Kerry A. Schwarz, PharmD, CSPI
wprowadzenie
kolchicyna jest powszechnie przepisywanym i skutecznym lekiem w leczeniu dny moczanowej. Rośliny takie jak jesienny Krokus lub szafran łąkowy (Colchicum autumnale) i lilia glory (Gloriosa superba) zawierają alkaloidy kolchicyny. Kolchicyna jest mitotycznym inhibitorem, który przerywa podział komórek i uważa się, że ma działanie przeciwzapalne jako inhibitor migracji leukocytów i wydzielania glikoprotein zapalnych. U pacjentów z toksycznością kolchicyny początkowo występują objawy żołądkowo-jelitowe nudności, wymioty, biegunka i ból brzucha. Opóźnione objawy toksyczności kolchicyny obejmują drgawki, zaburzenia rytmu serca, niedociśnienie tętnicze, wstrząs, koagulopatię, pancytopenię oraz niewydolność układu oddechowego, nerek i wątroby. Śmierć występuje najczęściej w dwóch okresach po spożyciu: w ciągu 48 godzin z powodu niewydolności wielonarządowej i późniejszej zapaści sercowo-naczyniowej lub trzy do siedmiu dni po spożyciu z powodu posocznicy.
Prezentacja przypadku
78-letnia kobieta przedstawiona na oddział ratunkowy (ED) z historią nudności, wymiotów, bólu brzucha i biegunki przez trzy dni. Tydzień przed przybyciem do ED pacjent został wypisany ze szpitala z powodu nieznanej choroby. Nie była pewna nazw swoich leków, ale przyznaje się do brania niektórych ” pigułek przeciwbólowych.”Jej przeszłość medyczna ma znaczenie dla zapalenia stawów i nie ma znanych alergii na leki.
w okresie ED u pacjenta stwierdzono tachykardię, hipotensję z skurczowym ciśnieniem krwi 50-60 mmHg I zatrzymanie oddechu. Została pomyślnie reanimowana i przeniesiona na oddział intensywnej terapii intubowana i wentylowana. Z powodu niedociśnienia zaczęła podawać dopaminę, epinefrynę i wazopresynę z następującymi objawami życiowymi: ciśnienie krwi 116/88 mmHg, Tętno 106 uderzeń na minutę i temperatura 94,4 stopni. Na badaniu fizykalnym nie reagowała na bolesne bodźce, skóra była chłodna i sucha, a źrenice były w środkowej pozycji i nie reagowały. Odgłosy jelit były normalne, a płuca czyste.
wyniki laboratoryjne obejmowały sód 131 meq/l, potas 5, 0 meq/l, chlorek 91 mEq/L, dwutlenek węgla 17 meq/l, azot mocznikowy we krwi 63 mg/dL, kreatyninę w surowicy 4, 4 mg/dL, glukozę 91 mg/dL, liczbę białych krwinek 1700 komórek/mcL, hemoglobinę 13, 1 gm/dL, płytki krwi zgłaszane jako skupione, CPK 834 IU/L, CK-MB 13, 6 IU/l, troponina < 0.2 ng/mL, AST 129 IU/l, ALT 40 IU/L, alkaline phosphatase 153 IU/L, direct bilirubin 0.7 mg/dL, and total bilirubin 2.0 mg/dL . An arterial blood gas showed pH 7.32, pCO2 23 mmHg, pO2 477, base excess -13.2, and oxygen saturation 99%. An electrocardiogram revealed sinus tachycardia.
