D-Mleczan w metabolizmie ludzi i przeżuwaczy

Streszczenie

D-Mleczan jest zwykle obecny we krwi ssaków w stężeniach nanomolarnych z powodu metabolizmu metyloglioksalu; milimolowe stężenia D-mleczanu mogą powstać z powodu nadmiernej produkcji drobnoustrojów żołądkowo-jelitowych. Przeciążenie ziarna u przeżuwaczy, zespół krótkiego jelita u ludzi i biegunka u cieląt mogą prowadzić do głębokiej kwasicy d-mlekowej, z niezwykle podobnymi objawami neurologicznymi. W przeszłości uważano, że D-mleczan jest wydalany głównie z moczem i powoli metabolizowany przez enzym dehydrogenazę D-α-hydroksykwasową. Nowsze badania wykazały, że ssaki mają stosunkowo dużą zdolność metabolizmu d-mleczanów i zidentyfikowały przypuszczalną dehydrogenazę d-mleczanową ssaków. Pojawia się również coraz więcej literatury opisującej subkliniczne podniesienie d-mleczanu jako wskaźnik posocznicy i urazu. W artykule opisano postępy w zrozumieniu metabolizmu d-mleczanu, kwasicy d-mleczanowej u przeżuwaczy i ludzi oraz subklinicznego wzrostu D-mleczanu.

nowe osiągnięcia w rozumieniu metabolizmu d-mleczanów ssaków i kwasicy mleczanowej, wraz z kilkoma ostatnimi artykułami sugerującymi zastosowanie stężenia D-mleczanów w osoczu jako klinicznego narzędzia diagnostycznego, wskazują na potrzebę kompleksowego przeglądu biochemii d-mleczanów.

Mleczan, czyli 2-hydroksypropanian, został odkryty w 1780 roku przez szwedzkiego chemika Scheele, który wyizolował go z kwaśnego mleka (1). Mleczan jest najprostszym kwasem hydroksykarboksylowym i istnieje jako 2 stereoizomery lub enancjomery, ze względu na asymetryczny atom C2 (Fig. 1). Zazwyczaj enancjomer, który obraca światło w kierunku zgodnym z ruchem wskazówek zegara, nazywa się D, dla dekstrorotary, a enancjomer, który obraca światło w kierunku przeciwnym do ruchu wskazówek zegara, nazywa się L, dla leworotary. Alternatywna klasyfikacja wykorzystuje + i-na podstawie podobieństwa cząsteczki do 2 chiralnych form aldehydu glicerolowego. Zwykle kategoryzacje ( + ) i D są takie same dla cząsteczki chiralnej; jednak mleczan jest wyjątkiem od tych zasad, z leworotarnym izomerem D i dekstrorotarnym izomerem L. Oba enancjomery mają podobne właściwości fizyczne i chemiczne (2). Mleczan ma pK 3,86 i dysocjuje swobodnie przy fizjologicznym pH, dając stosunek jonów mleczanowych do kwasu mlekowego 3000: 1.

normalne stężenie mleczanów w surowicy wynosi ∼1-2 mmol/l i jest uważane za całkowicie l-mleczan, ponieważ mleczan wytwarzany przez komórki ssaków jest prawie całą tą formą, z wyjątkiem d-mleczanu wytwarzanego w stężeniach nanomolarnych poprzez szlak metyloglioksalowy. Egzogenne źródła D-i L-mleczanu obejmują sfermentowane produkty spożywcze, takie jak kapusta kiszona, jogurt i ogórki kiszone oraz fermentację mikrobiologiczną w okrężnicy, które zazwyczaj nie stanowią zagrożenia kwasowo-zasadowego (3-5).

kwasica L-mleczanowa jest stosunkowo powszechna, występująca głównie w wyniku niedotlenienia tkanek, ale także z powodu leków i toksyn, wrodzonych błędów metabolizmu i podstawowych stanów chorobowych (6). Kwasica mleczanowa jest rzadszym zjawiskiem; istnieje jednak kilka okoliczności, w których d-mleczan może stać się podwyższony we krwi zarówno u przeżuwaczy, jak i u ludzi. Niniejsza recenzja omawia te scenariusze i opisuje ostatnie badania subklinicznego uniesienia d-mleczanu w cukrzycy oraz jako markera sepsy, niedokrwienia i urazu.

biochemia i metabolizm d-mleczanu

metabolizm i wydalanie.

stężenie d-mleczanów w surowicy u zdrowych dorosłych wynosi od 11 do 70 nmol / L (5,7–9). Wydalanie moczu wynosi ∼0,1 µmol/h (10). Wydalanie D-mleczanów jest największe w Y1 życia i zmniejsza się w wieku 4 y (11).

