetycznego leku opioidowego o działaniu podobnym do działania morfiny i meperydyny. Działanie MPTP wywołujące chorobę Parkinsona zostało po raz pierwszy odkryte po przypadkowym spożyciu w wyniku skażonego MPPP.

po oryginalnym opisie wpływu MPTP na komórki wytwarzające dopaminę istoty czarnej opisano szereg innych neurotoksyn środowiskowych, które mogą przyczyniać się do rozwoju objawów parkinsonizmu. Odkrycia te doprowadziły do sugestii, że PD może powstać w wyniku połączonych efektów starzenia się i narażenia środowiska, które przyspieszają proces śmierci komórek nigralowych. Niezwykłe skupisko osób, które pracowały w kanadyjskim studiu nagraniowym, które później rozwijały PD (m.in. aktor Michael J. Fox) uważa się, że podkreśla możliwy związek środowiska z rozwojem choroby.

trzecim elementem układanki jest możliwość, że niektórzy ludzie mogą mieć z góry określoną podatność genetyczną na obelgi środowiskowe.3 chociaż PD zaobserwowano na całym świecie i praktycznie we wszystkich grupach etnicznych, jest niska częstość występowania wśród Azjatów i Afrykanów w przeciwieństwie do Kaukazu. Ta obserwacja sugeruje, że czynniki genetyczne mogą odgrywać rolę w rozwoju choroby. Inne dowody obejmują badania bliźniąt, które początkowo nie wykazały wysokiego wskaźnika zgodności wśród bliźniąt jednojajowych, ale obecnie są ponownie rozważane w świetle nowych dowodów.4

ponadto historia rodzinna wydaje się być silnym predyktorem, po osiągnięciu wieku, rozwoju choroby. W wielu rodzinach w Grecji i we Włoszech z dużą penetracją PD wykazano mutację na chromosomie 4 genu alfa-synukleiny.U pacjentów z osobliwą autosomalną recesywną postacią PD o młodym początku stwierdzono inną nieprawidłowość genową na długim ramieniu chromosomu 6. Produkt białkowy tego genu został nazwany Parkin i wydaje się promować degradację niektórych białek neuronalnych. Jest ściśle związany z rodziną białek ubikwityny biorących udział w kilku stanach choroby neurodegeneracyjnej.6 badania trwają w celu rzucenia dodatkowego światła na genetykę i identyfikacji genów, które przyczyniają się do podatności i PD.

do góry

Objawy, Objawy i diagnoza

rozpoznanie PD ma charakter kliniczny. Użytecznym punktem wyjścia jest rozpoczęcie od identyfikacji parkinsonizmu jako określonego, prawdopodobnego lub możliwego. Korzystając z kilku klinicznych cech pozapiramidowych (drżenie spoczynkowe, sztywność, bradykineza, niestabilność postawy i zamrażanie) klinicysta może śmiało powiedzieć, że pacjent ma określony parkinsonizm, jeśli występują jakiekolwiek 2 z 5 cech, przy czym 1 z 2 to drżenie lub bradykineza.

po rozpoznaniu parkinsonizmu konieczne jest, aby lekarz wykluczył przyczyny farmakologiczne. Ponieważ uznanie, że rezerpina może powodować pozapiramidowe skutki uboczne, lista leków, które mogą powodować parkinsonizm, rośnie każdego roku (Tabela 1). Ponadto niewyjaśniona choroba pozapiramidowa u młodej osoby powinna zawsze skłaniać do wykluczenia choroby Wilsona, zaburzenia metabolicznego metabolizmu miedzi, które może prowadzić do zmian zwyrodnieniowych w mózgu.

asymetryczny i jednostronny początek pigułki toczenia drżenie spoczynkowe jest prawdopodobnie jednym najlepszym wskazówką kliniczną sugerować PD, chociaż niektóre z parkinsonizmów może przejawiać się w podobny sposób. Silna odpowiedź na lewodopę jest również uważana za silny wskaźnik prawdziwej PD. Nietypowe cechy, które mogą sugerować parkinsonizm są wymienione w tabeli 2. Trudność w dokładnym rozróżnieniu między chorobami neurodegeneracyjnymi, które mają cechy pozapiramidowe parkinsonizmu (zanik wielu układów, postępujące porażenie nadjądrowe itp.) znajduje odzwierciedlenie w statystykach pokazujących wysoki wskaźnik błędnej diagnozy wśród ekspertów od zaburzeń ruchu, gdy pacjenci są obserwowani przez cały czas trwania choroby do sekcji zwłok.7,8 dwie serie przypadków, jedna przeprowadzona w Europie i jedna w Ameryce Północnej, sugerują około 24% wskaźnik błędnej diagnozy.