The following morning labs showed a sodium 135 meq/L, potassium 3.6 meq/L, chloride 101 meq/L, carbon dioxide 12 meq/L, blood urea nitrogen 47, serum creatinine 3.6 mg/dL, glucose 142 mg/dL, magnesium 3.0 meq/L, calcium 9.3 meq/L, phosphorus 7.1 mmol/L, white blood count 0.8 cell/mcL, hemoglobin 11.2 gm / dL, płytki krwi 93 000 / cmm, PT 19 sekund, PTT 39,5 sekundy, INR 1,9 i CPK 2983.
dalsza historia ujawniła, że pacjentka została wypisana ze szpitala tydzień temu po epizodzie ostrego dnawego zapalenia stawów, na które przepisano jej kolchicynę w dawce 0,6 mg dwa razy na dobę. Całkowita ilość kolchicyny spożywanej tydzień przed przybyciem do ED nie była dostępna. Po wielokrotnych zatrzymaniach serca rodzina wycofała się ze wsparcia wentylacyjnego.
pytania
- jakie oznaki, objawy i historia powinny wzbudzić podejrzenie toksyczności kolchicyny w tym przypadku?
- czy objawy przedmiotowe i podmiotowe tego pacjenta były zgodne z różnymi fazami toksyczności kolchicyny?
- czy istnieje antidotum na zatrucie kolchicyną?
Epidemiologia
podstawowym zastosowaniem kolchicyny jest zapobieganie i leczenie bolesnych zaostrzeń dnawego zapalenia stawów. Ponad dwa miliony Amerykanów cierpi na podagrę i czynniki ryzyka obejmują historię rodziny, otyłość i regularne spożywanie napojów zawierających alkohol. Dna moczanowa wynika ze zwiększonego stężenia moczanów i kwasu moczowego, najczęściej z powodu zmniejszonego wydalania przez nerki. Chociaż pacjenci mogą mieć wysoki poziom moczanu przez wiele lat, początek epizodów ostrej dny stawów jest zazwyczaj po wieku trzydziestu. Dna moczanowa wywołana lekami może wynikać z działania leków moczopędnych, cyklosporyny, niacyny lub lewodopy, ponieważ wiadomo, że wszystkie te leki zmniejszają wydalanie moczanów. Nadmiar moczanu powoduje odkładanie się kryształów kwasu moczowego w stawach i płynie maziowym. Stymuluje to mobilizację polimorfonuklearnych (PMN) leukocytów i innych mediatorów zapalnych do dotkniętych stawów, najczęściej wielkiego palca lub łokcia, powodując silny ból, obrzęk i Epizod dny moczanowej.
w leczeniu dny moczanowej zalecana dawka kolchicyny wynosi 0,5 do 1,2 mg doustnie na początku objawów, a następnie 0,5-0,6 mg co dwie godziny, aż do złagodzenia bólu lub nudności, wymiotów lub biegunki. Objawy zwykle ustępują w ciągu dwunastu godzin i ustępują w ciągu 48-72 godzin. Kolchicyna jest również dostępna w postaci dożylnej, podawanej w dawce 2 mg na początku objawów, a następnie 0,5 mg co sześć godzin, aż do poprawy objawów, do maksymalnej dawki 4 mg w ciągu 24 godzin. W 2000 r. błędne oznaczanie kolchicyny dożylnie jako 0,5 mg / mL zamiast 5 mg / mL spowodowało dwa przypadki znaczącej i przedłużającej się toksyczności wielonarządowej. U pacjentów, u których występują częste epizody dnawego zapalenia stawów, zalecana dawka profilaktyczna wynosi do 2 mg doustnie na dobę w dawkach podzielonych dwa do trzech razy na dobę.
alkaloidy kolchicyny znajdują się w roślinach Colchicum autumnale (jesienny Krokus, znany również jako szafran łąkowy) i Gloriosa superba (Lilia chwały). Mniejsza toksyczność jest zgłaszana z roślin zawierających kolchicynę niż z leku. Jesienne krokusy i szafran łąkowy pochodzą z Anglii, Europy i Afryki, ale są uprawiane w Stanach Zjednoczonych i Kanadzie. Nasiona mogą zawierać do 0.8% kolchicyny, Kormoran (Łodyga) do 0,6%, A kwiaty 0,1%. Toksyczność kolchicyny może wynikać również z spożycia wysuszonego materiału roślinnego. Lilia chwała może być uprawiana w Stanach Zjednoczonych, ale pochodzi z Afryki i tropikalnej Azji. Bulwy zawierają około 6 mg kolchicyny na 10 gramów bulwy.