L-Mleczan jest szybko metabolizowany do pirogronianu przez dehydrogenazę l-mleczanową w wątrobie, ale u ssaków stwierdzono brak dehydrogenazy d-mleczanowej (10,12,13). Uważa się, że D-Mleczan jest metabolizowany do pirogronianu zamiast tego przez enzym dehydrogenazę D-α-hydroksykwasową (EC 1.1.99.6), który metabolizuje d-mleczan w około jednej piątej szybkości metabolizowania l-mleczanu przez dehydrogenazę l-mleczanową (14). Do niedawna dehydrogenazy d-mleczanowe były izolowane tylko u niższych organizmów (15,16), ale nowe badania zidentyfikowały przypuszczalne mitochondrialne dehydrogenazy d-mleczanowe u ludzi i myszy (EC 1.1.1.28) (17,18). Tkanki bydlęce i szczurze wykazują znaczne wykorzystanie D-mleczanów in vitro (19,20). U ludzi wlew pozajelitowy DL-mleczanu (3,0 mmol/kg) powoduje zwiększenie stężenia pirogronianu, alaniny, 3-hydroksymaślanu i acetooctanu (10).

D-Mleczan jest anaplerotyczny, ponieważ jego transport do błony mitochondrialnej powoduje transport szczawiooctanu i jabłczanu do cytozolu (17). Transport d-mleczanu z cytozolu do matrycy mitochondrialnej umożliwia utlenianie d-mleczanu przez przypuszczalną dehydrogenazę d-mleczanową, która znajduje się na wewnętrznej powierzchni wewnętrznej błony mitochondrialnej (17). Zidentyfikowano trzy nowe transportery, które transportują d-mleczan przez błonę mitochondrialną: symporter d-mleczan/H+, antyporter d-mleczan/oksoamid oraz antyporter d-mleczan/jabłczan (17).

w literaturze istnieją kontrowersje dotyczące metabolizmu i wydalania d-mleczanu u ssaków. Konwencjonalna opinia głosi, że D–mleczan nie jest dobrze metabolizowany przez ssaki i jest wydalany głównie z moczem (11,13,21-25). Jest to w dużej mierze oparte na doświadczeniach Coriego pod koniec lat 20. (26), potwierdzonych 40 lat później (27), wykazujących, że D-mleczan jest słabo metabolizowany, a 30-40% przyjmowanego d-mleczanu jest wydalane z moczem, w porównaniu z żadnym z izomerów L. Eksperymenty w latach 80. i 90., przy użyciu D-mleczanu lub D-mleczanu znakowanego 14C, obaliły wcześniejsze wyniki i ustaliły, że D-mleczan jest rzeczywiście łatwo metabolizowany (12,28–30), chociaż poprzednie wyniki nadal są często cytowane i przenikają obecną literaturę.

u ludzi(n = 10), którym podawano 1, 0–1, 3 mmol DL-mleczanu sodu/(kg · h),

jednym z wyjaśnień różnic między bardzo wczesnymi eksperymentami a nowszymi jest postęp w metodach dostępnych dla analizy d-mleczanu, od wczesnych nietereoselektywnych testów kolorymetrycznych o niskiej czułości (31,32), do bardziej aktualnych stereospecyficznych metod HPLC i elektroforetycznych kapilar (33-36). Ponadto obserwowano różnice gatunkowe w metabolizmie d-mleczanów. Reabsorpcja d-mleczanu przez nerki u ludzi nie jest tak skuteczna jak u psów (12,37). D-Mleczan jest uważany za fizjologiczny izomer u zwierząt koprofagowych, ponieważ wysokie wskaźniki produkcji d-mleczanu w żołądku odnotowano u szczurów i królików (29). Nawet pomiędzy tymi 2 gatunkami obserwowano różnice w szybkości utleniania i wydalaniu d-mleczanu przez nerki (29). Szczury były wykorzystywane w licznych badaniach określających metabolizm d-mleczanów (17,20,26,29,30,38) i być może mają mniejsze znaczenie dla innych gatunków niż oczekiwano. Stabilne badania izotopowe mogą wyjaśnić ludzki metabolizm d-mleczanu.

