większość mutacji genu LMNA wpływa na serce, powodując kardiomiopatię rozstrzeniową, zwykle z wadą przewodzenia i arytmią komorową, z udziałem mięśni szkieletowych lub bez. Chociaż jest to stosunkowo rzadka choroba, kardiolodzy powinni być świadomi laminopatii (chorób spowodowanych mutacjami genu LMNA) ze względu na szczególnie agresywny przebieg w porównaniu z większością innych kardiomiopatii oraz ze względu na korzyści z wczesnego wszczepienia defibrylatora i pace Makera.
czym są białka laminowane?
laminy są białkami włókien pośrednich typu V, które są w stanie polimeryzować i tworzyć laminę jądrową, zorganizowaną siatkę, która znajduje się między wewnętrzną błoną jądrową a chromatyną (patrz rysunek 1).1-6 laminatów typu A, tj. Lam a i Lam C, wraz z laminami typu B, są składnikami laminy jądrowej, a izoformy Lam a i C są kodowane przez gen LMNA poprzez alternatywne splicing (patrz rysunek 2). Gen LMNA zlokalizowany jest na chromosomie 1q21.2-q21.3, obejmuje około 24 kb i składa się z 12 egzonów kodujących cztery izoformy laminatu (a, AΔ10, C i C2). Dwie główne izoformy lamin A I C są identyczne dla swoich pierwszych 566 aminokwasów, ale różnią się domenami C-terminalowymi.7 Lamina a jest początkowo syntetyzowana jako prekursor, prelamina a, z 98 unikalnymi aminokwasami końcowymi C. Prelamina a jest farnezylowana na pozostałościach cysteiny w C-końcowym pudełku CaaX, a następnie jest endoproteolitycznie przetwarzana przez proteazę ZMPSTE24 (metaloproteaza cynkowa homologu Ste24), usuwając ostatnie 18 aminokwasów, aby uzyskać dojrzałą laminę a (74 kDa). Laminat C (65 kDa) ma sześć unikalnych C-końcowych aminokwasów i nie jest modyfikowany posttranslacyjnie farnezylacją. Lam a i Lam c (dalej określane jako Lam A/C) ulegają ekspresji w terminalnie zróżnicowanych komórkach somatycznych, ale brakuje ich we wczesnych zarodkach. W przeciwieństwie do tego, laminaty typu B, które są kodowane przez różne geny (LMNB1 i LMNB2) są również obecne w niezróżnicowanych komórkach.
Centralna domena prętowa Lamin jest wysoce zachowywanym rdzeniem Alfa-spiralnym z około 360 reszt, które napędzają interakcje między dwoma łańcuchami białek laminowanych, tworząc dimer spiralny. Laminaty A / C następnie łączą się, tworząc polimery head-to-tail, które wraz z laminami typu B tworzą laminę jądrową. Jedną z funkcji blaszki jest zapewnienie strukturalnego wsparcia dla jądra i utrzymanie integralności mechanicznej komórek poprzez połączenie nukleoszkieletu z cytoszkieletem.8 inne badania również potwierdzają złożoną rolę Lamin w funkcji porów jądrowych, organizacji chromatyny, replikacji DNA i regulacji transkrypcji9, 10 (patrz rycina 1).
mutacje Lamin A/C i przegląd różnych fenotypów
zidentyfikowano ponad 450 różnych mutacji w genie LMNA i mogą powodować wiele różnych i zróżnicowanych chorób obejmujących mięśnie prążkowane (kardiomiopatia rozstrzeniowa, miopatie szkieletowe), tkankę tłuszczową (zespoły lipodystrofii), nerw obwodowy (neuropatia Charcota-Marie-Tooth) lub wiele układów z przyspieszonym starzeniem (progerias).
