dochodzenie
badania u pacjentów z obrazem klinicznym sugerującym miopatię dystalną powinny być skierowane najpierw w kierunku potwierdzenia obecności podstawowego procesu miopatycznego i wykluczenia pierwotnego zaburzenia neurogennego, takiego jak neuropatia ruchowa lub neuronopatia lub inne bardziej specyficzne formy miopatii (tabela 2), a następnie w celu określenia konkretnej postaci miopatii dystalnej.
zobacz tę tabelę:
- Zobacz inline
- Zobacz popup
Tabela 2
diagnostyka różnicowa miopatii dystalnych
kinaza kreatynowa
stężenie kinazy kreatynowej w surowicy może być pomocne, jeśli jest zwiększone, ale może być normalne lub tylko nieznacznie zwiększone w niektórych postaciach miopatii dystalnej(tabela 1). Najwyższe stężenia występują w postaci Miyoshi, w której może wystąpić nawet 100-krotny wzrost.W odmianach Nonaka i Markesbery-Griggs odnotowano nawet pięciokrotne stężenia kinazy 5kreatynowej w górnej granicy normy.34
elektromiografia
badania elektromiograficzne pozwolą na potwierdzenie pierwotnego zaburzenia miopatycznego i wykluczenie zaburzeń miotonicznych oraz Stanów neurogennych, takich jak neuropatie ruchowe i neuronopatie. Badanie igłowe wykazuje charakterystyczne wczesne nabieranie, niską amplitudę, krótkotrwałe potencjały jednostki motorycznej, zwłaszcza w mięśniach najbardziej dotkniętych chorobą, ale także w mięśniach, które mogą być normalne klinicznie, wskazując na rozproszony charakter procesu miopatycznego. Spontaniczna aktywność, taka jak potencjały migotania i pozytywne fale, może znajdować się w każdej z form miopatii dystalnej i może być widoczna zwłaszcza w bardziej dotkniętych mięśniach.Wyniki te mogą być związane z czynnościowym odbarwieniem włókien mięśniowych poddawanych segmentalnej martwicy lub degeneracji (odbarwienie miogenne). Stwierdzenie zwiększonego jitter i blokowania oraz zwiększonej gęstości włókien w niektórych przypadkach miopatii Lainga (FL Mastaglia, niepublikowane obserwacje) jest również zgodne z procesem denervacji i reinervacji włókien mięśniowych w wyniku końcowego kiełkowania aksonów motorycznych30 z wynikającą przebudową architektury jednostki motorycznej, jak ma to miejsce w innych formach dystrofii mięśniowej.Nie można jednak wykluczyć, że w niektórych postaciach miopatii dystalnej występuje pierwotne zajęcie końców nerwów ruchowych, szczególnie w postaci Welandera, w której stwierdzono zmiany funkcji nerwów czuciowych i autonomicznych oraz zmniejszenie liczby mielinizowanych włókien w nerwie suralnym.
biopsja mięśni
biopsja jest wskazana w sporadycznych lub rodzinnych przypadkach, w których diagnoza nie została ustalona i umożliwi wykluczenie innych miopatii z charakterystycznymi zmianami histologicznymi, takimi jak miopatia mitochondrialna, miopatie glikogenu, lipidów lub desmin, miopatie wrodzone, takie jak nemalina, lub miopatie podstawowe i zapalenie mięśni ciała włączającego, a także przewlekłe zaburzenia neurogenne (tabela 2).
miopatie dystalne dzielą się zasadniczo na dwie grupy pod względem zmian histologicznych: po pierwsze, te, w których główne zmiany obejmują martwicę włókien mięśniowych i regenerację ze zmianami dystroficznymi o zmiennym stopniu, jak w odmianach Miyoshi i Markesbery ’ ego-Griggsa35; a po drugie, te, które charakteryzują się obecnością we włóknach mięśniowych obramowanych wakuoli i inkluzji tubulo-nitkowych typu występującego w zapaleniu mięśni ciała inkluzji i dziedzicznych miopatiach ciała inkluzji. Te ostatnie odkrycia zostały po raz pierwszy uznane za histologiczny znak rozpoznawczy autosomalnej recesywnej japońskiej formy miopatii dystalnej (Nonaka)432, ale od tego czasu zostały również Znalezione w postaci Skandynawskiej1014, ale nie do tej pory w miopatii Lainga.7 wakuole obręczowe i 16-18 nm wtrącenia nitkowate odnotowano również w przypadkach recesywnej miopatii gardłowo-gardłowej, ale 8,5 nm wtrącenia wewnątrzjądrowe, które są charakterystyczne dla dystrofii mięśniowej gardłowo-gardłowej nie były obecne w tych przypadkach.