D – I L-Mleczan wzajemnie zakłócają wchłanianie przez nerki (12). Nawet w dużych dawkach reabsorpcja l-mleczanu zawsze przekracza 70%, a reabsorpcja d-mleczanu nigdy nie przekracza 50%, nawet w bardzo małych dawkach (12). Przy stężeniach d-mleczanu w osoczu większych niż 3, 0 mmol/l, wchłanianie zwrotne d-mleczanu w kanalikach nerkowych zmniejsza się aż o 30% (12). Reabsorpcja mleczanu zachodzi na tle gradientu elektrochemicznego, który wskazuje na aktywną reabsorpcję (9). Wydaje się, że zarówno L -, jak i D – mleczan wykorzystują ten sam system kot-transportu sodu, co może przyczyniać się do wzajemnej interferencji między reabsorpcją L-I d-mleczanu (12). Reabsorpcja mleczanu w kanalikach nerkowych jest zmniejszona przez zwiększenie objętości moczu (39). Oh i in. (12) zaproponowano, że kwasica mleczanowa może być bardziej rozpowszechniona w zmniejszaniu objętości krwi.

D-Mleczan jest transportowany do i z różnych tkanek przez transportery monokarboksylanu zależnego od protonów (MCT-1 do MCT-8)2 (40). MCT ulegają ekspresji w większości tkanek, zidentyfikowano je w siatkówce, mięśniach, nerkach, komórkach śródbłonka naczyń włosowatych mózgu, miocytach serca, enterocytach, hepatocytach, erytrocytach, tymocytach, łożysku i tkance nerwowej i poddano szczegółowemu przeglądowi (40,41). D-Mleczan jest wchłaniany przez komórki nabłonka jelita cienkiego i okrężnicy (42,43) przez MCT-1, który wykazuje współczynnik wychwytu dla L-mleczanu dwa razy większy niż dla D-mleczanu i wzajemne działanie hamujące (44). Zarówno nasycone, jak i nienasycone procesy absorpcyjne występują w jelicie czczym szczura (45). Proces nasycalny ma większe powinowactwo do L-mleczanu niż D-mleczanu, podczas gdy nie ma różnicy między izomerami dla procesu nienasycalnego (45).

D-Mleczan może być zaangażowany w rozwój metabolicznej choroby kości u pacjentów, którym podawano długotrwałe pozajelitowe odżywianie z powodu złego wchłaniania. W badaniu z udziałem pacjentów, którym podawano całkowite żywienie pozajelitowe średnio przez 74 miesiące, U 2 z 27 pacjentów wystąpiło zwiększenie stężenia D-mleczanu we krwi (1, 1 i 2, 8 mmol/l). Tylko u tych 2 osób stwierdzono osteomalację; stężenia witaminy D, fosforanów, glinu i wapnia były prawidłowe (46). Konieczne są dalsze badania w celu potwierdzenia tego związku i określenia mechanizmu.

szlak Metyloglioksalowy.

Methylglyoxal jest wytwarzany w niewielkich ilościach z metabolizmu węglowodanów, tłuszczów i białek (rys. 2). Ze względu na reaktywny i toksyczny charakter metyloglioksal musi zostać wyeliminowany z organizmu (47). Szlak glioksalazy jest procesem biochemicznym, który katalizuje konwersję metyloglioksalu do D-mleczanu i glutationu poprzez pośredni S-D-laktoyloglutation przez 2 enzymy: glioksalazę I i glioksalazę II (48,49) (Fig. 2). Jest to wszechobecna reakcja w życiu biologicznym, zachodząca w cytozolu komórek i organelli, zwłaszcza mitochondriów (49). D-Mleczan może być stosowany jako wskaźnik metyloglioksalu i jest znacznie łatwiejszy do zmierzenia niż niestabilny metyloglioksal (50).

wartości D-mleczanów w surowicy krwi odnotowane w badaniach szlaku metyloglioksalowego są zwykle mikro-lub nanomolarne i na ogół nie przyczyniają się do kwasemii. However, after high-dose (8 g/kg), long-term (22 d) ingestion of propylene glycol in cats, serum D-lactate concentrations reached 7 mmol/L, demonstrating that methylglyoxal metabolism, under extreme conditions, can result in D-lactic acidosis (51) (Fig. 3).