istnieje coraz więcej literatury na temat użyteczności obrazowania metodą rezonansu magnetycznego (MRI) głowy w celu odróżnienia parkinsonizmu od prawdziwego PD. Być może najbardziej wiarygodne i spójne wyniki są w parkinsonizm naczyniowy, gdzie odkrycie wielu wcześniejszych udarów zapewnia jasną diagnozę.

w 2011 r.Amerykańska Agencja Żywności i Leków (FDA) zatwierdziła zastosowanie nowego związku obrazującego do obrazowania tomografii komputerowej z emisją pojedynczych fotonów (SPECT), który umożliwia wizualizację neuronów transportera dopaminy w mózgu pacjenta.9 zapewnia to technologię obrazowania, która umożliwia lekarzowi odróżnienie pacjentów z drżeniem samoistnym od pacjentów z PD w oparciu o wzór utraty transportera. Autorzy najnowszych serii przypadków poinformowali, że zastosowanie tej technologii u pacjentów z klinicznie niepewnymi zespołami parkinsonizmu spowodowało zmianę w diagnostyce klinicznej w 45% przypadków.10

do góry

leczenie i wyniki

co najmniej 2 nadrzędne zasady powinny kierować terapią u pacjentów z PD: Edukacja i indywidualizacja. W odniesieniu do edukacji, istnieje obfite bezpłatne zasoby, do których lekarz prowadzący może skierować pacjenta. Wśród nich są Cleveland Clinic Center for Consumer Health Education, National Parkinson Disease Foundation i American Parkinson ’ s Disease Association, które oferują broszury, broszury i informacje online dla pacjentów i rodzin. Edukacja pacjentów, jako uzupełnienie terapii medycznej, była badana przez Montgomery i wykazano, że poprawia wyniki w perspektywie średniookresowej.11

drugą zasadą przewodnią powinna być indywidualizacja leczenia w zależności od konkretnego pacjenta i stadium choroby. Przydatne jest konceptualizowanie co najmniej 2 epok inscenizacyjnych: wczesna i zaawansowana choroba. Powszechnie stosowana skala Hoehna i Yahra oferuje pewne punkty orientacyjne, które pomagają lekarzowi w stadium choroby pacjenta(Tabela 3). W tym schemacie choroba czysto jednostronna jest oznaczona jako etap I. Etap II oznacza chorobę obustronną bez względu na to, jak trywialną. Stadia III I IV wskazują na wzrost stopnia niestabilności postawy i upadku. Stadium V choroby zazwyczaj odzwierciedla pacjenta, który nie jest już samodzielnie ambulates i jest zasadniczo zamknięty na wózku inwalidzkim.

niedawno zaproponowano algorytm leczenia objawowego PD. Zaleca następujące kroki: 1) rozważ terapię neuroprotekcyjną natychmiast po rozpoznaniu; 2) podawaj agonistów dopaminy w celu kontrolowania objawów; 3) Dodaj lewodopę, jeśli tylko agoniści nie są skuteczni; 4) Użyj inhibitora katechol-o-metylotransferazy (COMT) w połączeniu z lewodopą w celu długotrwałego leczenia; i 5) rozważ operację po wyczerpaniu wszystkich opcji medycznych.12

pod względem leczenia i zrozumienia podstawowych mechanizmów choroby, PD wypadła lepiej niż wiele innych dobrze znanych chorób neurodegeneracyjnych, takich jak choroba Alzheimera. Jeśli ktoś porównuje poprzednie przełomowe recenzje terapii medycznej, takie jak te oferowane przez Yahr13 i Calne, 14 z bardziej aktualną ofertą przeglądową przez Lang, 15 można docenić postęp w tej dziedzinie.

w odniesieniu do terapii neuroprotekcyjnej nadzieja, że selegilina oferująca selektywny inhibitor MAO-B oferowała neuroprotekcję, została zaprzepaszczona wynikami badania DATATOP.Chociaż lek zapewnia pewne złagodzenie objawów, nie ma wyraźnych dowodów z tego badania, że Oferuje on jakąkolwiek neuroprotekcję. Podobnie, właściwości przeciwutleniające witaminy E miały być neuroprotekcyjne, ale okazały się nieskuteczne w stosunku do PD. Przyszły postęp w neuroprotekcji w chorobie Parkinsona przyniesie tylko pełniejsze zrozumienie etiologii choroby. Leki, które modulują tworzenie wolnych rodników poprzez fosforylację oksydacyjną i stabilizującą homeostazę wapnia, prawdopodobnie odegrają ważną rolę w tej dziedzinie. Selektywny inhibitor MAO-B, rasagilina, jest teraz dostępny dla pacjentów. Lek ten w monoterapii w dawce 1 mg na dobę okazał się skuteczny we wczesnym PD.

