Streszczenie
encefalopatia ze statusem epilepticus during sleep (ESES) jest encefalopatią epileptyczną, zgodnie z definicją Grupy Zadaniowej Międzynarodowej Ligi przeciwko padaczce (ILAE) ds. klasyfikacji i terminologii, czyli stanem, w którym uważa się, że same procesy epileptyczne przyczyniają się do zaburzeń czynności mózgu. Objawy kliniczne ESE są niejednorodne: oprócz różnych typów napadów padaczkowych, składają się one z kombinacji zaburzeń poznawczych, motorycznych i behawioralnych związanych ze specyficznym wzorem elektroencefalograficznym napadowej aktywności znacząco aktywowanej podczas powolnego snu, którego kulminacją jest obraz ciągłych skoków i fal podczas snu (CSWS). Mechanizmy patofizjologiczne leżące u podstaw tego stanu są nadal niekompletnie poznane. Ustalenie jednoznacznej korelacji między nieprawidłowościami EEG a danymi klinicznymi, choć interesujące, jest bardzo złożone. Wspomagane komputerowo analizy EEG, zwłaszcza w połączeniu z funkcjonalnym obrazowaniem metodą rezonansu magnetycznego (EEG-fMRI) i neuroobrazowaniem metabolicznym, stały się ostatnio użytecznym podejściem do lepszego zrozumienia procesów patofizjologicznych leżących u podstaw ESE. Leczenie ESES nie ogranicza się tylko do kontroli napadów, ale powinno koncentrować się na kontrolowaniu wyników neuropsychologicznych poprzez poprawę ciągłej aktywności epileptyform. Nadal brakuje ogólnego porozumienia w sprawie wytycznych dotyczących leczenia. Wdrożenie nowych technik może pozwolić na lepsze zrozumienie patofizjologii ESE i może zwiększyć możliwości terapeutyczne.
1. Wprowadzenie
encefalopatia ze stanem padaczkowym podczas snu (ESES) jest encefalopatią epileptyczną, „stanem, w którym uważa się, że same procesy epileptyczne przyczyniają się do zaburzeń czynności mózgu” (Ilae Task Force on Classification and Terminology). Charakteryzuje się niejednorodnymi objawami klinicznymi i specyficznym elektroencefalograficznym (EEG) wzorcem ciągłych skoków i fal podczas powolnego snu (CSWS).
„subkliniczny stan padaczkowy wywołany przez sen u dzieci” został po raz pierwszy opisany przez Patry i wsp. w 1971; 6 dzieci wykazało ciągłą aktywację wyładowań padaczkowych we śnie bez żadnych specyficznych nieprawidłowości po przebudzeniu. W tym pierwszym opisie nie postawiono hipotezy o związku z objawami klinicznymi.
In 1977, Tassinari et al. zaproponował termin ” ses „lub” ESES ” i zasugerował związek między wzorcem elektroencefalograficznym a upośledzeniem funkcji poznawczych . Następnie, w 1989 roku Komisja klasyfikacji i terminologii (CCT) ILAE wprowadziła bardziej opisowy termin ciągłych skoków i fal podczas powolnego snu (CSWS) . Obecnie oba terminy ESES i CSW są często używane zamiennie. Wariantami klinicznymi związanymi ze wzorem EEG ESES/CSWS są: (1) encefalopatia z CSWS/CSWS, (2) Zespół Landaua Kleffnera (LKS), (3) nabyty zespół opercular oraz (4) atypowa łagodna epilepsja dziecięca z kolcami centrotemporalnymi (BECTS). (1) encefalopatia z CSWS/ESES jest encefalopatią epileptyczną, charakteryzującą się różnymi typami napadów, kombinacjami zaburzeń poznawczych, motorycznych i behawioralnych oraz specyficznym wzorem elektroencefalograficznym napadowej aktywności znacznie aktywowanej podczas powolnego snu.(2) LKS jest rzadkim zespołem padaczkowym (częstość występowania 0, 2% w populacji padaczkowej) z klinicznym początkiem między 3 A 8 rokiem życia, charakteryzującym się nabytą afazją, ESES/CSWS, drgawkami, deficytem neuropsychologicznym i zaburzeniami zachowania. EEG na jawie może zawierać wyładowania wieloogniskowe lub uogólnione, często posterotemporalne; podczas snu następuje wyraźna aktywacja, jak w ESES/CSWS . Cechą charakterystyczną zespołu jest nabyta afazja . Upośledzenie mowy, które może być poprzedzone początkiem napadu, objawia się po okresie normalnego rozwoju mowy, najpierw poprzez agnozję słuchową, a następnie deficyt języka ekspresyjnego.