Gastrointestinal production.

D-Lactate is normally produced in the fermentative organs of the gastrointestinal tract (rumen, cecum, colon), mainly by lactobacilli and bifidobacteria. W normalnych warunkach mleczan nie stanowi zagrożenia kwasowo-zasadowego, ponieważ jest przekształcany przez inne drobnoustroje w octan i inne Scfa (13). Główną zaletą tych kwasów organicznych w przewodzie pokarmowym jest dostarczanie paliwa do metabolizmu oksydacyjnego i pompowanie jonów do komórek śluzówki jelita grubego (13). Wchłonięty propionian jest usuwany przez wątrobę i przekształcany w glukozę, trójglicerydy lub dwutlenek węgla, a maślan jest utleniany przez komórki błony śluzowej okrężnicy w celu produkcji ATP (4). Okrężnica jest chroniona przed dużym napływem węglowodanów poprzez regulację opróżniania żołądka i skutecznego trawienia i wchłaniania jelita cienkiego.

d-kwasica mleczanowa

d-kwasica mleczanowa jest rzadkim zjawiskiem metabolicznym u ludzi, ale czasami jest obserwowana jako konsekwencja zespołu krótkiego jelita (SBS). Występuje również u przeżuwaczy po przekarmieniu ziarna, niewłaściwej fermentacji żwaczowej mleka oraz jako następstwo biegunki u noworodków cieląt. Niedawno zidentyfikowaliśmy ciężką kwasicę mleczanową u kota z niewydolnością trzustki, co jest szczególnie interesujące, ponieważ koty są prawdziwymi mięsożercami (52). Kwasica D-mleczanowa została zdefiniowana jako kwasica metaboliczna, której towarzyszy zwiększenie stężenia D-mleczanu w surowicy o ≥ 3 mmol/L (53). Produkcja, akumulacja i kwasica D-mleczanu są spowodowane nadmierną fermentacją żołądkowo-jelitową węglowodanów przez pałeczki kwasu mlekowego lub przez endogenną produkcję z połkniętego glikolu etylenowego, a następnie niezdolność organizmu do odpowiedniego oczyszczenia d-mleczanu.

zespół krótkiego jelita.

wiele zaburzeń wymaga interwencji chirurgicznej, w tym wad wrodzonych, martwiczego zapalenia jelit, chorobliwej otyłości, miodu, zgorzel i urazu. Pacjenci, którzy przeszli rozległą resekcję jelita cienkiego, pozostawiając jelito < 150 cm długości, są narażeni na różne zaburzenia metaboliczne i żywieniowe i są klasyfikowani jako pacjenci z SBS (54). SBS powoduje zaburzenia trawienia białka, tłuszczu, węglowodanów, witamin, płynów, elektrolitów i minerałów (54). Biegunka, odwodnienie, zaburzenia kwasowo-zasadowe i niedobory składników odżywczych są powszechne i często wymagają całkowitego żywienia pozajelitowego (54). D-kwasica mleczanowa w SBS została po raz pierwszy opisana w 1979 roku (55).

kwasica D-mleczanowa jest związana z działaniem neurotoksycznym, a objawy objawiają się przy stężeniach w surowicy > 2, 5–3 mmol/L (53). Pacjenci z kwasicą mleczanową mają zaburzenia neurologiczne charakteryzujące się ataksją, niewyraźną mową i splątaniem, w związku z dużą kwasicą metaboliczną z luką anionową (54,56). Pacjenci mogą również wykazywać epizody senności, omamy, niezdarność, oczopląs, niewyraźne widzenie, porażenie wzroku, dezorientację, zawroty głowy, letarg, nadmierną drażliwość i agresywne zachowanie, które może trwać od kilku godzin do kilku dni (53). W jednym badaniu 16 z 33 pacjentów z obejściem jelita czczego zgłaszało objawy zgodne z encefalopatią d-mleczanową po zabiegu chirurgicznym (57). Obejście jelitowe nie jest już powszechnie praktykowane jako chirurgia bariatryczna z powodu poważnych konsekwencji metabolicznych i żywieniowych (58).