leczenie objawowe zależy od stopnia zaawansowania choroby w momencie rozpoznania. W przypadku łagodnej choroby jedną ze strategii jest leczenie pacjenta triadą amantadyny, selektywnego inhibitora MAO rasagiliny, a w niektórych przypadkach jednym środkiem antycholinergicznym, który okazał się skuteczny w drżeniu, w celu zapewnienia skromnej ulgi (Tabela 4).

w przypadku zaawansowania choroby głównymi klasami leków są agoniści dopaminy lub sama lewodopa. Od czasu jego wprowadzenia pod koniec lat 60. lewodopa, bezpośredni prekursor dopaminy, jest standardem skutecznego leczenia objawów Parkinsona. Lewodopa jest skojarzona z inhibitorem dekarboksylazy obwodowej karbidopą. Takie skojarzenie zmniejsza dekarboksylację lewodopy do dopaminy poza barierą krew-mózg, umożliwiając tym samym skuteczniejsze dawkowanie lewodopy. Przed odkryciem tej kombinacji leków wymagane były wysokie dawki lewodopy, ponieważ 98% podanej dawki lewodopy zostało przekształcone w dopaminę na obwodzie, a ponieważ dopamina nie przenika przez barierę krew-mózg, była skuteczna.

niektóre kontrowersje dotyczą odpowiedniego czasu na rozpoczęcie leczenia lewodopą. Wczesne stosowanie (tj. u pacjenta z minimalnymi objawami i objawami) prowadzi do przewidywalnych powikłań leczenia po kilku latach terapii. Należą do zaniku, on-off wahania motoryczne i rozwój dyskinezy. Okres półtrwania lewodopy wynosi tylko około 60 minut, co skutkuje wielokrotnymi szczytami i dolinami stężenia leku w typowym dniu leczenia. Obecnie uważa się, że ta impulsowa stymulacja receptorów dopaminy nie jest fizjologiczna w porównaniu z bardziej stałym i tonicznym fizjologicznie normalnym stanem. Po latach leczenia zaczynają pojawiać się zmniejszona skuteczność, dyskinezy lub okresy on-off (radykalne wahania między Stanami funkcjonującymi i niefunkcjonującymi). Z tego powodu obecnie stosowaną praktyką jest rozpoczynanie leczenia jednym z agonistów dopaminy, który ma dłuższy okres półtrwania niż lewodopa, gdy jakość życia pacjenta wymaga bardziej agresywnego leczenia.

wszyscy agoniści zawierają grupę pierścieniową podobną do dopaminy, która uważa się za część cząsteczki, która faktycznie stymuluje receptor dopaminy. W przeszłości agoniści dopaminy byli po raz pierwszy stosowani tylko w leczeniu objawowym, gdy tradycyjna terapia zaczęła zawodzić. Stosowanie tej klasy leków na początku cyklu leczenia reprezentuje aktualną teorię, sugerując, że wiele późnych powikłań związanych z leczeniem PD jest wynikiem krótkiego okresu półtrwania lewodopy. Agonistami obecnie dostępnymi w Stanach Zjednoczonych są ropinirol i pramipeksol. Ostatnio, Latem 2012 r., FDA zatwierdziła wydanie preparatu plastra na skórę agonisty Rotygotyny, umożliwiając stosowanie leku raz dziennie jako plastra.

uważa się, że długi czas działania tych leków, w porównaniu z lewodopą, jest główną przyczyną rzadszego rozwoju dyskinez i wahań odpowiedzi. W tabeli 5 wymieniono agonistów dopaminy, a także preparaty lewodopy i schematy dawkowania tych leków.

w połowie 2007 r.na rynku pojawił się najnowszy agonista dopaminy w postaci plastra. Plaster rotygotyny zapewnia stały 24-godzinny poziom leku z bardzo stabilną stymulacją receptorów dopaminy. Lek został wycofany z rynku amerykańskiego w 2008 roku z powodu problemów z formułą i powrócił na rynek w 2012 roku.

w ostatnich latach wiele badań zostało ukierunkowanych na hamowanie układu enzymatycznego COMT, który rozkłada lewodopę na obwodzie. Obecnie dostępne są 2 inhibitory COMT, z których najczęściej stosowanym jest entakapon. Entakapon podawany w postaci tabletki 200 mg z każdą dawką lewodopy-karbidopy wydłuża okres półtrwania lewodopy w fazie eliminacji i wydłuża jej działanie. Tak więc strategia przedłużonej i ciągłej stymulacji receptora dopaminowego jest maksymalizowana przez połączenie lewodopy z karbidopą i entakaponem. W dużym badaniu z udziałem 255 pacjentów z fluktuacjami dodanie entakaponu powodowało wydłużenie czasu włączenia o około 1 godzinę i umożliwiało zmniejszenie dawki lewodopy.Stosowanie preparatu o kontrolowanym uwalnianiu na wczesnym etapie leczenia lewodopą może dodatkowo wydłużyć okres leczenia. Obecnie zalecenia dotyczące stosowania entakaponu są ograniczone do pacjentów, u których skuteczność leczenia zmniejsza się podczas przyjmowania lewodopy w skojarzeniu z karbidopą.