Otwórz w nowej zakładce
Laminopatie mięśni prążkowanych
historia laminopatii rozpoczęła się w 1999 r., kiedy zidentyfikowaliśmy pierwszą mutację genu LMNA, 11 u pacjentów z autosomalną dominującą dystrofią mięśniową Emery 'ego-Dreifussa (EDMD), charakteryzującą się triadą wczesnych przykurczów ścięgien (łokcie, ścięgna Achille’ a, kręgosłup), osłabieniem/wyniszczeniem mięśni z głównie rozkładem kości ramienno-strzałkowej i kardiomiopatia rozstrzeniowa/wada przewodzenia. Następnie zidentyfikowano mutacje LMNA u pacjentów z kardiomiopatią rozstrzeniową i wadą przewodzenia (DCM-CD), podobną do EDMD, ale z minimalnym lub bez zaangażowania mięśni szkieletowych.Krótko po tym, mutacje LMNA zgłaszano u pacjentów z dystrofią mięśni obręczy kończyn typu 1B (LGMD1B) 13,u których występują wspólne cechy kardiologiczne EDMD, ale osłabienie/wyniszczenie mięśni głównie z udziałem mięśni miednicy i obręczy łopatkowej oraz brak przykurczów ścięgien lub ich łagodne nasilenie. Ostatnio zidentyfikowano mutacje LMNA w wrodzonych formach dystrofii mięśniowej (L-CMD) z początkiem przed 2 rokiem życia i ewolucją w kierunku ciężkiej niewydolności oddechowej.
Laminopatie innych tkanek
główną jednostką laminopatii tkanki tłuszczowej jest rodzinna częściowa lipodystrofia typu Dunnigan (Fpld) charakteryzująca się nieprawidłowym rozmieszczeniem podskórnej tkanki tłuszczowej (utrata kończyn i gromadzenie się w szyi i twarzy), zespołem metabolicznym z insulinoopornością, hipertriglicerydemią i czasami cukrzycą typu 2. Laminopatia nerwów obwodowych jest związana z recesywną postacią neuropatii aksonalnej Charcota-Marie-Tooth, charakteryzującą się zanikiem/osłabieniem mięśni dystalnych i brakiem odruchów osteotendinowych z powodu zwyrodnienia aksonalnego. Laminopatie przyspieszonego starzenia są głównie reprezentowane przez zespół Hutchinsona-Gilforda progeria, niezwykle rzadkie zaburzenie z segmentowym przedwczesnym starzeniem się oszczędzającym mózg, z osobami umierającymi w wieku średnio 13 lat z powodu choroby układu krążenia (miażdżycy). Inne rzadkie lub nakładające się zespoły były związane z mutacjami LMNA, w tym dysplazją żuchwy (Mad), atypowym zespołem Wernera i restrykcyjną dermopatią.15
Laminopatie i heterogeniczność genetyczna
oprócz dużej plejotropii fenotypowej istnieje również duża zmienność genetyczna z ponad 450 różnymi mutacjami zidentyfikowanymi w genie LMNA, wszystkie opublikowane są dostępne w bazie danych mutacji UMD-LMNA pod adresem: www.umd.be/LMNA. wszystkie rodzaje mutacji są zgłaszane:16 mutacja missense, która jest najczęstszym mechanizmem (72% Z 301 pierwszych opublikowanych mutacji LMNA), insercja/delecja w klatce (9%), insercja/delecja poza klatką (9%), Splice-site (7%) i nonsense (5%). Relacje genotyp-fenotyp są niekompletnie poznane. Jednakże mutacje wpływające na tkanki inne niż mięśnie prążkowane są zwykle związane ze specyficznymi resztami aminokwasowymi lub specyficznymi eksonami (patrz rycina 2). Natomiast mutacje związane z mięśniami prążkowanymi (68% to mutacje missense) są rozmieszczone wzdłuż całego genu bez wyraźnych powiązań lub hot spot dla różnych jednostek klinicznych serca/szkieletu. Ponadto trzy jednostki kliniczne kardiologiczno-szkieletowe (EDMD, DCM-CD, LGMD1B) mogą współistnieć w tej samej rodzinie.17,18 co ciekawe,zgodnie z wcześniejszymi doniesieniami, 19 analiza bazy danych UMD-LMNA pacjentów z fenotypem serca wykazała, że 33 % pacjentów z izolowaną chorobą serca posiada mutacje prowadzące do obciętych białek (nonsense, out-of-frame ins/del, splice-site), podczas gdy tylko 8% pacjentów z wadami serca i szkieletu posiada tego typu mutacje.