wakuole w obręczy są bardziej prawdopodobne w klinicznie dotkniętych mięśniach dystalnych kończyn, takich jak przednie mięśnie piszczelowe, i mogą być nieobecne w mięśniach proksymalnych, takich jak vastus lateralis. Najbardziej odpowiednim mięśniem do wykonania biopsji jest zatem jeden z mięśni prostownika łydki lub przedramienia, pod warunkiem że nie jest on zbyt mocno atrofizowany, w którym to przypadku biopsja może wykazywać niewielką lub żadną pozostałość tkanki mięśniowej i może być niejednoznaczna. Obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego lub CT, z naszego doświadczenia, było przydatne w ocenie stopnia zaangażowania mięśni łydki i przedramienia i może być pomocne w wyborze mięśnia do biopsji. Jeśli mięśnie dystalne są zbyt poważnie uszkodzone, lepiej jest wykonać biopsję mięśnia proksymalnego, takiego jak vastus lateralis, rectus femoris lub brachii bicepsa
molekularne badania genetyczne
badania połączeń
od 1995 r.geny dla każdej z sześciu głównych rozpoznanych form dystalnych miopatii zostały zlokalizowane w ludzkim genomie (tabela 1). Należą do nich miopatia dystalna z początkiem dzieciństwa (MPD1) do 14q,7 Miyoshi miopatia do 2p12–14,8 miopatia Nonaka (dystalna miopatia z obramowanymi wakuolami) do 9p1-q1,9 dystrofia mięśni piszczelowych (Udd miopatia) do 2q31,34 i miopatia dystalna Welandera do 2p13, 35 ponadto Markesbery-Griggs dystalna miopatia została odwzorowana w tym samym miejscu co Udd mięśni piszczelowych dystrofia3637, a zatem te dwa zaburzenia są prawdopodobnie alleliczne, a oczywistym genem kandydującym w regionie wiązania jest gen dla gigantycznego białka mięśniowego Titin.34 miopatia Nonaka jest powiązana9 z podobnym regionem chromosomu 9, jak dziedziczna miopatia ciała inkluzji z oszczędzaniem mięśnia czworogłowego (hIBM) 38, a zatem te dwa zaburzenia są prawdopodobnie również alleliczne. Loci dla miopatii Welandera i Miyoshi są bardzo bliskie i te dwa warunki mogą być również alleliczne pomimo bardzo Różnych fenotypów klinicznych i patologicznych. Ustalono genetyczną heterogeniczność fenotypu Miyoshi miopathy.39Linssen et al39 wykazało, że niektóre rodziny o fenotypie Miyoshi nie wykazują powiązania ze znanym regionem genu chromosomu 2. Wykazali prawdopodobny związek z 23 cM regionem na chromosomie 10 pomiędzy markerami D10S189 i D10S1423 w dwóch z tych rodzin. Pokrewieństwo nie było jednak znaczące (LOD 2,57) ze względu na niewielkie rozmiary rodzin. Autorzy zasugerowali również, że może istnieć trzecie locus dla fenotypu Miyoshi, ponieważ jedna z ich czterech rodzin nie wykazała powiązania ani z loci chromosomu 2, ani chromosomu 10.39
brak opublikowanych badań dotyczących wiązania w rodzinach z miopatią Gałkowo-gardłową. Jednakże, powiązanie z 5q31 zostało ostatnio wykazane w rodzinie z dominująco przenoszoną miopatią dystalną związaną z kordem głosowym i osłabieniem gardła, ale bez udziału mięśni ocznych.40
istnieją pewne rodziny miopatii dystalnej, które nie są powiązane z żadnym ze znanych loci.Oczywisty związek między miopatiami dystalnymi a miopatiami ciała inkluzji dziedzicznej (hIBM) oznacza, że wszystkie loci zidentyfikowane dla hIBM powinny być również badane pod kątem powiązania w rodzinach miopatii dystalnych, które nie wykazują powiązania z innymi znanymi loci. Niektóre z tych loci hIBM mogą wydawać się mało prawdopodobnymi kandydatami—na przykład niedawno opisane locus dla miopatii autosomalnej dominującej z wrodzonymi przykurczami stawów, oftalmoplegią i wakuolami w obręczy42-ponieważ obraz kliniczny, obejmujący osłabienie proksymalne, różni się tak bardzo od klasycznych miopatii dystalnych. Jednak plejotropowy charakter fenotypu dysferlina i fenotypu chromosomu 2Q (Udd / Markesbery/Griggs)sugerowałby, że wiele fenotypów może być również związanych z innymi dystalnymi miopatiami / loci hIBM.