Patofizjologia
skuteczność kolchicyny w leczeniu dny moczanowej wynika z jej zdolności do zmniejszania odpowiedzi granulocytów i innych komórek zapalnych. Kolchicyna nie zmniejsza produkcji moczanów, zwiększa wydalanie moczanów nerkowych ani nie wykazuje żadnych właściwości przeciwbólowych. Kolchicyna hamuje podział komórek na wczesnym etapie metafazy, zakłócając mitotyczne wrzeciona i transformację zol-żel w dzielących i nie dzielących się komórkach. To hamuje ruchliwość, metabolizm, i chemotactic zdolność leukocytów i ostatecznie powoduje śmierć komórki. Wykazano również, że kolchicyna zmniejsza poziomy mediatorów zapalnych, takich jak histamina, w celu dalszego zmniejszenia bolesnej odpowiedzi zapalnej na odkładanie się kryształów kwasu moczowego. Antymitotyczne działanie kolchicyny nie jest specyficzne dla granulocytów i wpływa na wszystkie linie komórkowe, powodując toksyczność wielonarządową. Wskaźnik śmiertelności w przypadku toksyczności kolchicyny szacuje się na dziesięć procent przy spożyciu większym niż 0,5 mg/kg i może wynosić do 100% przy spożyciu większym niż 0,8 mg/kg.
Prezentacja kliniczna
istnieją wczesne i późne fazy toksyczności kolchicyny. Jako inhibitor mitotyczny, toksyczne działanie kolchicyny jest po raz pierwszy widoczne w szybko proliferujących komórkach nabłonka przewodu pokarmowego. W ciągu dwóch do dwunastu godzin po spożyciu lub podaniu IV kolchicyny mogą wystąpić nudności, ból brzucha, wymioty i biegunka powodujące znaczne straty płynów. Może wystąpić zaburzenie równowagi elektrolitowej i niedociśnienie.
niewydolność wielonarządowa następuje w początkowej fazie zatrucia kolchicyną i zwykle występuje w ciągu ośmiu do 72 godzin po spożyciu. Wstrząs, majaczenie, drgawki, zawał mięśnia sercowego, zaburzenia rytmu serca, obrzęk płuc, rozpad mięśni poprzecznie prążkowanych, koagulopatia, kwasica, porażenie wstępujące, niewydolność wątroby i nerek. Pancytopenia rozwija się wraz z nadirem liczby białych krwinek, a następnie posocznicą po trzech do siedmiu dniach od wystąpienia objawów początkowych. Pacjenci zazwyczaj nie ustępują po znaczącej toksyczności aż do siedmiu do dziesięciu dni po spożyciu.
po wyleczeniu z drugiej fazy zatrucia kolchicyną zgłaszano neuromyopatie czuciowe i ruchowe, paretezy i inne toksyczne objawy neurologiczne. W niektórych przypadkach objawy te utrzymują się dłużej niż jeden rok.
diagnoza
rozpoznanie zatrucia kolchicyną należy podejrzewać u pacjentów powyżej trzydziestu lat z zapaleniem stawów lub dną moczanową w wywiadzie, z wczesnymi objawami żołądkowo-jelitowymi takimi jak nudności, wymioty i biegunka lub niewydolność wielosystemowa sugerująca późną prezentację. Wielu lekarzy przepisuje kolchicynę, którą należy przyjmować, aż do ustąpienia dny moczanowej lub do wystąpienia objawów nudności, wymiotów i biegunki. Zalecenie to może prowadzić do niezamierzonego przedawkowania, a w połączeniu z brakiem właściwości przeciwbólowych kolchicyny i potencjalnym 12-godzinnym opóźnieniem w łagodzeniu objawów dny moczanowej wielu pacjentów może nie starać się o leczenie, dopóki nie rozwinie się znacząca toksyczność narządowa.