(3)nabyty zespół epileptyform opercular jest rzadkim zespołem padaczkowym, którego onsets są w wieku około 4-8 lat. Klinicznie charakteryzuje się deficytami oro-facio-językowymi, takimi jak ciężka dysfunkcja ruchowa, ślinotok, dyzartria, zatrzymanie mowy lub osłabienie twarzy i języka. Napady są zwykle ogniskowymi napadami motorycznymi obejmującymi twarz i czasami rolandic, częściowe kompleksy lub nietypowe nieobecności. Wzór EEG przedstawia centrotemporalne kolce dwustronne lub skroniowe; sen charakteryzuje się kompleksem kolców i fal z wtórną synchronizacją dwustronną i do obrazu ESES/CSWS . (4)atypowe BECTS: BECTS jest najczęstszą łagodną padaczką dziecięcą o początku od 3 do 8 lat. Charakteryzuje się on elektroklinowo rzadkimi nocnymi napadami częściowymi oraz ostrymi falami międzyodbytniczymi i falami kolców w regionach centrotemporalnych, znacznie aktywowanymi podczas powolnego snu do wzorca ESES / CSWS. Klinicznie, przedstawia proste napady częściowe czasami uogólnione, które składają się z krótkich Hemi drgawek twarzy, a następnie zatrzymanie mowy, ślinienie z zachowaniem świadomości. Leczenie farmakologiczne jest zwykle skuteczne, a spontaniczna remisja często występuje pod koniec dzieciństwa. Pomimo zdefiniowania jako „łagodne”, długotrwałe konsekwencje, takie jak deficyty neuropsychologiczne, problemy behawioralne i trudności w uczeniu się, są coraz częściej rozpoznawane w trakcie padaczki i nie powinny być uważane za cechy charakterystyczne. Atypicalfeatures to raczej wczesne wystąpienie wieku i częste skoki lub wyładowania falowe, które wydają się być czynnikami ryzyka deficytów neuropsychologicznych, ale także zmian anatomicznych, które mogą prowadzić do pojawienia się poważnych zaburzeń neuropsychologicznych oraz ciągłych skoków i fal podczas powolnego snu . W obecności tych cech używa się terminu atypowe BECTY.
2. Wzór EEG, objawy kliniczne i etiologia
w wielu zespołach padaczkowych opisano wzrost wyładowań padaczkowych podczas snu; prototypem jest encefalopatia z CSWS / ESES. Ponieważ cechą charakterystyczną tego schorzenia są jego cechy elektroencefalograficzne, jednoznaczna definicja wzoru EEG jest obowiązkowa do zdefiniowania zespołu. W czuwaniu EEG jest zwykle nieprawidłowe i wykazuje wyładowania epileptyform, które są ogniskowe, wieloogniskowe lub rozproszone, często z przewagą frontotemporal lub frontocentral .
kwantyfikacja anomalii podczas snu odegrała kluczową rolę w kryteriach diagnostycznych ESES/CSWS. Procent aktywności epileptyform podczas snu może być wyrażony jako wskaźnik spike-wave (SWI), który otrzymuje się jako całkowitą liczbę minut wszystkich zaburzeń spike i slow-wave podzieloną przez całkowitą liczbę minut snu nonrapid eye movement (NREM) i pomnożoną przez 100. W pierwszym raporcie Patry et al. „ciągły” odnosi się do SWI 85% -100% w 3 lub więcej nagraniach w okresie 1 miesiąca. Chociaż wartości progowe tego parametru zostały ustawione jako 90% , >85% , 60% , 50% , i 25% , obecnie ogromny wzrost zaburzeń EEG podczas snu związany z klinicznymi objawami stopniowego pogorszenia funkcji poznawczych i behawioralnych jest wystarczający i uważany za cechę charakterystyczną ESES/CSWS . Ostatnio zasugerowano, że zakłócenie procesu zmniejszania fali powolnej podczas snu NREM w nocy jest zaangażowane w regresję psychomotoryczną .