Otwórz w nowej zakładce
kardiologiczne objawy Laminopatii
kardiologiczne jednostki kliniczne
oprócz trzech głównych chorób początkowo opisanych z mutacją LMNA i ekspresją serca, dystrofii mięśniowej Emery ’ ego-Dreifussa (EDMD), kardiomiopatii rozstrzeniowej i wady przewodzenia (DCM-CD), dystrofii mięśniowej obręczy kończyn 1B (LGMD1B), dodatkowe jednostki były następnie związane z Gene. Te bardzo nieliczne doniesienia są związane z DCM i wczesnym migotaniem przedsionków,20,21 tętniakiem lewego wierzchołka bez wady przewodzenia,22 bez zagęszczenia lewej komory,23 DCM i kardiomiopatią mięśnia czworogłowego, 24 wrodzoną postacią wczesnego początku włóknienia mięśnia sercowego25 i arytmogenną kardiomiopatią prawej komory.Opisano również 26 przenikających się fenotypów oraz różne fenotypy w obrębie danej rodziny,17,18,21,24,27-29 aby lepiej było rozważyć globalną ekspresję serca laminopatii z jej głównymi cechami (kardiomiopatia rozstrzeniowa, wada przewodzenia i arytmia komorowa), z udziałem mięśni szkieletowych lub bez.
dziedziczenie i występowanie mutacji LMNA
sposób dziedziczenia laminopatii serca jest autosomalny dominujący (50% ryzyko przeniesienia na potomstwo). Penetracja, czyli odsetek ekspresji serca u nosicieli mutacji, nie jest w pełni oceniany, ale wydaje się bardzo wysoki i w jednym badaniu oszacowano go na 100% w wieku 60 lat.30 wyjątkowych badań dotyczących pacjentów homozygotycznych lub digenizmu, związanych z bardzo wczesnym i ciężkim fenotypem.31-34 LMNA jest jednym z najczęstszych genów biorących udział w kardiomiopatii rozstrzeniowej. W największym badaniu z udziałem 324 pacjentów z DCM, częstość występowania mutacji LMNA wynosiła 7,5% w przypadkach rodzinnych i 3.6% w sporadycznych przypadkach, choć znaczenie niektórych wariantów było niejasne (przy braku segregacji w rodzinie).35 żadne kryteria kliniczne nie mogą odróżnić DCM związanego z genem LMNA od innych przyczyn genetycznych lub innych niż genetyczne. U pacjentów z DCM sugerowano jednak pewne kliniczne czynniki predykcyjne mutacji LMNA: obecność zaangażowania mięśni szkieletowych, arytmii nadkomorowej, wady przewodzenia, łagodnego rozszerzenia lewej komory, niezależnie od historii rodziny.Częstość występowania mutacji LMNA wzrosła do ~30% u pacjentów z DCM i wadą przewodzenia, 37,38, ale występowała bardzo rzadko u pacjentów z izolowanym dcm21, 37 lub izolowanym migotaniem przedsionków.Kinaza kreatynowa w surowicy jest zwiększona tylko u części nosicieli mutacji (<30 %), z łagodnym zwiększeniem (Zwykle dwukrotnym prawidłowym) i nie jest uważana za silny czynnik predyktor mutacji LMNA.12,17,36,37
powikłania sercowe
główne cechy serca zostały opisane w badaniu princeps dotyczącym DCM i wady przewodzenia związanej z mutacjami LMNA.12 z 39 pacjentów z chorobą serca (średni wiek na początku 38 lat, zakres od 19 do 53 lat) z pięciu rodzin, 34 pacjentów (87 %) miało blok przedsionkowo-komorowy (AVC) lub dysfunkcję węzła zatokowego, 23 (59 %) miało migotanie lub trzepotanie przedsionków, a 25 (64 %) miało DCM (przeszczep serca u sześciu). 21 pacjentów (54 %) wszczepiono pace maker z powodu znacznej wady przewodzenia. W tym badaniu 20 dodatkowych krewnych było nosicielami mutacji, ale bez zaburzeń czynności serca, wszyscy byli młodsi niż 30 lat. Cechy kliniczne zostały następnie zebrane w metaanalizie 299 nosicieli mutacji z rodzin z zaburzeniami rytmu serca DCM, EDMD lub LGMD1B. 40 (wada przewodzenia, arytmia nadkomorowa lub komorowa) wystąpiły we wczesnym okresie życia (2 dzieci <10 lat) i były wysoce penetrujące: 74% u pacjentów w wieku od 20 do 30 lat, a następnie 92 % u pacjentów w wieku powyżej 30 lat (patrz rycina 3). Typowe początkowe EKG wykazuje niską amplitudę fali P, wydłużenie odstępu PR i normalny czas trwania QRS. Pace maker wszczepiono U 3 % pacjentów w wieku od 10 do 20 lat, a następnie zwiększono do 44% pacjentów po 30 roku życia. Niewydolność serca zgłaszano w późniejszym wieku, u 10% pacjentów w wieku <30 lat i stopniowo zwiększała się do 64% pacjentów w wieku powyżej 50 lat. W tej metaanalizie sugerowano, że komorowe zaburzenia rytmu serca są dość częste, ponieważ prawie połowa nagłych zgonów (16 pacjentów lub 46 %) wystąpiła u pacjentów z ekspresją tempa.W kolejnych małych badaniach lub raportach przypadków zaobserwowano,że komorowe zaburzenia rytmu serca lub odpowiednie leczenie defibrylatorem mogą wystąpić przed dysfunkcją mięśnia sercowego/DCM41, 42, a czasami jako pierwsza manifestacja serca przed wadą przewodzenia.43,44 jedna konkretna mutacja LMNA (ok.908-909delct) sugerowano, że jest to związane z szybkim postępem wady przewodzenia i wczesnym nagłym zgonem.