patogeneza kwasicy mleczanowej w SBS jest dobrze wyjaśniona (59). Krótkie lub omijane jelito cienkie powoduje słabe trawienie węglowodanów, co prowadzi do dostarczania cukrów do jelita grubego. Początkowo zwiększono wyniki produkcji kwasu organicznego, zmniejszając pH w świetle okrężnicy. To kwaśne środowisko pozwala kwasoodpornym pałeczkom mlekowym rosnąć preferencyjnie, z fermentacyjną produkcją zarówno d -, jak i L-mleczanu. D-Mleczan gromadzi się systemowo, po absorpcji obu enancjomerów (59). Gdy szybkość produkcji d-mleczanu przekracza zdolność organizmu do metabolizmu i wydalania, kwas D-mleczanowy gromadzi się we krwi i kwasicy i kwasicy metabolicznej wyniku. Niektóre pałeczki kwasu mlekowego wytwarzają również enzym racemazy DL-mleczanowej, który dodatkowo przyczynia się do nadmiaru d-mleczanu poprzez przekształcenie l-mleczanu w D-mleczan (23,59).

leczenie kwasicy mleczanowej w SBS polega na wlewie wodorowęglanów i płynów, unikaniu węglowodanów i podawaniu doustnych, niewchłanialnych antybiotyków. Chociaż są szeroko stosowane, antybiotyki mogą wywoływać kwasicę mleczanową u pacjentów z SBS poprzez promowanie przerostu opornych drobnoustrojów wytwarzających d-mleczan (60). Szybkie ustępowanie jest możliwe przy nagłym zaprzestaniu przyjmowania doustnego (22,61). Często podaje się długotrwałe żywienie pozajelitowe, dopóki adaptacja resztkowego jelita cienkiego nie pozwoli na żywienie dojelitowe (22). Zaleca się unikanie spożywania Lactobacillus acidophilus (55), a ostatnio udało się zastąpić istniejące pałeczki kwasu mlekowego gatunkami probiotycznymi, które produkują tylko l-mleczan (62,63). Chociaż obecnie nie ma danych na ten temat, rozsądne może być również unikanie prebiotyków przez pacjentów z SBS.

objawy neurologiczne obserwowane w kwasicy mleczanowej nie są dobrze poznane i konieczne są dalsze badania w tej dziedzinie. Inne rodzaje kwasicy, w tym kwasica l-mleczanowa, nie wykazują takich objawów, co sugeruje, że sam d-mleczan może być neurotoksyczny. D-Mleczan jest zdolny do przekraczania bariery krew-mózg (64) i wykazano jego obecność w płynie mózgowo-rdzeniowym u pacjenta z kwasicą mleczanową (65). Wejście do mózgu odbywa się poprzez dyfuzję poprzez nienasycony mechanizm (66). Alternatywnie, inne produkty nadmiernej fermentacji mikrobiologicznej mogą powodować te objawy; możliwości obejmują mrówczan, bursztynian, histaminę, tyraminę, endotoksyny i Etanol, chociaż tego ostatniego nie znaleziono we krwi pacjentów z SBS (53,57,67). Pochodzenie encefalopatii związanej z kwasicą mleczanową pozostaje wątpliwe.

kwasica żwacza.

okrężnica i żwacz są organami fermentacyjnymi o porównywalnym pH, florze i potencjale redoks (68). Podobnie jak kwasica mleczanowa w SBS, kwasica żwacza wynika z nadmiernej fermentacji węglowodanów przez beztlenowe drobnoustroje w żwaczu i jest szeroko opisywana u bydła (67,69–71), a także u owiec, kóz, wielbłądów i bawołów (67,72–74).

