współczesna biologia molekularna ujawniła ogromną liczbę dużych i złożonych białek i genów, które regulują funkcje organizmu. Natomiast odkrycia w ciągu ostatnich dziesięciu lat wskazują, że kluczowe cechy komunikacji neuronalnej, modulacji naczyń krwionośnych i odpowiedzi immunologicznej są mediowane przez niezwykle prosty związek chemiczny, tlenek azotu (NO). Endogenny NO jest wytwarzany z argininy przez rodzinę trzech odrębnych, zależnych od kalmoduliny enzymów syntazy NO (NOS). NOS z komórek śródbłonka (eNOS) i neuronów (nNOS) są enzymami konstytutywnie ekspresyjnymi, których aktywność jest stymulowana przez wzrost wewnątrzkomórkowego wapnia. Funkcje immunologiczne w przypadku NO są zależne od indukowanego przez wapń NOS (iNOS). Ekspresja białka iNOS wymaga aktywacji transkrypcyjnej, w której pośredniczą określone kombinacje cytokin. Wszystkie trzy NOS używają NADPH jako donora elektronów i wykorzystują pięć kofaktorów enzymatycznych do katalizowania pięcioelektronowego utleniania argininy do NO ze stechiometrycznym tworzeniem cytruliny. Najwyższe poziomy NO w całym ciele znajdują się w neuronach, gdzie żadne nie funkcjonuje jako unikalna cząsteczka Posłańca. W autonomicznym układzie nerwowym nie działa jako główny neuroprzekaźnik nie adrenergiczny nie-cholinergiczny (NANC). Ta ścieżka NANC odgrywa szczególnie ważną rolę w wytwarzaniu rozluźnienia mięśni gładkich w krążeniu mózgowym i żołądkowo-jelitowym, moczowo-płciowym i oddechowym. Dysregulacja aktywności NOS w nerwach autonomicznych odgrywa ważną rolę w różnych stanach patofizjologicznych, w tym migrenowym bólu głowy, przerostowym zwężeniu odźwiernika i męskiej impotencji. W mózgu nie działa jako neuromodulator i wydaje się pośredniczyć w aspektach uczenia się i pamięci.
chociaż endogenny NO był pierwotnie doceniany jako mediator relaksacji mięśni gładkich, NO odgrywa również ważną rolę w mięśniach szkieletowych. Fizjologicznie, pochodne mięśni NO regulują kurczliwość mięśni szkieletowych i wychwyt glukozy wywołany wysiłkiem fizycznym. nNOS występuje w błonie osoczowej mięśni szkieletowych, co ułatwia dyfuzję NO do naczyń krwionośnych w celu regulacji perfuzji mięśni. białko nNOS występuje w kompleksie dystrofin w mięśniach szkieletowych i dlatego nie może uczestniczyć w patofizjologii dystrofii mięśniowej.
brak sygnalizacji w tkankach pobudliwych wymaga szybkiego i kontrolowanego dostarczania NO DO OKREŚLONYCH CELÓW komórkowych. Ta ścisła kontrola sygnalizacji braku jest w dużej mierze regulowana na poziomie braku biosyntezy. Ostra kontrola aktywności nNOS odbywa się poprzez regulację enzymu allosterycznego, modyfikację posttranslacyjną i subkomórkowe ukierunkowanie enzymu. poziom białka nNOS jest również dynamicznie regulowany przez zmiany w transkrypcji genów, co zapewnia długotrwałe zmiany poziomu NO w tkankach. Podczas gdy NO normalnie funkcjonuje jako fizjologiczny mediator neuronalny, nadmierna produkcja NO pośredniczy w uszkodzeniu mózgu. Nadmierna aktywacja receptorów glutaminianowych związana z niedokrwieniem mózgu i innymi procesami ekscytotoksycznymi powoduje masowe uwalnianie NO. Jako wolny rodnik, NO jest z natury reaktywny i pośredniczy w toksyczności komórkowej, uszkadzając krytyczne enzymy metaboliczne i reagując z ponadtlenkiem, tworząc jeszcze silniejszy utleniacz, peroksynitryt. Dzięki tym mechanizmom nie wydaje się odgrywać głównej roli w patofizjologii udaru mózgu, choroby Parkinsona, choroby Huntingtona i stwardnienia zanikowego bocznego.