kliniczne objawy ESES/CSWS obejmują różne typy napadów (częściowe proste lub złożone, uogólnione toniczno-kloniczne oraz typowe i nietypowe napady nieobecności) związane z zaburzeniami poznawczymi, ruchowymi i behawioralnymi. Główną cechą kliniczną jest globalna regresja w szerokim spektrum ogólnych zaburzeń poznawczych, które obejmują deficyt języka, umiejętności skroniowych i pamięci krótkotrwałej . Opisano nadpobudliwość, niestabilność, dezorientację i agresywność . Ponadto zgłaszano również deficyty ruchowe, takie jak ataksja, dystonia, dyspraksja obustronna lub jednostronna .
dłuższy czas trwania ESE/CSWS i obecność anomalii czołowych nałożonych na typowy wzór EEG oraz przedni deficyt neuropsychologiczny są uważane za główne czynniki przewidujące zły wynik.
chociaż większość przypadków ma nieznaną etiologię-przypadki kryptogenne, ESES / CSWS było czasami związane z identyfikowalnymi patologiami mózgu , takimi jak zaburzenia migracyjne , przetaczane wodogłowie , polimikrogyria , porencephaly i zmiany talamiczne . Niedawno stwierdzono, że szczególne typy aberracji chromosomowych, takie jak delecja 8P , duplikacja 9P i dup X (p11.22-p11.23), mogą mieć skłonność do rozwoju fenotypu neurologicznego charakteryzującego się ESES/CSWS .
3. Nowe techniki ESES/CSWS: Zrozumienie patofizjologii
typowa prezentacja ESES / CSWS, która pokazuje ostrą fazę ze specyficznym wzorem EEG, zmiennymi typami napadów i opóźnieniem psychomotorycznym, a następnie fazę regeneracji z poprawą neuropsychologiczną i elektryczną, wydaje się sugerować rolę ciągłej aktywności międzykostnej w określaniu opóźnienia psychomotorycznego. Jednak niektórzy autorzy nadal uważają aktywność ESES/CSWS za epifenomenon odzwierciedlający podstawową patologię mózgu, a nie bezpośrednią przyczynę regresji psychomotorycznej . Chociaż najbardziej prawdopodobna hipoteza wskazuje na korelację między wewnętrzną aktywnością EEG a zaburzeniami neuropsychologicznymi, bezpośredni związek nie został jeszcze zdefiniowany. Jest to częściowo spowodowane wewnętrznymi cechami wyładowań padaczkowych, które pojawiają się ze znaczną zmiennością (pod względem topografii, amplitudy, rozkładu przestrzennego i czasowego) zarówno podczas ich ewolucji u tego samego podmiotu, jak i w różnych podmiotach. Ponadto w literaturze brak jest dużych badań prospektywnych, natomiast występuje występowanie małych serii i opisów przypadków, w których zespoły kliniczne, kryteria EEG i metody oceny są skrajnie niespójne. W literaturze istnieje tylko jedna praca o dużej serii, niedawno opublikowana. Autorzy badali korelację pomiędzy cechami klinicznymi pacjentów z ESES/CSWS a ogniskowym lub uogólnionym wzrostem aktywności epileptyformy (50% lub więcej podczas snu bez przebudzenia w porównaniu z bezsennością). Doszli do wniosku, że ogniskowa lub uogólniona aktywacja aktywności epileptyform we śnie nie jest związana z żadną znaczącą różnicą w cechach klinicznych pacjentów .