celowe lub przypadkowe przekarmianie przeżuwaczy paszami zbożowymi lub zawierającymi cukier prowadzi do ciężkiej kwasicy mleczanowej, która może być ostra lub przewlekła. Ostra kwasica żwacza powoduje uszkodzenie nabłonka żwacza i jelita z późniejszym odwodnieniem. Przewlekła kwasica powoduje zmniejszenie spożycia, wchłaniania składników odżywczych i wydajności (70). Przeciążenie łatwo przyswajalnych węglowodanów w żwaczu i późniejsza nadmierna fermentacja skutkuje zwiększoną produkcją SCFAs i DL-mleczanu (8,71). Stężenie DL-mleczanu w żwaczu może przekraczać 300 mmol/l i prowadzić do stężenia DL-mleczanu w surowicy do 25 mmol/L (71). Wysokie stężenie d-mleczanów w surowicy wiąże się z neurotoksycznością i typowymi objawami ataksji, letargu i oczopląsu (67,71). Fermentacja okrężnicy może również przyczyniać się do zakwaszenia przeżuwaczy przepełnionych (75).

leczenie kwasicy żwaczowej zazwyczaj polega na wstrzymaniu podawania paszy. Hamowanie mikrobów wytwarzających mleczany lub wzmacnianie tych, które zużywają mleczany za pomocą szczepów probiotycznych, to strategie zyskujące popularność (70,76).

cielęta noworodkowe, podobnie jak dorosłe przeżuwacze, mają 4-komorowy żołądek, składający się z żwacza, retikulum, omasum i abomasum. Siateczkowatość łydki jest na ogół niefunkcjonalna do ∼28 d wieku, a płynny pokarm przechodzi bezpośrednio do jamy brzusznej przez rowek przełykowy. D-kwasica mleczanowa jest głównym składnikiem kwasemii u cieląt rozpoznanych jako pijące żwacz (77,78). Postuluje się, że łączenie mleka w żwaczu, w wyniku nadmiernego spożycia lub nieprawidłowego funkcjonowania rowka przełykowego, prowadzi do fermentacji żwaczowej laktozy i kwasicy mleczanowej. Ostatnio wykazano, że u młodych cieląt otrzymujących donosowo 3 L/d mleka występuje ciężka ogólnoustrojowa kwasica d-mleczanowa (79).

istnieją kontrowersje dotyczące zdolności żwacza do wchłaniania mleczanu. Zarówno badania in vitro, jak i In vivo wskazują na wysokie stężenie wchłaniania D-i L-mleczanów z żwacza (43,67,71). Nabłonek żwacza wyraża MCT – 1 zarówno na błonie wierzchołkowej, jak i sutkowej, które usuwają mleczany i protony z żwacza do cytozolu i do krwi (80). Jednak inne badania wykazały, że ani l -, ani d-mleczan nie jest wchłaniany z jelita ślepego lub żwacza owiec (81), ale raczej w jelicie cienkim (42). Postulowano, że mleczan nie może być wchłaniany przez żwacz przy pH < 4.0 (82), ale nie zostało to uzasadnione w dalszym dochodzeniu, które nie wykazało impedancji wchłaniania d-mleczanu żwacza przez obniżone pH (83).

d-kwasica mleczanowa u cieląt biegunkujących.

historycznie stwierdzono, że kwasica u cieląt z biegunką jest spowodowana utratą wodorowęglanu w kale i gromadzeniem się L-mleczanu we krwi (84). Teoretyzowano, że odwodnienie wywołane biegunką spowodowało niedotlenienie tkanek, a w konsekwencji oddychanie beztlenowe. Do niedawna zakładano, że L-mleczan jest głównym kwasem organicznym obecnym we krwi cieląt biegunkich (85). Udokumentowane występowanie kwasemii u dobrze nawodnionych cieląt doprowadziło do zbadania innych potencjalnych produkcji kwasu organicznego (84,86). Obecnie wiadomo, że D-mleczan stanowi ∼64% całkowitego wzrostu kwasów organicznych, mierzonego luką anionową (87,88). Cielęta mogą mieć bardzo wysokie stężenie d-mleczanu, do 25 mmol/l (87,88). Ponadto produkcja d-mleczanu występuje głównie w jelicie grubym cieląt biegunkujących, a niektóre cielęta wytwarzają również nadmiar d-mleczanu w żwaczu (88). Mechanizm ten jest prawdopodobnie podobny do tego udokumentowanego w przypadku kwasicy mleczanowej u ludzi, z tym że etiologią złego wchłaniania jest raczej atrofia kosmków wywołana infekcją wirusową niż chirurgiczne usunięcie jelita cienkiego. Uszkodzenie rowka przełykowego może wystąpić u tych cieląt z nadmierną fermentacją żwacza; dalsze badania są wymagane w celu wyjaśnienia tej możliwości. Wchłanianie d-mleczanu ze światła jelita, poprzez zależny od protonów MCT-1, może być zwiększone ze względu na wysokie stężenie protonów wytwarzanych w wyniku nadmiernej fermentacji bakteryjnej. To, wraz ze zmniejszoną funkcją barierową od inwazji patogenów i procesów zapalnych, może prowadzić do zwiększenia wchłaniania d-mleczanu i niezwykle wysokiego poziomu D-mleczanu we krwi obecnego w niektórych cieląt biegunki. Odwodnienie jest również powszechne u cieląt biegunką i może upośledzać usuwanie jonów wodorowych z krwi przez nerki, zaostrzając kwaśność.