zgon sercowy
przebieg kliniczny laminopatii charakteryzuje się złym rokowaniem i wysokim wskaźnikiem poważnych zdarzeń sercowych. W kohorcie 105 pacjentów z DCM skumulowane przeżycie było znacząco gorsze u nosicieli mutacji LMNA w porównaniu z innymi nosicielami.W wieku 45 lat 55% nosicieli mutacji miało zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych lub przeszczep serca w porównaniu do 11% u osób niebędących nosicielami (P=0, 0001 Dla globalnego porównania łącznego przeżycia). W metaanalizie 299 nosicieli mutacji LMNA, zgon sercowy obserwowano u 76 pacjentów (średnia wieku 46 lat), a nagły zgon był bardziej powszechny niż zgon z niewydolnością serca (odpowiednio 46% zgonów z udziałem serca w porównaniu z 12%).Co ciekawe, nagła śmierć była podobna u pacjentów z izolowanym fenotypem serca oraz u pacjentów z fenotypem serca i mięśni szkieletowych.40 niedawno zgłosiliśmy wieloośrodkowe badanie, w którym dokładnie zbadano rokowanie 269 europejskich nosicieli mutacji LMNA podczas mediany obserwacji (FU) wynoszącej 43 miesiące.To retrospektywne badanie potwierdziło wysokie ryzyko arytmii komorowej: U 18% pacjentów wystąpiła nagła śmierć, resuscytacja lub odpowiednie leczenie defibrylatorem. U pacjentów, u których wszczepiono defibrylator przed rozpoczęciem leczenia, odsetek właściwej terapii podczas FU wynosił 13% rocznie w profilaktyce wtórnej i 8% rocznie w profilaktyce pierwotnej. W sumie zgon sercowy z powodu nagłego zgonu był jednak mniejszy niż zgon sercowy z powodu niewydolności serca (odpowiednio 31% w porównaniu do 47%).