ponieważ odpowiedzialne geny nie zostały jeszcze zidentyfikowane w większości miopatii dystalnych, w nowych rodzinach możliwe są obecnie jedynie badania powiązania znanych dominujących i recesywnych loci miopatii dystalnych. Znaczące powiązanie wymaga stosunkowo dużej liczby dotkniętych członków w rodzinach dominujących i recesywnych: więcej niż 10 dla analizy „tylko affecteds” w chorobie dominującej, a pojedyncze rodziny segregujące chorobę recesywną są mało prawdopodobne, aby wytworzyć znaczący wynik LOD, chyba że istnieje znaczna pokrewieństwo. Dlatego jest prawdopodobne, że większość pojedynczych rodzin nie będzie wystarczająco duża, aby wygenerować znaczący wynik LOD i będzie możliwe tylko wykazanie, że powiązanie jest zgodne z klinicznie zdiagnozowaną chorobą w większości rodzin.
analiza mutacji
obecnie tylko Gen dysferlina może być badany pod kątem mutacji. Jednak przed rozpoczęciem analizy mutacji u każdego pacjenta z fenotypem Miyoshi zidentyfikowana heterogeniczność genetyczna w Miyoshi miopathy39 wymagałaby analizy powiązań dla locus dysferlina chromosomu 2P. Gen dysferlina jest duży, składa się z 55 eksonów, cDNA 6,9 kb, i mutacje są rozmieszczone wzdłuż długości cDNA, bez widocznych hotspotów mutacji jak dotąd zidentyfikowane.Chociaż wszystkie przypadki związane z mutacjami genu dysferlina wykazują zwiększone stężenie kinazy kreatynowej, fenotypy kliniczne są bardzo zmienne. W większości przypadków przeważa osłabienie łydek, ale w niektórych przypadkach przedni mięsień piszczelowy jest bardziej dotknięty. Ze względu na tę zmienność fenotypu, uzasadnione może być badanie wszystkich pacjentów z wysokim stężeniem kinazy kreatynowej pod kątem mutacji genu dysferlin, niezależnie od fenotypu miopatii dystalnej.
zmutowany gen odpowiedzialny za miopatię Lainga nie został jeszcze zidentyfikowany. Chociaż region połączenia na 14q 11.Wiadomo, że 2-q13 obejmuje locus dystrofii Gałkowo-gardłowej, ani ekspansja powtórzeń triplet w genie PABP2, która jest związana z dystrofią Gałkowo-gardłową 43, ani punktowa mutacja w genie nie zostały zidentyfikowane w miopatii Lainga (ng Laing, niepublikowane obserwacje). Podobnie nie stwierdzono mutacji w genie PAB2 w japońskich przypadkach miopatii Gałkowo-gardłowej (I Nonaka, niepublikowane obserwacje).
ostatecznie, jak to miało miejsce w dystrofach obręczy kończyn,44 Po zidentyfikowaniu odpowiedzialnych genów diagnostyka molekularna dystalnych miopatii powinna być znacznie wspomagana przez badania immunohistochemiczne z wykorzystaniem przeciwciał przeciwko produktom genowym.
przyszłe badania
rozmieszczenie dotkniętych mięśni jest bardzo podobne w miopatiach Laing i Udd/Markesbery/Griggs pomimo różnicy wieku wystąpienia. W przyszłości ciekawe będzie, czy białka zmutowane w tych i innych dystalnych miopatiach oddziałują, tak jak wiele białek zmutowanych lub brakujących w dystrofiach mięśniowych oddziałuje.Badania dwu-hybrydowe z użyciem dysferlina mogą pomóc w identyfikacji innych genów miopatii dystalnej, jeśli tak jest.