w celu lepszego zrozumienia procesów patofizjologicznych leżących u podstaw ESE/CSW konieczne jest udoskonalenie nowych technik badań i dużych badań perspektywicznych. Wśród technik neuroobrazowania, ostatnio pojawiającymi się przydatnymi podejściami wydają się być wspomagane komputerowo analizy EEG, zwłaszcza w połączeniu z funkcjonalnym obrazowaniem metodą rezonansu magnetycznego (EEG-fMRI) i badaniami metabolicznymi, takimi jak pozytonowa tomografia emisyjna (PET) i tomografia emisyjna z pojedynczym fotonem (SPECT). Nowoczesne metody lokalizacji źródła EEG (EEG source localization (ESL)) są w stanie dostarczyć informacji, z czasową rozdzielczością rzędu milisekund, dotyczących źródła zasilania na początku i podczas propagacji wyładowań padaczkowych . Cennymi narzędziami do analizy wieloogniskowej natury sygnału EEG są tak zwane metody „ślepej separacji źródeł”, takie jak analiza niezależnych komponentów (ICA). Technika ta pozwala na rozdzielenie w szeregach czasowych, statystycznie niezależnych składników sygnału EEG przy użyciu metody maksymalizacji informacji . Dzięki zastosowaniu tej metody możliwe jest uzyskanie i rozdzielenie elementów przestrzenno-czasowych o stałym wzorze topograficznym w czasie, ale o wzorach temporalnych maksymalnie niepowiązanych ze sobą. W literaturze istnieje kilka badań pokazujących, że ICA, pomimo bycia „ślepym” na przebieg danych wejściowych, jest w stanie dostarczyć więcej informacji na temat natury czasowej ewolucji zjawisk bioelektrycznych niż oczekiwano. Co więcej, ICA jest w dużej mierze stosowany do danych EEG, ponieważ jest w stanie odzwierciedlić ewolucję przestrzeni-czasowego pola EEG . Został również użyty do usunięcia balistokardiogramu i artefaktu ocznego, które są dwoma głównie artefaktami zanieczyszczającymi dane EEG zarejestrowane podczas skanowania MRI. W LKS i ESES / CSWS EEG analiza źródeł zastosowana do danych magnetoencefalograficznych wykazała, że dwustronny generator kolców w korze okołozylowej lub propaguje się do niej .
funkcjonalny rezonans magnetyczny (fMRI) uzyskał uznanie za użyteczne narzędzie badawcze zdolne do mapowania aktywności korowej w sposób nieinwazyjny. Podejście multimodalne łączące EEG i fMRI (EEG-fMRI) jest również obiecującą techniką, która może być stosowana u pacjentów z padaczką do badania zmian hemodynamicznych związanych z wyładowaniami padaczkowymi międzyodbytniczymi (IED). Technika ta została już zastosowana do identyfikacji sieci neuronalnej w pierwotnej i wtórnej uogólnionej aktywności padaczkowej i ogniskowej padaczki . Analizy źródeł EEG mogą przyczynić się do zrozumienia złożonych zależności między zmianami bioelektrycznymi i hemodynamicznymi związanymi z kolcami międzyodbytniczymi. Dzięki połączeniu dwóch technik-analizy źródeł EEG i EEG-fMRI – możliwe jest uzyskanie nowych informacji na temat dynamiki sieci EPILEPTYCZNYCH. Analiza źródeł EEG w rzeczywistości zapewnia wysoką rozdzielczość czasową, która może poprawić wartość lokalizacyjną EEG-fMRI, podczas gdy przestrzenna definicja odważnego działania może zwiększyć siłę lokalizacji źródła .
ponadto badania metaboliczne, takie jak SPECT i PET, pozwalają na potwierdzenie zmian związanych z napadami drgawkowymi w perfuzji mózgowej, metabolizmie glukozy i stanie neuroreceptora. Zastosowanie takich nowych technik w LKS i ESES/CSWS już zasugerowało, z ciekawymi ustaleniami. W LKS, badanie EEG-fMRI wykazało, że wyładowania spike-wave wiążą się z bardziej złożonymi sieciami niż sam zakręt heschla, jak sugerowano w poprzedniej literaturze, i są związane ze zwiększoną zależną od poziomu utlenienia krwi (pogrubioną) odpowiedzią w pierwotnej i asocjacyjnej korze słuchowej, a także złączem skroniowo-cieczowym . Ostatnio odnotowano również aktywację w sieci okołoziemskiej / przedczołowej związaną zarówno z aktywacją, jak i dezaktywacją w sieci talamokortykalnej .