istnieje możliwość, chociaż nie zostało to opisane, że podobny scenariusz może wystąpić u biegunkowych monogastryków, w tym u ludzi. Atrofia kosmków i złe wchłanianie z pewnością występują u ludzi cierpiących na biegunkę wirusową, ale nie wiadomo, czy istnieje wystarczająca fermentacja, aby spowodować gromadzenie się nadmiaru mleczanu D. Kwasicę metaboliczną zidentyfikowano w biegunce rotawirusowej człowieka i przypisano jej złe wchłanianie węglowodanów; jednak tożsamość kwasów nie została określona (89).

subkliniczne zwiększenie stężenia D-mleczanu

cukrzycy.

u szczurów szybkość wytwarzania d-mleczanów w tkankach z niezależnym od insuliny wychwytem glukozy wzrasta w Warunkach hiperglikemii (38). W badaniu tym u szczurów z cukrzycą i głodujących stwierdzono znamiennie większe stężenia D-mleczanu w osoczu, wątrobie i mięśniach szkieletowych w porównaniu ze zdrowymi szczurami (38). Stężenie metyloglioksalu było znacząco zwiększone w osoczu, ale obniżone w wątrobie i mięśniach szczurów głodujących i chorych na cukrzycę, w porównaniu ze zdrowymi szczurami. Krzysztof i in. (48) doniesiono, że zwiększenie stężenia D-mleczanu w surowicy wiąże się raczej z kwasicą ketonową niż z hiperglikemią, co sugeruje, że metabolizm ketonów przez cytochromy wątrobowe może być głównym źródłem metyloglioksalu u pacjentów z cukrzycą. U pacjentów z cukrzycą stężenie d-mleczanu we krwi (28 µmol/L) jest mniej więcej dwukrotnie większe niż u osób zdrowych (13 µmol/L) (50). Enzymy biorące udział w metabolizmie metyloglioksalu są podwyższone u pacjentów z cukrzycą, w tym reduktazy aldozowej, glioksalazy I i glioksalazy II (90). Powikłania cukrzycy, w tym retinopatia (91), nefropatia (92) i neuropatia (93), zostały przypisane zaawansowanym produktom glikacji, w tym metyloglioksalowi. Klinicznie jest mało prawdopodobne, aby d-mleczan odgrywał istotną rolę u pacjentów z cukrzycą, ponieważ wydaje się, że stężenia w osoczu są subkliniczne pod względem neurotoksyczności lub równowagi kwasowo-zasadowej.

zakażenie, niedokrwienie i wstrząs pourazowy.

zakażenie, niedokrwienie i uraz powodują znacznie podwyższone stężenie d-mleczanów we krwi. W większości tych przypadków stężenie d-mleczanu nie powoduje kwasicy ani objawów neurologicznych; zazwyczaj obserwuje się stężenie < 1 mmol/l.