Przewidywanie zgonu sercowego
w kilku badaniach zbadano prognostyczną rolę cech sercowych i innych niż sercowe w rokowaniu nosicieli mutacji. Nasze monocentryczne badanie 94 włoskich nosicieli mutacji w ciągu 57 miesięcy wykazało dwa niezależne czynniki ryzyka dla wszystkich zdarzeń sercowych: NHYA klasy III do IV i wysoce dynamiczne sporty wyczynowe przez ≥10 lat.W tym samym badaniu, rodzaj mutacji w genie LMNA (mutacje w miejscu splicingu) i historia sportów wyczynowych były niezależnymi czynnikami ryzyka nagłej śmierci sercowej (SCD). W badaniu 19 nosicieli mutacji z wadą przewodzenia wymagającą pace Makera, ale prawidłową frakcją wyrzutową lewej komory (LVEF), defibrylator kardiowerterowy został wszczepiony systematycznie, a ośmiu pacjentów (42%) otrzymało odpowiednią terapię defibrylatorem w ciągu 34 miesięcy, co sugeruje wszczepienie defibrylatora w obecności znaczącej wady przewodzenia.Jednakże w dwóch większych kohortach 94 i 269 pacjentów nie stwierdzono istotnej wady przewodzenia.Badanie elektrofizjologiczne i indukowany częstoskurcz komorowy nie były czynnikiem ryzyka wystąpienia SCD w badaniu z udziałem 19 pacjentów.Ostatnio badanie 269 nosicieli mutacji skupiło się na przewidywaniu SCD.4): LVEF <45% przy pierwszym kontakcie klinicznym, nie utrzymujący się częstoskurcz komorowy, płeć męska i specyficzny mechanizm mutacji LMNA (non missense mutation).: ins-del/obcinanie lub mutacje wpływające na splicing). U pacjentów z zerowym lub jednym czynnikiem ryzyka nie wystąpiła złośliwa arytmia komorowa, dlatego sugeruje się wszczepienie defibrylatora w obecności co najmniej dwóch z tych czynników ryzyka.45
Otwórz w nowej zakładce
Patofizjologia
zrozumienie, w jaki sposób mutacje w genie, lmna, kodujące wszechobecnie wyrażone białka, laminowane A/C, mogą powodować defekty szczególnie wpływające na mięsień sercowy, pozostają do tej pory nierozwiązanym wyzwaniem. Liczne badania próbowały rozwiązać tę mechanistyczną zagadkę za pomocą tkanek i/lub komórek dostępnych od zmutowanych pacjentów lub różnych modeli komórkowych i zwierzęcych, które zostały stworzone w celu fenokopii ludzkiego kontekstu choroby.
ekspresja A/C Laminu zbadana w różnych wyjaśnionych tkankach serca u pacjentów z nonsensownymi mutacjami LMNA ujawniła obniżony poziom A/C laminu, tj. haplo-niewydolność jąder kardiomiocytów.17,37 jest to spowodowane albo degradacją zmutowanego mRNA niosącego przedwczesny kodon stop poprzez bezsensowną ścieżkę rozpadu, albo degradacją odpowiedniej okrojonej lamininy A / C przez proteasom.Jeśli chodzi o mutacje missense, poziomy ekspresji A / C laminatu mogą różnić się od normalnego do obniżonego, co w tych przypadkach jest przyczyną dominującego negatywnego wpływu zmutowanego białka.Niedawno przeanalizowaliśmy ilościową ekspresję genu LMNA u 311 pacjentów z DCM i zaobserwowaliśmy, że ekspresja mRNA lmna z krwi obwodowej i mięśnia sercowego była zmniejszona u pacjentów z DCM z mutacją lmna (p<0,001).Dlatego obniżony poziom ekspresji mRNA we krwi może być nowym potencjalnym biomarkerem predykcyjnym dla laminopatii serca. Analizy ultrastrukturalne serca przenoszącego różne mutacje ujawniły zaburzenia ogniskowe i powstawanie błon jądrowych kardiomiocytów.Te strukturalne anomalie jądrowe są związane ze zmienionym położeniem chromosomów i nieprawidłową ekspresją genów.Zbadano patogenność kilku wariantów missense lmna i poddano desmonstrowaniu nieprawidłowych agregatów wewnątrzjądrowych przy nadmiernej ekspresji w kontekście heterologicznym, takich jak komórki Hela 50 lub mioblasty C2C12.39
Otwórz w nowej zakładce
aby przejść dalej w mechanizmy patofizjologiczne, stworzono wiele modeli mysich.U 46 myszy pozbawionych laminatu A / C (Lmna -/ -) występują dystrofia mięśniowa, kardiomiopatia rozstrzeniowa, objawy neuropatii aksonalnej, zmniejszenie tkanki tłuszczowej i umierają w wieku ośmiu tygodni.51-53 heterozygotyczne myszy Lmna+/ -, wyrażające 50% Lam A / C, rozwijają arytmie i wady przewodzenia przed 10 tygodniem życia, w związku z apoptozą tkanki przewodzenia, rozwijają łagodne rozszerzenie komór przed rokiem życia, a 20 % z nich umiera po ośmiu miesiącach życia.Badanie szlaków mechanotransdukcji ujawniło nieprawidłową sieć desmin i wadliwą transmisję siły