podobne wyniki wykazano również w badaniach metabolicznych. De Tiege et al. przeprowadzono badanie PET z użyciem 18F-fluorodeoksyglukozy (FDG) u 9 dzieci w fazie ostrej i rekonwalescencji ESES/CSWS. Wykazały one zwiększony metabolizm w miejscu ogniska padaczkowego i hipometabolizmu w połączonym obszarze, w szczególności w korze przedczołowej. Co ciekawe w fazie rekonwalescencji zaobserwowano całkowitą lub prawie całkowitą regresję zarówno zaburzeń hiprometabolicznych, jak i hipometabolicznych obserwowanych w fazie ostrej. Te odkrycia wraz z naturalną historią choroby doprowadziły autorów do hipotezy o mechanizmie zdalnego hamowania, aby opisać regresję psychomotoryczną w ESES / CSWS .
lepsze zrozumienie złożonych mechanizmów patofizjologicznych EZS/CSWS uzyskanych przy pomocy tych nowych technik może rzucić światło na możliwe podejścia terapeutyczne do leczenia EZS/CSWS. Znajomość sieci EPILEPTYCZNYCH, które mogą być zaangażowane w generowanie typowego wzorca EEG es/CSWS i prawdopodobnie odpowiedzialne za regresję psychomotoryczną i deficyt języka, poznania i zachowania, może być punktem wyjścia do rozważenia opcji terapeutycznych z innej perspektywy. Może to być przypadek niekonwencjonalnych opcji farmakologicznych, takich jak stymulacja nerwu błędnego, chirurgia i leczenie kortykosteroidami, które są częścią kompleksowego podejścia terapeutycznego dla ESES/CSWS. Hipoteza, że drgawki, ale głównie aktywność padaczkowa, są odpowiedzialne za pogorszenie funkcji poznawczych, behawioralnych i językowych, wydaje się być potwierdzona przez ostatnie odkrycia uzyskane przy użyciu nowych technik. Staje się coraz bardziej oczywiste, że zaburzenia EEG prowadzą do dysfunkcji w różnych dziedzinach i dlatego leczenie encefalopatii za pomocą ESES/CSWS wymaga odwrócenia wzorca ESES/CSWS na EEG.
4. Leczenie
niewiele jest dowodów wskazujących na leczenie, ponieważ w literaturze obecne są jedynie niekontrolowane badania i doniesienia o skuteczności różnych leków przeciwpadaczkowych (AED).
możliwości leczenia ESE obejmują niektóre „stare” leki przeciwdepresyjne (walproinian , Etosuksymid i benzodiazepiny ) i „nowe” leki przeciwdepresyjne (Lewetyracetam ). Jednakże dowody wskazujące na decyzje terapeutyczne dotyczące tych leków przeciwpadaczkowych są nadal dostępne w badaniach klasy IV (opisy przypadków lub opinie ekspertów) i otwartych badaniach niekontrolowanych (klasa III). Pomimo interesujących wyników trudno jest wyciągnąć ogólne wnioski z pojedynczych przypadków: liczba pacjentów włączonych do tych badań jest w rzeczywistości zbyt mała, aby sugerować zastosowanie konkretnej terapii w całej populacji. Ze względu na słabą odpowiedź na pojedynczy lek przeciwpadaczkowy, zespoły epileptyczne z ESES / CSWS są od początku leczone wieloterapią leków przeciwpadaczkowych, takich jak walproinian (VPA) lub etosuksymid (ESM) z benzodiazepinami .