wartości laboratoryjne przydatne w diagnostyce i leczeniu zatrucia kolchicyną obejmują elektrolity, azot mocznikowy we krwi, kreatyninę w surowicy, glukozę i pełną morfologię krwi (CBC) z różnicą. W przypadku wystąpienia znaczącej toksyczności wielosystemowej należy monitorować stężenie gazów we krwi tętniczej, elektrokardiogram, panel krzepnięcia, testy czynnościowe wątroby, aktywność fosfokinazy kreatynowej (CPK), troponinę i badanie moczu. Pacjenci bezobjawowi powinni być obserwowani przez co najmniej osiem godzin pod kątem rozwoju wymiotów, biegunki i innych początkowych objawów żołądkowo-jelitowych. Każdy pacjent z objawami podejrzenia zatrucia kolchicyną powinien być poddawany ciągłej kontroli sercowo-naczyniowej do czasu ustąpienia objawów ze względu na możliwość wystąpienia istotnej toksyczności wielonarządowej, w tym zaburzeń rytmu serca. Pacjenci, którzy powracają do zdrowia po początkowej toksyczności kolchicyny, muszą być monitorowani pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych zakażenia i mogą wymagać morfologii trzy do siedmiu dni po spożyciu ze względu na możliwość opóźnionej pancytopenii.
leczenie
chociaż węgiel drzewny jest potencjalnie korzystny w zapobieganiu wchłanianiu kolchicyny i znaczącej recyrkulacji jelitowo-wątrobowej, ma ograniczoną użyteczność z powodu początkowych objawów nudności, wymiotów i krwotocznego zapalenia żołądka. Kolchicyna ma szybkie i doskonałe wchłanianie i o ile węgiel drzewny nie zostanie podany przed wystąpieniem toksyczności żołądkowo-jelitowej, jego stosowanie może nasilać objawy i przynieść ograniczone korzyści. Ze względu na dużą objętość dystrybucji kolchicyny i doskonałe wiązanie tkanek, hemodializa i hemoperfuzja nie skutecznie usuwają leku i nie są zalecane, chyba że są stosowane jako środek wspomagający u pacjentów z niewydolnością nerek.
agresywne leczenie podtrzymujące ma kluczowe znaczenie w leczeniu pacjentów zatrutych kolchicyną. Niezbędna jest wczesna resuscytacja płynów i korekcja zaburzeń elektrolitowych. W przypadku wystąpienia zaburzeń rytmu serca, zawału mięśnia sercowego, drgawek, zakażeń, koagulopatii, rabdomiolizy, niewydolności nerek i niedociśnienia tętniczego należy leczyć objawowo. Wsparcie respiratora i transfuzje produktów krwiopochodnych są często potrzebne u pacjenta poważnie zatruty kolchicyną. U pacjentów, u których wystąpi supresja szpiku kostnego, należy zastosować środki ostrożności dotyczące neutropenii. W leczeniu leukopenii indukowanej kolchicyną stosowano czynniki stymulujące powstawanie Kolonii, takie jak G-CSF. W Europie do leczenia pacjentów z ciężkim zatruciem kolchicyną stosowano eksperymentalny roztwór przeciwciała Fab kolchicyny, jednak produkt ten nie jest obecnie dostępny na rynku w Europie i Stanach Zjednoczonych.
omówienie pytań dotyczących przypadków
- jakie początkowe oznaki, objawy i historia powinny wzbudzić podejrzenie toksyczności kolchicyny w tym przypadku?
uporczywe nudności, ból brzucha, wymioty i biegunka u pacjenta z artretyzmem w wywiadzie powinny natychmiast skierować klinicystę do rozważenia zatrucia kolchicyną w diagnostyce różnicowej. - czy objawy przedmiotowe i podmiotowe tego pacjenta były zgodne z różnymi fazami toksyczności kolchicyny?
początkowe objawy żołądkowo-jelitowe, a następnie niedociśnienie, a następnie zapaść sercowo-naczyniowa i neutropenia są zgodne z zatruciem kolchicyną. - czy istnieje antidotum na zatrucie kolchicyną?
nie jest dostępne na rynku antidotum. Agresywne leczenie podtrzymujące to leczenie zatrucia kolchicyną.