zarówno u myszy lmna -/ -, jak i lmna+/ -, co wiązało się ze zmniejszoną hipertoficzną odpowiedzią po zwężeniu przezortowym.52,55 ki-LmnaH222P, myszy typu knock-in odtwarzające mutację Lmna P. His222Pro zidentyfikowaną u pacjentów z EDMD, rozwinęła dystrofię mięśniową i DCM-CD podobną do ludzkiej, 56 w stanie homozygotycznym. Analiza mikromacierzy ekspresji genów serca, przeprowadzona na początku wady serca, desmonstrowana nieprawidłowa aktywacja różnych rozgałęzień kaskady kinazy MAP (ERK1/2, JNK, p38a) i szlaku sygnałowego AKT, łącząca mutację z dysfunkcją kurczliwości i zwłóknieniem mięśnia sercowego.57-59 do badania DCM-CD stworzono inny model typu knock-in, ki-LmnaN195K, odtwarzający mutację lmna związaną z DCM-CD. Myszy homozygotyczne rozwinęły DCM-CD z minimalną dystrofią mięśniową lub bez niej i zmarły po trzech miesiącach z powodu arytmii. Czynnik transkrypcyjny Hf1b / Sp4 oraz connexin 40 i 43 zostały źle wyekspresowane/błędnie umiejscowione w zmutowanych sercach. Jeśli chodzi o myszy knock-out, desmin wykazywał nieprawidłową organizację.
w sumie obserwacje te sugerują, że mutacje LMNA mogą powodować kardiomiopatię poprzez haploindufficiency i (lub) dominujący negatywny efekt, zaburzając wewnętrzną organizację kardiomiocytów i (lub) zmieniając ekspresję genową czynników transcypacyjnych i białek zaangażowanych w różne szlaki sygnałowe, wszystkie niezbędne do prawidłowego rozwoju, starzenia się i funkcjonowania serca.
Perspective for Therapeutics
nawet jeśli patofizjologia laminopatii serca pozostaje do pełnego wyjaśnienia, analizy mysich modeli, które fenokopiły ludzką chorobę, pozwoliły przetestować kilka podejść terapeutycznych. Pierwsze Przetestowane podejście było farmakologiczne. Inhibitory różnych rozgałęzień szlaków MAPK i AKT u myszy KI-LmnaH222P nie tylko opóźniają początek, ale także spowalniają postęp choroby serca.57,61 – 64 ponieważ niektóre inhibitory MAPK były testowane u ludzi w badaniach klinicznych pod kątem innych wskazań, ich skuteczność i bezpieczeństwo stosowania w laminopatii zasługiwały na dalsze badania. Substancja uczulająca wapń ma również korzystny wpływ na funkcję skurczu i prowadzi do zwiększenia przeżywalności myszy.65
innym możliwym podejściem jest terapia genowa. Rzeczywiście, połączenie metod opartych na komórkach macierzystych z technologiami edycji genów zostało niedawno zgłoszone do laminopatii i stanowi atrakcyjną strategię terapeutyczną.Oparta na rekombinacji homologicznej korekcja genów wielu mutacji LMNA przy użyciu wektorów adenowirusowych zależnych od helper-dependent adenoviral wektory (HDAdVs) wykazała wysoce skuteczną i bezpieczną metodę korekcji mutacji w ludzkich indukowanych pluripotencjalnych komórkach macierzystych (hIPSC).Szybko rozwijająca się dziedzina hIPSC67 z pewnością doprowadzi w niedalekiej przyszłości do powstania innowacyjnych metod terapeutycznych.
wreszcie, poprawa w zarządzaniu terapeutycznym może pochodzić z bardzo wczesnego leczenia lekami już stosowanymi u ludzi w niewydolności serca. Zaprojektowaliśmy przedkliniczne badanie nosicieli mutacji z rodzin z kardiomiopatią rozstrzeniową i inhibitorami ACE (PRECARDIA), które jest wieloośrodkowym randomizowanym badaniem z podwójnie ślepą próbą (peryndopryl w porównaniu z placebo) zaproponowanym uczestnikom bez znaczącej dysfunkcji skurczowej, ale którzy są nosicielami mutacji z rodzin z kardiomiopatią rozstrzeniową (niezależnie od genu) w celu opóźnienia lub zapobiegania dysfunkcji skurczowej. Trwa rekrutacja uczestników.68
kluczowe wiadomości dla kardiologa
Identyfikacja mutacji w genie LMNA w praktyce klinicznej szybko rośnie, dzięki czemu kardiolodzy coraz częściej stają przed trudnymi pytaniami dotyczącymi optymalnego postępowania pacjentów i krewnych. Poniższa sekcja krótko podsumowuje proponowane przez nas zarządzanie, które odzwierciedla nasze osobiste spojrzenie i opiera się na dostępnych danych i naszym doświadczeniu.