niekonwencjonalne opcje leczenia farmakologicznego , takie jak dożylne immunoglobuliny , dieta ketogenna , stymulacja nerwu błędnego i operacja padaczki z wieloma transakcjami podpojeniowymi, wykazały skuteczność w małych seriach przypadków i są częścią kompleksowego planu leczenia dla dzieci z ESES. Kilka badań wykazało, że niektóre leki przeciwpadaczkowe, takie jak fenobarbital (PB) i karbamazepina (CBZ), mogą nasilać ESES/CSWS. Chociaż mogą zmniejszać napady drgawkowe, zwykle nie są one wskazane u pacjentów z ESES/CSWS ze względu na negatywny wpływ na wynik neuropsychologiczny i wzór EEG .
wykazano również skuteczność i tolerancję steroidów w zespołach padaczkowych z ESES/CSWS . Dzieci, które otrzymały kortykosteroidy w celu pogorszenia funkcji poznawczych i (lub) zachowania związanego z ESES/CSWS, poddano retrospektywnej ocenie. Stwierdzono pozytywną odpowiedź w zakresie normalizacji EEG i poprawy funkcji neuropsychologicznych. Urbain et al. odnotowano normalizację EEG wraz z normalizacją nocnej wydajności pamięci u jednego pacjenta z ESES/CSWS, który był leczony kortykosteroidami. Chociaż w jednym przypadku potwierdzona jest skuteczność hydrokortyzonu w uzyskaniu normalizacji EEG i w pozytywnym wpływie na wyniki neuropsychologiczne. Zastosowanie kortykosteroidów w leczeniu ESES/CSW wydaje się być najbardziej skutecznym podejściem, jednak pojawiają się pewne pytania. Po pierwsze, która jest najlepsza opcja między ACTH i hydrokortyzonem? Po drugie, kiedy należy zacząć? Po trzecie, która dawka jest właściwa? I na koniec, jak długo powinna trwać terapia?
w przypadku braku wspólnych protokołów terapia doustna (hydrokortyzon) wydaje się być najbardziej wykorzystywana; jednak dawka i czas trwania są bardzo zmienne. Z literatury wynika, że rozszerzenie zakresu AED na dużą liczbę leków nie prowadzi do żadnych wyników w zakresie zaniku wzoru EEG i że wczesne stosowanie hydrokortyzonu ma kluczowe znaczenie, podobnie jak w innych encefalopatiach padaczkowych . Badania długofalowej obserwacji z udziałem ESES/CSWS wykazały, że trwałe zaburzenia funkcji poznawczych, których doświadcza większość pacjentów, można przewidzieć na podstawie braku odpowiedzi na leczenie farmakologiczne i nawrotu choroby oraz dłuższego czasu trwania ESES/CSWS, wydają się być głównym czynnikiem predyktorskim słabego wyniku. Dlatego ważne jest, aby stosować odpowiednią dawkę leku, aby znormalizować wzór EEG i powtórzyć cykl terapii, gdy wzór EEG powinien powrócić.
biorąc pod uwagę działania niepożądane związane z wysokim i (lub) przedłużonym stosowaniem kortykosteroidów, możliwe alternatywne podejście jest reprezentowane przez stosowanie terapii pulsacyjnej w krótkich cyklach (wysoka dawka e.v. przez trzy–pięć dni powtarzana co trzy-cztery tygodnie), które można stosować przez długi czas w odniesieniu do schematu EEG. Podejście to było stosowane w innych schorzeniach neurologicznych, a jego skuteczność została również zgłoszona w ESES / CSWS . Celem tej procedury jest zapobieganie skutkom ubocznym związanym z długotrwałym leczeniem kortykosteroidami przy użyciu dużych dawek przez krótki czas i powtarzanie go kilka razy, jeśli wzór EEG nie zniknie lub powróci.
badania kontrolowane i nowe badania uwzględniające różne zmienne kliniczne próbujące odpowiedzieć na poprzednie pytania powinny zostać przeprowadzone w celu dostarczenia lepszych dowodów na racjonalne podejście do leczenia EZS.
konflikt interesów
żaden z autorów tego opracowania nie ma konfliktu interesów w związku z tą pracą.