przezśluzówkowa postać selegiliny, zwana preparatem Zydis, jest wchłaniana bezpośrednio przez błonę śluzową policzka do krążenia ogólnoustrojowego, z pominięciem jelit, a tym samym metabolizmu wątrobowego pierwszego przejścia. W porównaniu ze zwykłą selegiliną powoduje to wyższy poziom leku we krwi, ale z wyraźnym zmniejszeniem metabolitów selegiliny podobnych do amfetaminy. Woda nie jest wymagana do pomocy w połykaniu, ponieważ lek całkowicie rozpuszcza się w ślinie.

połączenie karbidopy z lewodopą i entakaponu jest dostępne w postaci jednej tabletki. Każda z 4 dawek zawiera 200 mg entakaponu i 50, 100, 150 lub 200 mg karbidopy-lewodopy. Wielkość fizyczna tabletek 50 mg i 100 mg jest mniejsza niż w przypadku tabletek zawierających karbidopę i lewodopę w celu ułatwienia leczenia u pacjentów z trudnościami w połykaniu. Lewodopa jest również dostępna w postaci szybko rozpadającej się w takiej samej mocy jak zwykłe tabletki karbidopy-lewodopy dla osób z trudnościami w połykaniu.

podczas stosowania entakaponu dyskinezy mogą stać się bardziej widoczne i wskazane jest odpowiednie zmniejszenie dawki lewodopy. U około 5% do 10% pacjentów przyjmujących ten lek występuje łagodne przebarwienie moczu (pomarańczowy odcień), które nie wymaga modyfikacji terapii.

omówiono korzyści z dodania kwasu foliowego do schematu leczenia pacjentów przyjmujących lewodopę.19,20 podanie lewodopy powoduje hiperhomocysteinemię z potencjalnym uszkodzeniem śródbłonka naczyniowego. Dodatek kwasu foliowego zmniejsza stężenie homocysteiny.

wreszcie wartość codziennych ćwiczeń dla pacjenta z chorobą Parkinsona nie może być nadmiernie podkreślona. Alberts wykazał niezwykłą zdolność wymuszonego tlenowego wysiłku rowerowego do poprawy ogólnej funkcji u pacjentów z PD.Stosując tę technikę, bez zmiany schematu leczenia pacjentów, uzyskano poprawę o 35% W Skali motor scale oceny choroby Parkinsona (ang. Unified Parkinson ’ s Disease Rating Scale, UPDRS).

do góry

wnioski

zrozumienie etiologii i neurobiologii PD nadal ewoluuje. Dopasowanie wiedzy zdobytej w tych dziedzinach z podobnym postępem w neuroterapeutyce może pewnego dnia zaoferować leczenie, które całkowicie złagodzi obciążenia związane z tą chorobą.

materiały edukacyjne dla pacjentów*

American Parkinson Disease Association

135 Parkinson Avenue
Staten Island, NY 10305
Tel: (800) 223-2732
Fax: 718-981-4399
E-Mail: apda apdaparkinson.org
www.apdaparkinson.org

Cleveland Clinic Center for Consumer Health Education

choroba Parkinsona: przegląd

National Parkinson Foundation

1501 N. W. 9th Avenue / Bob Hope Road
Miami, Florida 33136-1494
Tel(800) 473-4636 lub(800) 327-4545
fax: (305) 243-6073
E-Mail: Kontakt parkinson.org
www.parkinson.org

*wszystkie witryny zostaną otwarte w nowej karcie/oknie.

do góry

podsumowanie

• koncepcje dotyczące przyczyn choroby Parkinsona nadal ewoluują.
• skuteczne terapie, począwszy od edukacji, ćwiczeń i fizykoterapii, a także wiele leków istnieje do zarządzania objawami choroby Parkinsona.
• w połowie i pod koniec choroby interwencja chirurgiczna z głęboką stymulacją mózgu ratuje wielu pacjentów przed powikłaniami, które rozwijają się w zaawansowanej chorobie Parkinsona.

do góry

Sugerowana lektura

• Rajput AH, Rozdilsky B, Rajput a: Accuracy of clinical diagnosis in parkinsonizm─a prospektywne badanie. Can J Neurol Sci 1991;18: 275-278.

do góry

do góry