kiedy kardiolog powinien podejrzewać Laminopatię?
diagnozę należy podejrzewać u pacjenta z DCM i wadą przewodzenia (blok przedsionkowo-komorowy lub dysfunkcja węzła zatokowego) lub DCM i zaburzeniami mięśni szkieletowych (osłabienie/wyniszczenie mięśni, przykurcze ścięgien, podwyższony poziom kinazy kreatynowej) lub DCM poprzedzonymi (kilka lat wcześniej) surpa-komorową lub komorową arytmią, niezależnie od kontekstu rodzinnego (rodzinnego lub sporadycznego).
jak możemy potwierdzić Laminopatię?
diagnoza, gdy podejrzewa się ją z powodu powyższych kryteriów, powinna zostać potwierdzona badaniami genetycznymi z analizą genu LMNA. Gdy konwencjonalna bezpośrednia analiza sekwencji LMNA nie identyfikuje mutacji w rodowodach sugestywnych, alternatywne strategie, takie jak amplifikacja zależna od ligacji multiplex, mogą być omawiane w celu wykrycia dużych rearanżacji genów.69 diagnoz różnicowych obejmuje inne geny, takie jak SCN5A, desmin, DMPK (Steinert), dystrofina i geny desmosomalne.
jaki jest przebieg kliniczny Laminopatii?
choroba jest związana ze złym rokowaniem, związanym z niewydolnością serca i nagłą śmiercią sercową (spowodowaną wadą przewodzenia lub komorową arytmią). Pierwsza ekspresja serca obejmuje wady przewodzenia (Typ AVB 1) lub arytmię nadkomórkową, zwykle w wieku od 20 do 30 lat. DCM występuje często między 30 a 50 rokiem życia. Arytmia komorowa może wystąpić na różnym etapie choroby. Osłabienie mięśni szkieletowych lub wyniszczenie może być nieobecne lub może wystąpić w późnym stadium. Podmiot może rozwinąć tylko część cech, a ekspresja serca lub chronologia mogą być różne u krewnych w obrębie danej rodziny.
jakie badania przesiewowe można zaproponować pacjentom i krewnym?
rozpoznanie u pacjenta powinno prowadzić do regularnego badania serca, w tym elektrokardiogramu (EKG), echokardiografii, Holter-EKG i badań wysiłkowych. Uzasadnione jest również badanie mięśni szkieletowych i dawkowanie kinazy kreatynowej. Badanie kardiologiczne lub predykcyjne testy genetyczne proponuje się wszystkim krewnym pierwszego stopnia w rodzinie (w wieku 10-12 lat).70
jaka jest obecnie proponowana terapia?
należy zniechęcać do uprawiania sportu wyczynowego u wszystkich nosicieli mutacji LMNA, niezależnie od stadium choroby i występowania zaburzeń czynności serca. Dysfunkcja skurczowa mięśnia sercowego, arytmia nadkomórkowa i defekt przewodzenia powinny być regularnie badane i prowadzić do niespecyficznego postępowania (na przykład brak specyficznych wskazań do implantacji pace Makera), z wyjątkiem ostrożnego stosowania leków o ujemnym działaniu chronotropowym w przypadku braku pace Makera. W przeciwieństwie do tego, istnieje wysokie i wczesne ryzyko arytmii komorowej. Defibrylator kardiowertorowy można zaproponować w obecności dwóch kryteriów spośród czterech następujących: LVEF < 45 %, nietrwały częstoskurcz komorowy, płeć męska i mutacja lmna bez missense. Jeśli tylko płeć męska i mutacja LMNA nie missense są obecne, sytuacja jest jednak niewystarczająca do zaproponowania defibrylatora. Chociaż w oparciu o mniejsze dowody, wydaje się również możliwe zaproponowanie implantacji defibrylatora w obecności znacznego defektu przewodzenia, który wymaga implantacji pace Makera.