różne bakterie chorobotwórcze wytwarzają d-mleczan, w tym Bacteroides fragilis, Escherichia coli, Klebsiella pneumonia i Staphylococcus aureus (94). W 1986 r.zaproponowano zastosowanie d-mleczanu jako markera infekcji (94). Rzeczywiście, stężenie d-mleczanu we krwi żylnej jako czynnik predykcyjny w diagnostyce zapalenia wyrostka robaczkowego ma niższy fałszywie ujemny wskaźnik niż białko C-reaktywne lub liczba leukocytów (95). D-mleczan osocza jest czułym markerem niewydolności jelit i endotoksyczności u pacjentów z marskością wątroby, prawdopodobnie z powodu upośledzenia funkcji bariery jelitowej (96). U szczurów z doświadczalnie wywołanym zapaleniem otrzewnej wywołanym zapaleniem płuc typu K. występuje przemijająca, ale ciężka kwasemia d-mlekowa (25,6 mmol/l 6 h po zakażeniu) (94). W bakteryjnym zapaleniu opon mózgowo-rdzeniowych wykazano jednak, że płyn mózgowo-rdzeniowy d-mleczan jest słabym wskaźnikiem zakażenia, chociaż występuje niewielkie zwiększenie (97).

u pacjentów w stanie krytycznym ze wstrząsem septycznym, niedokrwienie jelit powoduje związane z tym zwiększenie stężenia D-mleczanów w surowicy i śródmiąższowego ciśnienia CO2 w żołądku (PgCO2) (98). W tej populacji nie stwierdzono związku pomiędzy PgCO2 a l-mleczanem, chociaż w poprzednim badaniu u świń wstrząs hemmorhagiczny i L-mleczan układowy były powiązane(99). Głęboka martwica błony śluzowej wystąpiła wcześnie po resuscytacji, co pociąga za sobą uszkodzenie bariery śluzowej jako prawdopodobną przyczynę wchłaniania d-mleczanu (100). U pacjentów z niedokrwieniem krezki podczas laparotomii stwierdzono istotnie podwyższone stężenie d-mleczanów w porównaniu z pacjentami operowanymi z powodu ostrego brzucha bez niedokrwienia jelit (np. zapalenie trzustki, zapalenie uchyłków, zrosty, zgorzel pęcherzyka żółciowego); u tych pacjentów d-mleczan jest bardziej wiarygodnym markerem niedokrwienia niż badanie fizykalne (101).

uraz może również spowodować podwyższenie stężenia D-mleczanu w surowicy. U świń nieinwazyjne rany postrzałowe powodują wysokie stężenie endotoksyn i mleczanów w osoczu oraz martwicę kosmków jelitowych, nawet przy braku wstrząsu krwotocznego (102). U szczurów niedokrwienie jelit, ciężkie oparzenia (30% całkowitej powierzchni ciała) i ostre martwicze zapalenie trzustki powodują zwiększenie stężenia D-mleczanu (do 0,65 mmol/L) (103).

zastosowanie d-mleczanu jako pomocy diagnostycznej w praktyce klinicznej będzie wymagało dostępności testu d-mleczanu. Ogólnie rzecz biorąc, nie jest to przypadek, a jeśli są dostępne, techniki są często oparte na teście enzymatycznym dehydrogenazy d-mleczanowej, który ma liczne źródła błędów i nie jest odpowiednio wrażliwy na zmiany mikromolarne obserwowane w zakażeniu lub posocznicy (35).

podsumowując, d-mleczan, chociaż ogólnie uważany za „niefizjologiczny” izomer mleczanu, odgrywa ważną rolę w wielu aspektach metabolizmu przeżuwaczy i monogastrycznego, jest klinicznie ważny w różnych stanach złego wchłaniania lub przeciążenia składników pokarmowych przewodu pokarmowego i może być ważny w niektórych typach sepsy. Konieczne jest dalsze wyjaśnienie metabolizmu d-mleczanów, szczególnie w celu identyfikacji różnic gatunkowych. Probiotyki mogą mieć obiecujące zastosowanie w zapobieganiu lub leczeniu kwasicy mleczanowej u SBS i przełykanych lub biegunkujących przeżuwaczy. Kliniczne zastosowanie d-mleczanu jako pomocy diagnostycznej w niedokrwieniu lub infekcji będzie zależeć od dostępu do wiarygodnych testów d-mleczanu, obecnie niedostępnych powszechnie w klinikach i szpitalach.

Literatura